1、他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识解读,回顾1990-2010二十年间中国总体疾病负担变化卒中成为中国首位致死原因,一项由中国疾病预防与控制中心、美国华盛顿大学健康指标和评估研究所等机构的学者，对中国的疾病负担进行了全面评估。研究表明，与全球235种死因中缺血性心脏病居首位不同，卒中成为导致中国人死亡的首位原因。,2010年中国前三位致死疾病,Gonghuan Yang, et al. Lancet 2013; 381: 19872015,新版他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识更新要点,安全性,二级预防,一级预防,急性期,脑出血建议的更新,新共识全面复习他汀相关
2、最新文献，在以下方面进行了更新：,2013 最新Meta分析：再次证实他汀在防治脑血管病中的获益,为评价不同他汀对主要脑血管事件的效应是否有差异，研究者纳入了61项研究，包括18,7038例伴有心血管疾病或者有发生心血管疾病风险的患者结果显示，总体人群中，他汀显著降低主要脑血管事件风险达18%，在不同他汀中，阿托伐他汀、普伐他汀及辛伐他汀显著降低主要脑血管事件风险，然而，瑞舒伐他汀、氟伐他汀及洛伐他汀未能显著降低主要脑血管事件风险,总体人群（一级预防和二级预防）,Naci H, et al.,QJM.2013;106(4):299-306.,26%,10%,18%,14%,25%,他汀共识对于
3、一级预防的推荐,共识1 缺血性卒中/TIA的一级预防，应在生活方式改变的基础上，参考NCEP ATP 原则，针对不同危险水平所对应的LDL-C目标值，个体化地分层启动他汀治疗（类推荐，A级证据）。共识2 具有高危特征的颅内、颅外动脉硬化患者推荐强化他汀治疗以预防首发卒中风险，建议将LDL-C目标值控制2.6 mmol/L（类推荐，B级证据）；对于极高危患者建议将LDL-C目标值控制1.8 mmol/L（类推荐，B级证据）。,新版他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识更新要点,安全性,二级预防,一级预防,急性期,脑出血建议的更新,2013 AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南新推
4、荐卒中急性期他汀治疗显著改善神经功能及预后,Jauch EC, et al. Stroke. 2013;44(3):870-947.,他汀新推荐的证据来源：2007 Neurology他汀治疗显著改善急性缺血性卒中患者功能预后,干预组：89例急性缺血性卒中发作前接受他汀治疗的患者随机分为两组，一组在卒中发作时立即给予阿托伐他汀20mg/d，一组在卒中发作后3天内停用他汀主要终点：评估卒中后90天的死亡和功能残疾（使用mRS量表）次要终点： 神经功能缺损(Early neurologic deterioration,END)及第47天梗死灶体积,215例 IS 患者（卒中发作24Hr内入院治疗）
5、,研究设计：,入院立即启动阿托伐他汀20mg/dN=43,入院后3天内停用他汀N=46,随机分组,Blanco M, et al. Neurology. 2007;69:904910.,2007 Neurology: 急性缺血性卒中患者应用他汀治疗，显著改善患者功能预后,主要终点：卒中急性期立即启动阿托伐他汀20mg/d治疗，显著改善患者神经功能评分(mRS 评分2患者比例显著高于未使用他汀组， 停用他汀组不良预后风险增加4.66倍),*mRS评分：0-完全无症状；1-有症状但无明显功能障碍；2-轻度残疾；3-中度残疾；4-中重度残疾助；5-重度残疾,校正OR 4.66 95%CI (1.46
6、, 14.91),Blanco M, et al. Neurology. 2007;69:904910.,2007 Neurology: 急性缺血性卒中患者应用他汀治疗，显著改善患者功能预后,卒中急性期立即启动阿托伐他汀20mg/d治疗，显著减小患者梗死灶体积（校正年龄等因素：阿托伐他汀组患者平均梗死灶体积减小37.63ml，P.05),WOSCOPS,CARE,POSCH (P.05),4S (辛伐他汀),13,26,35,60,*,LDL-C降低幅度与心血管危险降低幅度之间的关系,综合考虑非他汀药物(LRC-CPPT 和 POSCH)研究和他汀(WOSCOPS, CARE, 4S) 研究，
7、 我们发现，LDL降低幅度越大，获益越多LDL-C降低同样幅度，使用他汀的获益更多这些获益不可能全部来自于胆固醇的降低; *有可能还来自于他汀的降脂外作用,Liao. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):24F.,冠心病或非致死性心梗危险降低(),冠心病或非致死性心梗危险降低(),与非他汀研究比较，他汀获益不只依赖LDL-C降低,2013 AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南更新提出他汀改善功能预后机制与多效性有关,Jauch EC, et al. Stroke. 2013;44(3):870-947.,推动指南的循证是来自阿托伐他汀，同样他汀，为什么阿托伐他汀具有更
8、强多效性？,美国心脏杂志专刊认为：他汀分子结构的差异导致药理作用和多效性不同,Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F,他汀分子结构的差异：取代基不同,药效基团相同,不同他汀，取代基不同,Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F,阿托伐他汀分子中的芳香基团（取代基）生成独有的羟基化活性代谢产物,生成羟基化活性代谢产物,立普妥化学结构：,R. Preston Mason, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F,在血管内发挥强大的非酶抗炎抗氧化作用,血管内,辛伐他汀：不足5%的活性成分进入血管内，难以发挥非酶
9、抗炎抗氧化作用,瑞舒伐他汀：原形进入血液，无法发挥非酶抗炎抗氧化作用,阿托伐他汀羟基化活性代谢产物：可直接进入血管内发挥抗炎抗氧化作用,Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.舒降之（辛伐他汀）中国产品说明书. ZCR-CN-LM-05/112002可定（瑞舒伐他汀）产品说明书.阿斯利康制药有限公司.J Am Coll Cardiol. 2004;43(suppl A):529A. Abstract 882-4.,阿托伐他汀代谢产物的多效性作用更强,阿托伐他汀活性代谢产物抗氧化作用更强,阿托伐他汀活性代谢产物抗炎作用更强,JACC 4
10、9(9):336A;1997Journal of Biological Chemistry 2006;281:9337-9345. American Journal of Cardiology. 2006;98suppl:34P-41P,R. Preston Mason, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F立普妥说明书,阿托伐他汀,20-30,他汀类药物半衰期,小时,更长的半衰期使阿托伐他汀抑制胆固醇合成、抗炎抗氧化作用更持久,20.8,2.9,2-3,1.5-2.8,0.5-2.8,瑞舒伐他汀,洛伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,氟伐他汀,0,5,10,
11、15,20,30,25,羟基化活性代谢产物，使阿托伐他汀具有更长的半衰期,小结：结构决定功能，功能决定结果,O,O,F,OH,OH,Ca,+,O,CH3,H3C,N,NHC,药效基团,芳香基团,吡咯环,阿托伐他汀化学结构,独特活性代谢产物更强、更持久抑制胆固醇合成更强、更持久抗炎抗氧化,更早降低临床事件,如何才能更多发挥他汀多效性，使患者获益最大化？,主要结果：住院前或在住院前/期间服用60 mg/d他汀类药物的患者，其死亡率相对于服用60 mg/d者显著降低,生存比例,入院前使用他汀,卒中后天数,生存比例,入院前或院内使用他汀,卒中后天数,未使用他汀,60mg/d,60mg/d,P 0.00
12、1,P 0.001,未使用他汀,60mg/d,60mg/d,大剂量他汀有更强的多效性：与低剂量他汀治疗相比死亡率显著降低,Flint AC, et al. Stroke. 2012;43:147-154.,术后24小时各参数自基线变化百分比%,Patti G,et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:15606,阿托伐他汀40mg,安慰剂,ARMYDA-CAMs探讨ARMYDA-1获益机制：大剂量阿托伐他汀显著降低内皮炎症反应,2009 ESC,EPCs计数（%）,P=NS,P=0.004,P=0.005,P=0.002,80mg,ARMYDA-EPCs探讨ARMYDA
13、-RECAPTURE获益机制：大剂量阿托伐他汀显著增加外周血EPCs,SPARCL：首次专门针对卒中/TIA无冠心病人群，大剂量阿托伐他汀显著降低卒中患者心脑血管事件,16%,P=0.03,23%,P0.001,35%,P=0.003,N Engl J Med. 2006;355:549-559.,SPARCL研究：阿托伐他汀80mg/d显著降低卒中患者心脑血管事件风险,SPARCL-卒中亚型分析：大剂量阿托伐他汀一致性降低各缺血性卒中亚型的再发卒中风险,Stroke. 2009;40:1405-9,16,30,19,15,13,HR:0.70(0.49,1.02),HR:0.81(0.57,
14、1.17),HR:0.85(0.64,1.12),HR:0.87(0.61,1.24),各卒中亚型再发卒中风险的变化,HR:0.84(0.71,0.99),何时启动他汀治疗？,组间差异：P0.001,组间差异：P0.001,无论入院前是否使用他汀：越早启动他汀治疗预后越好,Flint AC, et al. Stroke. 2012;43:147-154.,此回顾性队列研究纳入12,689例在北加州凯撒医疗中心17家医院接受治疗的缺血性卒中患者，探讨缺血性卒中住院前/期间使用他汀与卒中后患者生存率是否具有相关性主要结果：论入院前是否使用他汀，入院后越早启动他汀治疗预后越好,急性缺血性卒中住院时使
15、用他汀者，1年生存率提高45%,生存比例,卒中后天数,使用他汀未使用他汀,P 0.001,Stroke. 2012;43:147-154,研究纳入12,689例2000-2007年间在北加州凯撒医疗中心17家医院接受治疗的缺血性卒中患者，探讨缺血性卒中住院前/期间使用他汀与卒中后患者生存率是否具有相关性。,从单一研究到荟萃分析：卒中发生时正在接受他汀治疗者功能预后显著改善,90天功能预后OR预后更差 预后更好,1.41（1.29, 1.55），P0.001,Stroke. 2013;44(2):448-56.,入选27项观察性研究，3项RCT，共113,148例患者。主要分析：卒中发生时正在接
16、受他汀治疗对功能预后和死亡的影响。次要分析：卒中后急性期（72小时内）他汀治疗对功能预后和死亡的影响；溶栓治疗者他汀治疗对功能预后和死亡的影响,（MRS 0-2为良好）,共识对于急性期他汀应用的新推荐,共识4 在服用他汀类药物的过程中发生的缺血性卒中/TIA患者，卒中发生后应继续服用他汀治疗（类推荐，B级证据）；卒中发生前未服用他汀的患者，卒中发生后建议早期启动他汀治疗（类推荐，C级证据）,新版他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识更新要点,安全性,二级预防,一级预防,急性期,脑出血的建议的更新,阿托伐他汀是唯一被证实预防卒中复发的他汀,主要终点 1,各类卒中亚型风险一致降低2,1
17、. Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-5592. Amarenco P,et al. Stroke. 2009;40:1405-1409,SPARCL-LDL-C亚组：LDL-C降幅50%进一步降低卒中风险31%,LDL-C降幅50%组未显著获益，可能与该组数据更多来自安慰剂组患者有关（该组8735个测量数据来自阿托伐他汀组，12959个测量数据来自安慰剂）,Amarenco P, et al. Stroke. 2007;38:3198-3204,* 自基线变化百分比；* 对性别和基线年龄进行校正后，用Cox模型计算风险的百分比变化,支
18、持缺血性卒中患者强化他汀治疗,31%,33%,SPARCL-LDL-C亚组： LDL-C降至 1.8mmol/L，卒中再发风险显著降低28%,不同LDL-C水平的卒中风险比率,28%,Amarenco P, et al. Stroke. 2007;38:3198-3204,基于SPARCL及亚组分析，2011 AHA/ASA指南提出了血脂管理之降脂目标,对无已知CHD的动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者，为达到最佳疗效，合适的靶目标是LDL-C下降50%或LDL-C100 mg/dL、无已知CHD的缺血性卒中/TIA患者使用具有强化降脂作用的他汀 （I，B）,他汀共识对于二级预防的推荐,共识
19、5 对于非心源性缺血性卒中/TIA患者，长期使用他汀类药物可以预防缺血性卒中/TIA的复发（类推荐，B级证据）共识6 对于有动脉粥样硬化证据的缺血性卒中/TIA，如果LDL-C水平2.6mmol/L，建议使用他汀治疗以减少卒中复发风险，将LDL-C降至2.6 mmol/L以下（类推荐，B级证据）。为达到最佳疗效，合适的靶目标值为LDL-C下降50%或LDL-C水平1.8 mmol/L（类推荐，B级证据）。,新版他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识更新要点,安全性,二级预防,一级预防,急性期,脑出血的建议的更新,2008年共识对于脑出血的建议非常谨慎2013年共识提出：长期使用他汀
20、治疗总体上是安全,长期使用他汀类药物治疗总体上是安全的。他汀类药物用于卒中一级预防人群中不增加脑出血的风险（类推荐，A级证据）针对卒中二级预防人群中有脑出血病史及脑出血高风险人群应权衡风险和获益合理使用（类推荐，B级证据）。,2008年共识,作为缺血性卒中/TIA的一级预防药物，现有证据表明长期使用他汀类药物治疗未发现增加脑出血的风险(I，A)；作为缺血性脑血管病二级预防药物，基于SPARCL研究结果。对于有脑出血病史或脑出血高风险人群应权衡风险和获益建议谨慎使用(I，B),2013年共识,2010荟萃分析：即使强化他汀治疗也未增加ICH风险,0.5 0.75 1 1.25 1.5,Chole
21、sterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Lancet. 2010; 376(9753): 16701681,入选5项强化他汀治疗研究，n=39,612，平均随访5.1年主要终点：主要血管事件定义为所有主要冠脉事件、冠脉血管重建或卒中,2012 最新荟萃分析：他汀治疗未增加颅内出血风险,本研究纳入了31项他汀随机对照研究，共182,803例患者，其中活性治疗组91,588例，对照组91,215例,OR, 1.08; 95% CI, 0.88 1.32 P=0.47,进一步分析显示：ICH 风险与LDL-C降幅或LDL-C治疗后的水平无关,M
22、cKinney JS, et al. Stroke.2012;43(8):2149-56.,肝脏安全性：2012 FDA修改调脂药说明书:为他汀治疗引起的肝酶升高贴上安全标签,包括全部上市调脂药: Products include: Lipitor (atorvastatin), Lescol (fluvastatin), Mevacor (lovastatin), Altoprev (lovastatin extended-release), Livalo (pitavastatin), Pravachol (pravastatin), Crestor (rosuvastatin), and
23、 Zocor (simvastatin). Combination products include: Advicor (lovastatin/niacin extended-release), Simcor (simvastatin/niacin extended-release), and Vytorin (simvastatin/ezetimibe).,取消定期检查肝功规定，改为开始用药前和有肝功不良症状时;,他汀引起的肝酶升高临床无需过多顾虑,http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,Newman CB, et al. Am J
24、Cardiol. 2003;92:670-676,阿托伐他汀肝脏安全性与安慰剂相当,汇总44项阿托伐他汀临床研究，ALT/AST3ULN发生率与安慰剂相当,他汀共识对于安全性的推荐,共识8 长期使用他汀类药物治疗总体上是安全的。他汀类药物用于卒中一级预防人群中不增加脑出血的风险（类推荐，A级证据），针对卒中二级预防人群中有脑出血病史及脑出血高风险人群应权衡风险和获益合理使用（类推荐，B级证据）。共识9 长期服用他汀类药物期间，应结合患者的临床表现监测可能的不良反应；多种药物联合使用时，应注意药物配伍的安全性；如果监测指标持续异常并排除其他影响因素，或出现指标异常相应的临床表现，应及时减药或停药
25、观察。（参考：肝酶超过3倍正常上限，肌酶超过5倍正常上限，停药观察）；老年人或合并严重脏器功能不全的患者，初始剂量不宜过大，并加强监测（类推荐，B级证据）。,2007 美国肾脏病指南: CKD患者他汀治疗剂量调整建议,National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S180.European Heart Journal (2011) 32, 17691818,GFR：肾小球滤过率，临床常用通过血清肌酐估算的肾小球滤过率（估算肾小球滤过率，eGFR）来代替GFR：GFR较血清肌酐可以纠正因年龄造成的肌肉量减少带来的
26、误差，可以反映早期肾功能改变情况。,2011 ESC/EAS 血脂异常管理指南: CKD患者他汀治疗建议, CKD患者他汀的选用应参考GFR，推荐主要经肝脏代谢的他汀（氟伐他汀，阿托伐他汀，匹伐他汀及依折麦布）他汀在CKD 1-2期患者中具有良好耐受性推荐尽可能使用经肾脏排泄少的他汀（阿托伐他汀，氟伐他汀，匹伐他汀）,共识外探讨：他汀肾脏安全性根据指南看不同他汀具有异质性,根据循证医学证据看他汀的异质性荟萃分析：阿托伐他汀可以明显改善尿蛋白,本荟萃分析纳入了16项研究，24,278例患者，研究不同他汀对于肾脏功能的影响。结果发现，阿托伐他汀对于尿蛋白排泄的改善优势明显。,1.23（1.05,1.43）P=0.009,瑞舒伐他汀更优,阿托伐他汀更优,Wu Y, et al. Circ J.2012;76(5):1259-66.,新版他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识更新要点,安全性,二级预防,一级预防,急性期,脑出血建议的更新,新共识全面复习他汀相关最新文献，在以下方面进行了更新：,谢 谢！,
