1、2015版指导原则背景下的抗菌药物合理应用,复旦大学附属华山医院抗生素研究所陈轶坚,2004版指导原则卫生部、中医药管理局、总后卫生部联合发布复旦大学附属华山医院抗生素研究所汪复教授任组长抗菌药物合理应用的纲领性文件有力推动了抗菌药物的规范使用，具有里程碑意义,新版指南出台背景,感染病流行病学感染病种类，医院获得性感染、免疫缺陷增加病原体构成变化细菌耐药性不断上升，革兰阴性菌耐药形势尤其严峻新抗菌药物的上市抗细菌药物：利奈唑胺、替加环素、达托霉素、厄他培南、多粘菌素抗真菌药物：伏立康唑、泊沙康唑、卡泊芬净、米卡芬净,各种变化在不断发生,流行病学资料更加丰富细菌耐药性监测逐渐完善抗菌药物应用情况
2、及趋势专项整治活动收集的数据各种感染病的流行病学资料,各种变化在不断发生,以临床指南指导感染病诊治和抗菌药物应用更多医生、药师认可和重视指南借鉴国际权威指南制订中国指南专业团队不断成长感染医师、感染药师、临床微生物人员、感控人员开始众多培训项目：培元计划、领航计划、星火计划、临床药师培训、抗菌药物应用监测网培训、耐药监测网培训,各种变化在不断发生,卫生行政部门对抗菌药物合理应用有力推动指导原则发布38号文连续数年的专项整治活动管理办法（卫生部令）抗菌药物管理体系建设长足进步多学科管理团队建立制度建立评价标准逐步成熟,各种变化在不断发生,更需要一个贴近当前实际，基于更新循证医学证据的指导性原则2
3、015版抗菌药物指导原则2012年2月广州启动钟南山院士担任组长广泛征求意见，十余次修改抗生素研究所最后统稿2015年7月底批准，8月公布,主要结构、精神不变更重视循证证据，文字的表达更为严谨“预防用药”内容变化较大，增加了具体预防方案“应用管理”考虑了管理办法要求，总结了近年实际经验，变动较多“抗菌药物”增加了部分新抗菌药物“疾病经验治疗”更多参考了国内外指南不宜过度、过细解读2个版本的差异有些只是作者的写作习惯、思路差异，非重大原则变化,2015版与2004版异同,抗感染药物(anti-infective agents)外延最广，包括所有寄生虫抗微生物药物(antimicrobial ag
4、ents)细菌、真菌、原虫、显微藻类抗菌药物(antibacterial agents)抗生素(antibiotics)不包括化学合成药物如磺胺抗菌素-这一概念已不用,基本概念,有没有？是否存在细菌/真菌性感染？是什么？何种细菌/真菌性感染？到得了药物能到感染部位管得住药物能管住细菌/真菌受得了安全性（不良反应）、用得起,抗菌治疗的基本框架,抗菌治疗的基本框架,临床和病原学诊断有否细菌感染在发病初期和治疗后最需做出判断症状、体征和辅助检查血常规的地位（注意病情、药物干扰）,宿主,可能病原菌患者年龄、感染部位、基础疾病当地的流行病学资料（差异非常大）及时送合格细菌培养化脓性脑膜炎感染性心内膜炎医
5、院获得性严重感染,治疗无效再送标本太迟感染病灶是否可以去除？去除同时留取标本是最佳选择外科引流抗菌药物治疗,正确评价细菌培养和药敏的意义标本来源无菌：血、脑脊液、中段尿有菌：痰、创面分泌物实验室质控选用受试药物是否合理微生物专家与临床医师共同努力,正常菌群皮肤：葡萄球菌、棒状杆菌、铜绿假单胞菌、痤疮丙酸杆菌、厌氧阳性球菌口腔：表葡、型溶血或不溶血链球菌、肺炎链球菌、肠球菌、奈瑟球菌、卡他莫拉菌、大肠埃希菌、嗜血杆菌属、厌氧球菌和厌氧杆菌、白念珠菌鼻咽部：表葡、溶血链球菌、肺炎链球菌、奈瑟球菌、嗜血杆菌、大肠埃希菌、变形杆菌、厌氧球菌、白念珠菌,微生物,正常菌群肠道（空肠末端、回肠、结肠）：大肠
6、埃希菌、产气杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌、葡萄球菌、肠球菌、拟杆菌、双歧杆菌、梭杆菌、消化球菌、消化链球菌、白念珠菌、Echo病毒、腺病毒前尿道：表葡、棒状杆菌、非致病性抗酸杆菌、肠球菌阴道：乳杆菌、棒状杆菌、大肠埃希菌、拟杆菌、肠球菌、奈瑟球菌、厌氧球菌,微生物,常见病原体肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌溶血性链球菌、草绿色链球菌甲氧西林耐药葡萄球菌（MRS）对现有所有内酰胺类药物耐药肠球菌厌氧菌拟杆菌属（脆弱拟杆菌）梭状芽孢杆菌（艰难梭菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌）,微生物,常见病原体不典型病原体：肺炎支原体、肺炎衣原体、军团菌肠杆菌科细菌：大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌糖非发酵
7、细菌：不动杆菌、铜绿假单胞菌、黄杆菌分枝杆菌，放线菌，奴卡菌真菌酵母：念珠菌、隐球菌霉：曲霉,微生物,药物敏感性经验治疗依据当地或本院流行病学/耐药监测资料药敏试验：S、I、R纸片法、E-test法、琼脂稀释法CLSI/EUCAST，每年变化判定前提：常规用药剂量，在血液中的浓度，针对受试菌药物代谢动力学吸收分布：CNS、骨骼、前列腺,抗菌药物,给药方案注意每一环节：给药途径、药物稀释、滴速给药间隔半减期、抗生素后效应（PAE）药效学类型时间依赖性：内酰胺类，一天多次给药，MIC的时间大于60%浓度依赖性：氨基糖苷类、氟喹诺酮类，一天一次给药,抗菌药物,特殊生理、病理状态肝、肾功能损害：避免使
8、用损害药物，减少剂量，加大给药间隔老年：肾功能减退新生儿：肾功能，肝酶系统，体重孕妇、乳妇：内酰胺类、大环内酯类全程安全免疫缺陷患者：及时，足量，杀菌剂,宿主,不良反应不良事件的概念毒性反应过敏反应二重感染,宿主,毒性反应肝功能肾功能中枢神经系统：CNS，脑神经，神经肌接头，周围神经炎血液系统：白细胞减少，再生障碍性贫血，凝血障碍局部：静脉炎，疼痛、硬结其他：致热源，骨骼，心脏，赫氏反应，治疗矛盾,宿主,过敏反应（变态反应）I-IV型变态反应都可能发生表现：过敏性休克、药物热、皮疹、嗜酸性细胞增多、光敏感、血清病样反应、接触性皮炎病史询问极为重要,宿主,青霉素“过敏”判断皮试阳性用后皮疹过敏性
9、休克青霉素皮试只能预报I型变态反应青霉素与头孢菌素交叉过敏率10%头孢菌素皮试毫无意义,二重感染病原体：G-杆菌，真菌，葡萄球菌部位：口腔、肠道、肺部、尿路、血流多见于有基础疾患和长期使用广谱抗菌药物者耐药率高，病死率高,宿主,不良反应的预防尽量减少不必要用药充分考虑药物相互作用合理给药方案治疗药物浓度监测（TDM）万古霉素氨基糖苷类,不良反应的处理正确判断不良事件与药物的关系是否由药物引起什么药物引起是否与给药方案有关判断依据：时间相关性、重复试验、既往报道、理论可能、实验室证据、相应处理是否有效,减量或停药考虑药物必须程度不良反应严重程度对症处理有效性对症处理,卫生经济学抗菌药物价格昂贵必
10、须考虑患者承受力制度要求应大体了解药品价格,宿主,联合用药目标争取协同，避免拮抗减少药物不良反应,抗菌药物应用原则联合应用,联合用药的适应证病因未明/免疫缺陷者的严重感染单一抗菌药物不能控制的严重感染，以及多重/泛耐药菌感染单一抗菌药物不能控制的混合感染较长期用药细菌有可能产生耐药/病原菌生长特点不同联合用药可以减少抗菌药物的使用剂量,抗菌药物应用原则联合应用,2004版表达为“外科手术预防用药”目的：主要是预防手术部位感染，包括浅表切口感染、深部切口感染和手术所涉及的器官/腔隙感染，但不包括与手术无直接关系的、术后可能发生的其他部位感染去除2004版目的中“及术后可能发生的全身性感染”,抗菌
11、药物应用原则外科预防应用,目的是使手术开始伤口暴露时，局部组织中早已存在足够浓度抗菌药术前、术中（时间长时）、术后（24h，污染伤口不超过48h）不能替代无菌操作头孢唑啉、头孢呋辛,抗菌药物应用原则外科预防应用,用于预防一、二种特殊细菌侵入体内引起感染时，可能获相当效果；如目的在于防止任何细菌的侵入，往往徒劳无功用于一段时间预防感染，可能有效；如长期用药预防，常不能达到目的患者原发疾病可以恢复（或纠正）者，预防用药可能有效选用安全有效，最好杀菌剂，不良反应少，易于给药， 价格低廉,抗菌药物应用原则外科预防应用,毒性较小，无或极少刺激性，不易发生过敏反应多用主要供局部应用的药物，少用供全身应用的
12、药物，以免细菌产生耐药大面积烧伤时，需注意药物吸收可能局部应用鞘内给药：氨基糖苷类、两性霉素B气溶给药：氨基糖苷类、两性霉素B浆膜腔和关节腔：一般不用,抗菌药物应用原则局部应用,抗菌谱G+菌：MRS，肠球菌G-菌：假单胞菌，不动杆菌厌氧菌：拟杆菌，艰难梭菌其他：结核分枝杆菌、支原体、衣原体药物代谢动力学吸收；分布；代谢；排泄；半减期主要不良反应,抗菌药物要点,分类天然青霉素：青霉素G、青霉素V耐（青霉素）酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林广谱青霉素：氨苄西林、阿莫西林抗假单胞菌青霉素：哌拉西林、替卡西林、羧苄西林半减期短不良反应：主要为过敏反应,青霉素类,天然青霉素抗菌谱：G+c、奈瑟菌、
13、嗜血杆菌、厌氧菌（除拟杆菌）、螺旋体和放线菌青霉素G，首选：G+c（链球菌等）、奈瑟菌、梅毒、钩端螺旋体、鼠咬热普鲁卡因青霉素、苄星青霉素：轻症感染、预防风湿热青霉素V：口服，轻中度感染，如扁桃体炎、猩红热、丹毒医院获得性感染几乎不用,耐青霉素酶青霉素甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林仅适用于产酶葡萄球菌感染因头孢菌素广泛应用而趋少用,广谱青霉素氨苄西林、阿莫西林抗菌谱扩大至嗜血杆菌、沙门菌、大肠埃希菌等G-b首选：肠球菌、李斯特菌不必合用青霉素G皮疹多见,抗假单胞菌青霉素哌拉西林、羧苄西林、替卡西林增加了对假单胞菌的活性，对大多数G-b、G+c都有良好作用适用于肠杆菌科细菌及铜绿假单胞菌感染,第一
14、代头孢唑啉、头孢拉定、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢硫脒对G+c（包括厌氧菌）具有良好抗菌作用MRS、肠球菌耐药对需氧G-b作用差，对内酰胺酶不稳定不同程度的肾毒性,头孢菌素,第二代头孢呋辛、头孢替安、头孢孟多对G+c具良好作用，对部分肠杆菌科等G-b亦具抗菌活性对内酰胺酶稳定性增高部分品种可透过炎性脑膜至脑脊液中肾毒性较第一代头孢菌素为低,第三代对需氧G-b具有强大抗菌作用：头孢他啶、头孢哌酮对G+c（葡萄球菌）作用不如第一、二代头孢菌素对内酰胺酶大多高度稳定脑膜炎症时，可透过血脑屏障进入脑脊液肾毒性低,第三代（续）头孢哌酮、头孢曲松、头孢唑肟、头孢地嗪头孢哌酮、头孢他啶、头孢匹胺前者对铜绿假单胞
15、菌具有良好作用，对链球菌等G+差头孢哌酮具出血倾向、双硫仑样/戒酒硫样反应头孢曲松半减期78小时，蛋白结合率高头孢噻肟游离浓度高，价格低廉,第四代头孢吡肟、头孢匹罗、头孢克定与头孢曲松等比较，增强了对肠杆菌属G-b作用与头孢他啶等比较，增强了葡萄球菌、链球菌的作用对Bush I组内酰胺酶稳定主要适用于：医院获得性感染、ICU患者、免疫缺陷者感染,“第五代”头孢罗膦（头孢洛林）、头孢比普对MRSA有作用欧美已经上市,第一代头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄第二代头孢呋辛、头孢克洛、头孢丙烯第三代头孢克肟、头孢地尼、头孢泊肟口服头孢菌素的适应证分别同注射剂，可用于序贯治疗，但不宜用于重症感染,口服头孢
16、菌素,亚胺培南、帕尼培南、美罗培南抗菌谱广：G-菌、厌氧菌、G+菌对内酰胺酶稳定性好适用于多重耐药G-b、复数菌所致严重医院获得性感染，需氧菌和 厌氧菌所致重症感染,碳青霉烯类,碳青霉烯类的比较,氨曲南、卡芦莫南抗菌谱：肠杆菌科、铜绿假单胞菌等G-菌免疫原性低，可用于头孢菌素过敏患者毒性低，可替代氨基糖苷类治疗G-菌感染经验治疗需要合用其他药物覆盖G+菌,单环内酰胺类,青霉素类合剂氨苄西林/舒巴坦、舒他西林阿莫西林/克拉维酸哌拉西林/他唑巴坦替卡西林/克拉维酸头孢菌素合剂头孢哌酮/舒巴坦,内酰胺类/内酰胺酶抑制剂,酶抑制剂本身为内酰胺类药物，但抗菌活性差通过抑制内酰胺酶使抗菌谱扩大、抗菌作用增
17、强，并扩大到厌氧菌仅对产酶耐药细菌增强抗菌作用抗菌作用主要看“主药”，酶抑制剂本身差别不大抑制剂与“主药”药动学特点相近以利于在感染部位协同,内酰胺类/内酰胺酶抑制剂,头霉素类：头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦对内酰胺酶稳定对厌氧菌有效，如脆弱拟杆菌适用于腹腔、盆腔、糖尿病足等需氧菌与厌氧菌混合感染氧头孢烯类：拉氧头孢、氟氧头孢抗菌谱广、组织浓度高（CNS）拉氧头孢不良反应严重，已趋少用,其他内酰胺类,庆大霉素、阿米卡星、异帕米星、奈替米星主要作用于G-b和葡萄球菌，对链球菌作用较差；某些对结核分枝杆菌有效适用于G-b所致重症感染，常与内酰胺类合用可有交叉或完全耐药不宜作为门诊一线药物使用，尤其在
18、呼吸道感染不同程度的耳、肾毒性,氨基糖苷类,红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素需氧G+c，G-c，弯曲菌和厌氧球菌不典型病原体：支原体、衣原体、军团菌；弓形体新大环内酯类抗菌活性增强适用于RTI、SSTI，分枝杆菌、弓形体感染吸收趋完全，半减期长，PAE时间长消化道反应减少,大环内酯类,第一代：萘啶酸、吡哌酸第二代：扩大了抗菌谱，诺氟沙星、环丙沙星第三代：对肺炎链球菌等G+c活性更强，左氧氟沙星、加替沙星、格帕沙星第四代：抗菌谱更广，对G+c和厌氧菌具强大活性，莫西沙星、克林沙星影响软骨发育，16岁以下不适宜；胃肠道反应肌腱炎、心律失常和CNS不良反应5.12 FDA再次警告,氟喹诺酮类,常
19、用氟喹诺酮类的比较,林可霉素、克林霉素抗菌谱：葡萄球菌等G+c，脆弱拟杆菌等厌氧菌骨组织浓度高，适用于骨及骨髓感染艰难梭菌感染多：伪膜性肠炎发生率4%不宜静脉推注,林可酰胺类,万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁抗菌谱：G+c，脑膜败血黄杆菌、艰难梭菌适应证：MRS感染，常与磷霉素、利福平联用肠球菌、草绿色链球菌心内膜炎，需联合用药重度艰难梭菌感染，口服（不吸收）监测血药浓度，注意肾、耳、肝功能,糖肽类,利奈唑胺抑制细菌蛋白质合成主要应用于MRS、耐药肠球菌等多重耐药G+菌感染穿透性好骨髓抑制,恶唑烷酮类,达托霉素作用于细菌细胞膜cSSTI、金葡菌血流感染肌肉痛、肌无力，监测CPK,环脂肽类,抗菌
20、谱广：G+c、G-b，但都较弱静脉制剂与万古霉素联合治疗MRS感染或其他感染磷霉素氨丁三醇口服适用于单纯性膀胱炎、肠道感染体内分布广，脑膜通透性好毒性低微，与其他药物无交叉过敏反应,磷霉素,多粘菌素B、多粘菌素E对阴性杆菌（含铜绿假单胞菌）作用强多重耐药G-菌感染的选择局部应用：创面、吸入、肠道清洁肾毒性,多粘菌素类,利福平、利福喷丁主要用于抗结核治疗作为联合用药之一用于MRS、肠球菌感染与红霉素联合治疗军团菌严重感染与多西环素联合治疗布鲁菌病与氯法齐明或氨苯砜联合治疗麻风病不宜单独应用,利福霉素类,多西环素、米诺环素限用于立克次体病、布鲁菌病、支原体/衣原体感染、霍乱、回归热螺旋体近年来在耐
21、药不动杆菌感染中获得一定应用孕妇及8岁以下儿童均不宜应用,四环素类,替加环素抑制细菌蛋白质合成葡萄球菌属（包括MRS）、肠球菌肠杆菌科细菌不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌厌氧菌支原体分枝杆菌,甘氨酰环素类,氯霉素化脓性脑膜炎、脑脓肿、伤寒等沙门菌感染、厌氧菌感染良好的组织体液穿透性耐药性增加不宜用于轻症感染，更不宜用作预防用药注意血液系统毒性：骨髓抑制,氯霉素,广谱，抑菌剂，与甲氧苄啶联合具协同作用口服吸收完全，组织分布广，前列腺、脑脊液浓度高适用于敏感菌所致UTI、肠道感染、伤寒、脑膜炎球菌脑膜炎、HIV预防及治疗耶氏肺孢菌感染对肾功能影响碱化尿液,磺胺类,呋喃妥因仅用于大肠埃希菌所致UTI呋喃唑酮
22、主要用于细菌性痢疾、霍乱等肠道感染较少产生获得性耐药吸收差,硝基呋喃类,甲硝唑、奥硝唑、替硝唑拟杆菌、梭杆菌等厌氧菌滴虫、阿米巴、蓝氏贾第鞭毛虫等原虫胃肠道反应,硝基咪唑类,甲硝唑、替硝唑克林霉素、林可霉素氯霉素头霉素类氧头孢烯类碳青霉烯类内酰胺类与内酰胺酶抑制剂合剂,抗厌氧菌药物,异烟肼利福平利福喷汀乙胺丁醇吡嗪酰胺对氨基水杨酸氨基糖苷类利奈唑胺,抗分枝杆菌药物,多烯类：两性霉素B、两性霉素B脂质体、制霉菌素吡咯类咪唑类：酮康唑、咪康唑、克霉唑、益康唑三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑棘白菌素类：卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净核酸抑制剂：氟胞嘧啶烯丙胺类：特比萘芬、布替萘芬,抗真菌药物,对抗菌
23、药物特点和应用思路的掌握可以帮助确立不同部位、不同病原微生物感染的正确治疗方案国内已开始制订各类感染治疗指南国外指南因病原微生物构成和耐药性差异仅供参考,抗菌药物小结,病例分析,患者，男性，44岁，2015年5月5日入院多发伤开颅术后20天，发热2周余20天前（4月15日）因外伤后行开颅血肿清除术+去骨瓣减压术+右胸腔闭式引流18天前（4月17日）肺部感染加重导致呼衰，行气管切开+呼吸机支持，外院予头孢哌酮/舒巴坦+万古霉素治疗,病例分析,入院后：5月5日PE：T 37.9，昏迷，颈强直，双肺满布痰鸣音血常规：白细胞10.6*109/L，N 83.6%PCT 0.39外院痰培养示泛耐药鲍曼不动杆菌行血培养检查,口温,体温升高考虑何部位？如何选择抗菌治疗？,口温,美罗培南 2g q8h + 万古霉素 1g q12h 静滴,口温,当时的抗菌药物选择如下。是否更改？如何更改？,美罗培南 2g q8h + 万古霉素 1g q12h 静滴,口温,大剂量的碳青霉烯类舒巴坦制剂舒巴坦头孢哌酮/舒巴坦氨苄西林/舒巴坦替加环素、多西环素多粘菌素氨基糖苷类：异帕米星、阿米卡星,泛耐药不动杆菌治疗选择,谢 谢！,
