1、噬血细胞淋巴组织细胞增生症,杨军霞,噬血细胞淋巴组织细胞增生症Hemophagocytic Lymphohistiocytosis, HLH 又名“噬血细胞综合征” Hemophagocytic Syndrome，HPS1952年，Farquhar与Claireaux首先报道以高热、肝脾淋巴结肿大、全血细胞减少为特征主要组织学表现：组织细胞、巨噬细胞过度增生,概 述,分类,原发性或遗传相关性噬血细胞综合征 家族性噬血细胞综合征 已知基因缺陷（穿孔素等） 未知基因缺陷 免疫缺陷综合征（CHS、GS、XLP） 继发性或获得性噬血细胞综合征 感染相关HLH 内源因素（肿瘤、结缔组织病等）,发病率瑞典
2、、英国：0.12/100,000意大利：0.0060.118/100,000 日本、中国发病率较高发病年龄原发性HLH：出生2.5岁继发性HLH：儿童、成人均可发病病程7天5年，平均存活时间为4周骨髓移植或造血干细胞移植可明显延长存活时间,流行病学,家族性噬血细胞综合征,原发性免疫缺陷病噬血细胞综合征,继发性HLH,肿 瘤,感 染,其 他,风湿免疫病,药 物,免疫缺陷病,病 因,继发性HLH系某种原因活化免疫系统引起的一种反应性疾病感染：包括病毒（如EB病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、腺病毒、流感病毒、人细小病毒B19、副流感病毒等）、细菌、寄生虫、真菌、立克次体恶性肿瘤 ：如多发性骨髓瘤、前
3、列腺癌、淋巴瘤，其中造血系统肿瘤多见某些自身免疫病 ： 川崎病，SLE，全身性硬皮病、类风湿性关节炎药物 ：苯妥英长时间应用可溶性脂肪进行胃肠外营养,病因,基因缺陷,发病机制,T细胞、NK细胞异常活化、凋亡缺陷,活化T细胞、NK细胞,感 染,Th1/Th2,肿瘤细胞,活化巨噬细胞吞噬血细胞,活化T细胞、巨噬细胞浸润组织细胞因子作用于组织,组织损伤,高细胞因子风暴模式,组织病理学特征是多系统的良性淋巴细胞、巨噬细胞增生浸润伴明显的噬血细胞增多 （骨髓单个核细胞中，巨噬细胞大于3或骨髓穿刺巨噬细胞数大于2500/ul）巨噬细胞增多浸润常见于淋巴结、肝、脾、骨髓、肺以及中枢神经系统肝活检有慢性肝炎样
4、改变脾组织活检示白髓萎缩，B淋巴细胞明显减少神经组织病理可见软脑膜和灰白质弥漫地巨噬细胞增生形成血管套，也可见灶性坏死和 广泛钙化，坏死灶周围可见神经胶质细胞增生和脱髓鞘改变,病理学,FHL发病年龄小发热肝、脾、淋巴结肿大皮疹CNS症状 嗜睡、激惹、惊厥、颅神经麻痹、共济失调、昏迷等其他 呼吸、消化、血液系统等,临床表现,sHLH各年龄段均可发病症状、体征与FHL相同感染相关症状：寒战、肌痛、嗜睡、厌食、呼吸道和消化道症状等,临床表现,外周血 溶血性贫血，高脂血症，高铁蛋白血症，低钠血症，低纤维蛋白原血症，转氨酶、乳酸脱氢酶、胆红素升高，白蛋白降低，凝血障碍脑脊液检查 总蛋白增多，淋巴细胞增多
5、，新蝶呤浓度升高骨髓、肝、脾、淋巴结活检 可见噬血细胞，早期可正常,实验室检查,免疫学 NK细胞活性降低或缺如 细胞因子IL-10、 INF-、 IL-2R、IL-6、TNF-、M-CSF、 IL-12 、IL-18、IL-6、IL-1升高，且升高比例与疾病严重程度成正比免疫缺陷 GS 2、 CHS、 HPS 、 XLP 1、 XLP 2,实验室检查,国际组织细胞学会HLH-2004 符合以下标准中的一项可诊断HLH： 分子生物学诊断符合HLH 符合以下诊断标准8条中的5条（A和B）,诊 断,临床标准：1、发热（持续时间7天，最高体温38.5）2、脾大（肋下3cm）,A 初诊标准,实验室标准
6、3、血细胞减少（2-3系受累，非骨髓增生减低或发育异常所致） Hb90g/L Plt100109/L ANC1.0109/L（4周内婴儿Hb100g/L）4、高甘油三酯血症和或低纤维蛋白原血症 空腹甘油三酯3.0 mmol/L(265mg/dl) Fib1.5g/L,组织病理学标准5、骨髓、肝、脾、淋巴结活检 可见噬血细胞，同时无恶性病证据,6、NK细胞活性降低，数量可正常7、血清铁蛋白500mg/L8、可溶性IL-2R(CD25) 2400u/ml,B 新增诊断标准,1次骨髓检查没有发现噬血细胞，应换部位复查骨穿，可考虑行肝、脾、淋巴结活检下列阳性发现支持诊断： 脑脊液单个核细胞增多或/和蛋
7、白增高 肝活检类似慢性持续性肝炎,阳性家族史有助于原发性HLH的诊断感染相关HLH的明确诊断需要有相关病原体感染的直接证据，如EB相关HLH诊断，需证明EB病毒阳性，或血清EB特异抗体升高,用细胞因子变化判断诊疗结果,HLH的轻重在于细胞因子的多少，尤其 -干扰素和IL-10，从而了解CD8+T活化程度。有报道通过测定细胞因子水平快速诊断HLH -干扰素：5000ng/L(6.917.3ng/L) IL-10：100ng/L(2.64.9ng/L) 敏感和特异性均达90%以上,治疗原则早期诊断，早期治疗 抑制过度活化的免疫反应，控制高细胞因子血症病因治疗：FHL需造血干细胞移植 sHLH同时治
8、疗原发病,治疗,基因缺陷,IFN-、IL-6、GM-CSF,T细胞、NK细胞异常活化、凋亡缺陷,活化T细胞、NK细胞,感 染,Th1/Th2,细胞因子风暴,肿瘤细胞,活化巨噬细胞吞噬血细胞,活化T细胞、巨噬细胞浸润组织细胞因子作用于组织,组织损伤,适用于FHL、严重sHLH，总疗程40周 较HLH-1994突出了CsA 早期应用,HLH-2004方案,早期治疗VP16： 150mgm2 2 次/周 （第12周） 150mgm2 1 次/周 （第38周） ANC0.5109或BM抑制明显，停用,Dex： 第12周 10 mg/m2.d 第34周 5 mg/m2.d 第56周 2.5 mg/m2.
9、d 第 7 周 1.25 mg/m2.d 第 8 周 减停 可应用雷尼替丁等保护胃部药物,CsA：6 mgkg.d Bid p.o.,据血药浓度调整剂量，有效谷浓度200 mg/L，监测肾功能IT：病初2周评估 CNS症状进展或CsF细胞、蛋白持续增高，予MTX+Dex IT4周,参考白血病治疗剂量,维持治疗 sHLH早期治疗病情不稳定可予维持治疗 VP-16 150mg/m2，1次/2周 Dex 10 mg/m2/d，3天/2周 维持CsA谷浓度200mg/L,监测肾功能,复发HLH治疗 从第2周重新开始化疗难治性HLH治疗 联合化疗：CHOP 方案、ACOPP 方案、ABVD 方案,抗细胞
10、因子单克隆抗体: 用药前若相应细胞因子水平升高针对该因子的抗体，实验证实应用后该细胞因子水平下降临床症状亦有所缓解，如： 抗IL-2 受体单抗：Daclizumab（zanapax) 抗TNF-单抗: Infliximab造血干细胞移植：FHL、重型sHLH,治疗新进展,多病情重、预后差 尽早HLH-2004方案治疗 治疗效果欠佳者尽快造血干细胞移植,EB病毒相关HLH治疗,肿瘤原发病治疗化疗过程中出现MAHS，停止化疗，抗感染进展迅速者，停止化疗，采用04方案,MAHS治疗,临床疗效评价标准,临床有效性评判（在第2和第4周评估）：需达到以下标准 体温正常； 脾脏体积缩小； PLT100 10
11、9/L； 纤维蛋白原水平正常； 血清铁蛋白下降大于25%以上。,疾病缓解（non-active disease）,需达到以下标准 体温正常； 脾脏大小恢复（少数病人可持续存在单纯性脾脏轻度肿大）； 外周血象恢复 （Hb90g/L，PLT100 109/L， ANC0.5 109/L）； 甘油三酯水平恢复（3mmol/L）； 血清铁蛋白500g/L； 脑脊液正常（针对初诊时脑脊液阳性的病例）； （对于有检测条件者，sCD25水平下降）。未达到上述标准者，为疾病活动（active disease）,疾病复发（reactivation of diesase）,处于缓解状态的患儿再次出现以下8条中的3
12、条以上（包括3条） 发热； 脾脏肿大； PLT100 109/L; 高甘油三酯血症（空腹水平3mmol/L）； 低纤维蛋白原血症1.5g/L； 发现噬血现象； 血清铁蛋白升高； 血清sCD252400U/ml。出现新的CNS症状可以作为疾病复发的一条标准。,原发性HLH预后差，多呈进行性发展或复发中枢神经系统受累、NK细胞活性持续降低提示预后差化疗和骨髓移植的五年生存率分别为10%44%和66%继发性HLH依个体而不同EB病毒感染引起的HLH预后差HLH常见的死亡原因疾病进行性发展疾病复发机会性感染出血肿瘤进行性神经系统损伤,预后,病例摘要1,孙*，男，4岁。主因“发热2天，皮疹1天，抽搐1次
13、”为主诉入院，入院前2天无明显诱因出现发热，体温39-40之间，不伴有寒颤，在当地退热处理，入院前36小时，体温在40 时出现抽搐，持续3分钟，自行缓解，入院前1天患儿自颈部出现红色皮疹，渐延至躯干、四肢，不伴痒感来院诊治。查体：神清、咽红、扁桃体大，心肺未见异常，肝脾淋巴结不大，入院后化验检查：血尿便常规无异常，肝功、肾功、血生化未见异常，CSF(-)。,诊断：上感、高热惊厥,入院第4天，病人高热不退，精神恍惚，易激惹，肝肋下2.5cm，脾肋下3cm，皮疹反复出现，化验GPT326/L，GOT529/L。入院5天肝肋下6cm，脾肋下3cm，消化道出血，PT、APTT时间延长，血糖（空腹）26
14、mg/L，血氨269mg/dL，EB病毒抗体IgM(-)，IgG(-)，总胆管造影，B超显示、胆囊壁增厚到1.2cm。,诊断：1、病脑 2、瑞氏综合症 3、胆囊炎？4、EB病毒感染？,入院第9天，出现反复抽搐，呼吸抑制，气管插管，同时患儿出现贫血，由入院12g下降到4g，同时出现BPC下降，WBC下降，胸骨、髂骨二次骨穿，出现骨髓三系减低。,诊断：骨髓急性增生停滞,入院第17天，骨髓见大量噬血细胞，入院第18天铁蛋白升高，纤维蛋白原降低0.8g/L，空腹甘油三酯480mg/dl，入院第27天，EB病毒抗体IgM(+)，34天病毒分离EB病毒阳性。,诊断：EB病毒相关性噬血细胞增多症。,病例摘要
15、2,男孩，4岁，幼儿期起病，病史迁延。临床以反复发热为主要表现，伴有肝脾肿大1年7月。既往史：反复化脓性中耳炎、鼻窦炎、重症肺炎3次。查体：神志清楚，稍烦躁，呼吸促，面色苍黄。双侧颈部可触及较多直径1厘米左右淋巴结，无压痛，无粘连，活动度可。咽充血，双侧扁桃体1度大，双侧外耳道可见黄色分泌物。鼻扇（），三凹征阳性，呼吸频率4050次/分，双肺呼吸音粗，双下肺可闻及密集细湿罗音。腹软，无压痛及反跳痛。肝脏右肋下4厘米，质地中等；脾脏左肋下4厘米，质中。,血常规：白细胞13X109，HGB:8065g/L， PLT：2279 109/L细胞免疫：免疫紊乱，NK细胞比例降低，CD4/CD8比值倒置， 体液免疫：IgG 3.374g/L，IgM 0.311g/L 补体C3,C4正常； 淋巴细胞计数：正常偏高腹部B超：肝脾弥漫性肿大。肺部CT：双肺纹理粗重，右上肺大片实变影EB病毒DNA 1.2106，EB病毒IgM(-)、IgG(+)血清铁蛋白：1500ng/l, FIB:0.5g/l。骨髓增生活跃，可见较多吞噬红细胞血小板现象。,诊断：1、 EBV病毒相关噬血细胞综合征2、支气管肺炎3、免疫缺陷病？,进一步检查及最终诊断,穿孔素基因检查：阴性SAP检查： SH2D1A基因缺陷 最终诊断： X连锁淋巴增殖综合征（XLP）,谢谢！,
