1、肿瘤内科与综合治疗,肿瘤定义,由于先天性因素或/及环境因素的作用，导致控制细胞生长、分化、调亡的多种基因发生变异，使正常细胞历经多阶段演化而成为癌细胞。肿瘤细胞由正常细胞突变而来全身除头发、指甲外，其他各组织器官都会发生癌变,从世界范围看，恶性肿瘤的发病率和死亡率呈上升趋势。除宫颈癌和食管癌外，几乎所有的恶性肿瘤均呈上升趋势。 肺癌成为主要的恶性肿瘤，年发病人数达120万，死亡110万。 全球发病顺位：肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌；死亡顺位：肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌。,世界恶性肿瘤新病例（万）,肿瘤病因学,吸烟占1/3吸烟指数：20支/日X20年据WH0估计，发达国家中的男性： 9095的肺
2、癌，45-60的各类癌， 吸烟分为主动与被动两种,不合理膳食结构,在肿瘤发生中占1/3所谓“西方化饮食”，高脂肪、高动物蛋白、少纤维、精碳水化合物黄曲霉素（B1、B2），苏铁素，黄樟素亚硝胺类，与食管癌，胃癌和肝癌发生有关,感染因素,肿瘤发病中占15%主要为病毒因素，如EB病毒与鼻咽癌等， HBV、HCV-肝癌 HPV-宫颈癌 HP-胃癌,职业暴露,在肿瘤发病中占5%,遗传因素,在肿瘤发病中占1-5%(1) 视网膜母细胞瘤、常染色体显性遗传，40%为 遗传性，50%可遗传给下一代。(2) 神经母细胞瘤，常染色体遗传，80%在5岁以前发病。,患者XXX，男性，78岁，吸烟20支/日X30年，因“
3、咳嗽、咯血7天入院”。 入院查体：左锁骨上扪及2X3cm大小淋巴结，右肺呼吸音低，闻及少许干湿鸣。余未见明显异常。,入院CT检查：,CT检查提示右肺下叶占位，约4.5X5cm大小，与胸壁分界欠清。B超检查提示肝内多发占位,问题:1）诊断 2）进一步治疗。,分期治疗的原则,UICC的TNM分类法T: 原发肿瘤N：局部淋巴结M: 远处转移肺癌：T1N0M0, T2N0M0 =期 T1N1M0, T2N1M0, T3N0M0 =期,随着科学和信息技术飞速发展，进入一个人人共享信息的时代。我们更应该发奋努力，不要以“一把刀”，“包治好”，“没问题”，“见多了”搪塞病人。防范医疗隐患及纠纷。尽可能专科专
4、治。,综合治疗定义,根据病人身体状况，肿瘤病理分类 侵犯范围（病期）和发展趋势 有计划、合理应用现有治疗手段 以期较大幅度提高治愈率， 改善病人生活质量,肿瘤主要治疗方法,手术治疗 放射治疗 化学治疗 以上手段为肿瘤治疗三大基石,1、中西医结合2、生物治疗 3、免疫治疗4、基因治疗,其他,患者诊断：右肺腺癌伴肝脏转移 T3N3M1 IV期无手术指征，行姑息治疗（放、化、中西医结合治疗等）,综合治疗原则,1、目的要明确，安排顺序要符 合肿瘤细胞生物学规律 2、安排要合理,综合治疗原则,1、目的要明确，安排顺序要符 合肿瘤细胞生物学规律 肿瘤治疗失败的主要原因可有三方面： 局部治疗不彻底或不成功治
5、疗后局部复发 远处播散 机体免疫功能低下，为复发创造条件,处理病人应首先明确以下三点,(1)病人的机体状况 特别是免疫、骨髓功能并将治疗过程归纳为： 第一阶段 尽可能除去肿瘤； 第二阶段 使病人体力各方面得到恢复， 尤其是免疫和骨髓功能， 以后视情况再进行强化治疗, 治疗后还需不断提高病人免疫力,不同治疗方法在肿瘤学中的地位,外科手术和放射治疗都为局部治疗的方法治疗的重点自然放在局部上，也即是控制局部生长和局部扩散特别是淋巴结的转移上。药物治疗属于全身效应的方法。着眼点在恶性肿瘤的扩散和转移上。对肿瘤治疗的观点为细胞指数杀灭的观点，故强调了多疗程、足剂量的用药方法。,综合治疗的模式,放疗与化疗
6、联合 理由： 相互补充，放疗用于局部处理，化疗用于全身 某些药物可增加放疗敏感性，如5FU、DDP、HU 放疗可减少肿瘤细胞数量，降低耐药性 化疗敏感肿瘤，如恶性淋巴瘤，常在原巨大肿块部 位复发，放疗可增加细胞毒作用,肿瘤内科治疗的发展和现状,肿瘤内科治疗发展情况 1946年Gilman和Philips发表氮芥治疗 淋巴瘤为开端 1948年MTX（抗叶酸药）治疗白血病有效 1950年MTX成为治疗绒癌有效药物 1956年放线菌素D（ACTD）治疗肾母细胞瘤、 绒癌有效 1957年合成CTX、5-Fu,肿瘤内科治疗的发展和现状,肿瘤内科治疗发展情况 1967年分离出ADM 1971年DDP临床应
7、用， 第2、3代铂类已上 市 20世纪80年代后期NVB、PTX（紫杉醇） 用 于临床 20世纪80年代后期开发出5-HT3和G-CSF， 使化疗的最大障碍骨髓抑制及严重呕吐 取得突破性进展，对推动肿瘤内科治疗 起到重要的作用,肿瘤内科治疗的发展和现状,肿瘤治疗的发展 治愈率 时间 外科治疗 放射治疗 内科治疗 1894 乳腺根治术 发现X线 20% 1920 抗生素 250KV 移植性动物肿瘤 1946 支持治疗 氮芥治疗淋巴瘤 1955 根治手术 治愈绒癌 33% 1957 微小转移灶 60Co机 1961 直线加速器 治愈白血病及 晚期霍奇金病 36% 1970 切除转移瘤 放射增敏 辅
8、助化疗 免疫治疗 细胞杂交技术 粒子治疗 多药耐药,肿瘤内科治疗的发展和现状,肿瘤治疗的发展 治愈率 时间 外科治疗 放射治疗 内科治疗 41% 1980 保守手术 快中子治疗 生物治疗 整形手术 应用CT设计 单克隆抗体 剂量强度 AMBT 49% 1985 与其他治疗 热疗 初次化疗 方法结合 解决耐药 三维放疗 生化治疗 针对靶系统 反义核苷酸制剂 1990 检测转移 监测治疗反应 测定残存肿瘤,肿瘤内科治疗的发展和现状,美国儿童肿瘤36年间5年生存率的提高 1960年 1996年 所有部位 28% 70% 骨关节 20% 64% 神经母细胞瘤 25% 61% 脑和其他神经系统 35%
9、60% 肾母细胞瘤 33% 92% Hodgkin病 52% 92% 急性淋巴细胞白血病 4% 78% 急性粒细胞白血病 3% 28% 非Hodgkin淋巴瘤 18% 69%,肿瘤内科治疗的发展和现状,内科治疗的水平 内科治疗取得根治性疗效的肿瘤（治愈率30%） 淋巴瘤、睾丸肿瘤、滋养叶细胞肿瘤、某些儿童 肿瘤、急性白血病 术后应用一定程度提高治愈率的肿瘤：乳腺癌、 大肠癌、卵巢癌、软组织肉瘤 可以明显延长生存期（治愈率 60% 儿童急淋；CR 95%，治愈率50% 播散性HD：MOPP方案CR 60-80%，治愈率 40- 50%；MOPP/ABVD交替使用无病生存率75% NHL：CHOP
10、方案无病生存率30-40%；M-BACOP 等方案，无病生存率50-60% Burkitt淋巴瘤：、期单用CTX即可治愈 急粒；DNR+Ara-C方案CR50%,肿瘤内科治疗的发展和现状,多种肿瘤化疗疗效进展状况 睾丸癌：VBP方案CR50-70% 肾母细胞瘤：局部手术和/或放疗+ACTD治愈率80% 卵巢癌：ADM+DDP方案CR40% 成骨肉瘤：术后HD-MTX+ADM+DDP无病生存率 50-70% 小细胞肺癌（局限期）：CR40-60% 乳腺 癌（绝经前、根治术后）：CMF辅助化疗20年 总生存率47%，单纯手术24%； 、 期术后辅助 化疗（FAC方案）10年总生存率54%，单纯手术
11、33%,(2)、局限与播散,要抓住主要威胁或首先需解决的问题局限而播散趋向较小的肿瘤： 如NSCLC 手术、放疗 播散趋向较大的肿瘤： 小细胞肺癌 化疗、手术、放疗,(3)、治疗的益处和负担,手术、放射、化疗、生物治疗均有一定副作用衡量增加一种治疗给病人带来的得失根治性治疗应尽可能保留器官,2、安排要合理,要根据肿瘤类型、期别、生物学行为制定合理、有计划的综合治疗方案NSCLC局部控制相对是主要问题， SCLC多数诊断时即为播散性， 化疗为首选,个体化治疗原则,具体病人的预期寿命病人对治疗的耐受性期望的生存质量病人的愿望各种肿瘤的异质性根据以上内容科学设计综合治疗方案,生存率与生存质量并重原则
12、,病人预期寿命是否因治疗而延长病人生存质量是否因治疗而改善病人生活依赖性是否因治疗而改变综合治疗实施应使病人生命得到延长、生存质量提高,方式,先放疗后化疗：部分乳腺癌先化疗后放疗：恶性淋巴瘤、小细胞肺癌放化疗同时：尤文肉瘤、非小细胞肺癌、头颈肿瘤交替进行：头颈部肿瘤,手术、放疗、化疗联合,理由： 减少局部复发机会术后放疗 缩小手术范围，增加手术切除机会术前 放疗，如头颈肿瘤 降低远处转移术后化疗 提高晚期肿瘤的切除机会术前化疗,方式：,术后放、化疗：乳腺癌、睾丸肿瘤、软组织肉瘤术前化疗：骨肉瘤（各期）、乳腺癌（期）、肺癌（A期）、小细胞肺癌术前放疗：肺鳞癌伴肺不张、肺门纵隔淋巴结肿大压迫支气管
13、，放疗使支气管通畅再手术,直肠癌等术中放疗：胰腺癌等消化道肿瘤,癌症多学科综合治疗研究趋向,加强细胞分子生物学预测和预后因素研究采用循证医学研究，临床随机对照研究方法为基本有效证据方法疗效统计学分析强调多中心合作、样本量、中位生存期分析等指标，并引入了病理学缓解的概念各学科自身研究的深化为综合治疗增加了更多选择，手术、化疗、放疗,展望提高内科治疗效果的策略,1. 寻找新作用机制的新药：紫杉类、拓扑异构酶抑制剂2. 发展已知药物高效低毒的衍生物3. 克服耐药基因（使mdr逆转）4. 增高剂量强度（Dose intensity， DI）5. 针对新的靶点：癌基因、抑癌基因、细胞增殖周期中的蛋白 质
14、等6. 改进给药途径提高局部药物浓度7. 通过生物反应调节剂重建病人的免疫功能8. 通过造血干细胞移植重建正常的骨髓功能9. 基因治疗10. 化疗增敏剂,甲胎蛋白（alpha-etoprotein, AFP),1.生物学特性： MW:6772Kd， 590氨基酸， 单链多肽，编码基因 定位于4q1122，20Kb。电泳时在1球蛋白区 分为游离型和结合型 生理条件下：在胚胎时期表达， 出生后AFP基因表 达降低直至关闭。正常人除妊妊娠为 阴性。 病理条件下：正常肝破坏后再生，先天性胆管闭塞， 畸形胎儿、原发性肝癌、畸胎瘤、部分胃肠道肿瘤。 正常值: 05.8ng/ml,2. 临床意义 诊断肝癌：
15、原发性肝癌特异，8090%AFP阳性 AFP300ng/ml，持续48周不排除； AFP在50200ng/ml，持续2月高危； AFP400ng/ml 确诊 早期诊断：可在症状出现前612个月作出诊断 肝癌疗效观察、预后评估 :手术、化疗 肝癌高危人群的筛查,其他肿瘤：胃、肠、胆管、肺（20%)生殖腺肿瘤诊断：卵巢内胚窦瘤、睾丸非精原细胞瘤 （45%85%）良性疾病：暂时、散在 肝炎:10%的阳性率, 但20%,50ng/ml 肝硬化:30%持续升高, 500ng/ml,癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA),1.生物学特性 MW:180Kd，糖蛋白，高度糖化，
16、含糖量60% CEA家族：29种相关蛋白基因，18个表达 免疫球蛋白超家族（ sIg) 的一员 抗体的复杂性：CEA与sIg同源及各种CEA糖链结 构和组成差异非特异性 正常：存在于胚胎性粘膜细胞 胚胎性肿瘤，结肠、胃、肺、乳腺癌中表达 正常值：0-10ng/ml,2.临床意义 广谱性肿瘤标志物：来自内胚分化来的恶性肿 瘤，尤其是消化道肿瘤阳性率高 结肠癌：特异性95%时，敏感性4050% 其他肿瘤：肺、胃、乳腺的第二标志物 特异性不高：良性疾病、吸烟者中也可升高 监测肿瘤复发及转移的预后指标，可作为结直肠癌临床分期和病情动态检测 临床认可 CEA显像和靶向治疗,3.CEA临床应用特点 CEA
17、的浓度与临床分期有关 CEA的浓度与肿瘤转移有关 CEA的浓度与肿瘤体积有关 缺乏特异性 不能用于早期诊断和鉴别诊断,CA125 卵巢癌相关抗原，是卵巢上皮癌敏感标志物（8090%）(特别是浆液性） 用于卵巢肿瘤的诊断（早诊及复发早诊）、 疗效观察 、 预后判断 绝经期后妇女卵巢癌筛选参数，特异性97% 其他肿瘤：宫颈腺癌（4357）、宫内膜癌 （2033%）、输卵管癌（38%） 胰腺、肝、肺、胃、子宫、乳腺等 （73%、70%、53%、27%、22%、20%）正常值 :0.01-35u/ml,CA19-9,神经节苷脂，5000Kd唾液Lewis抗原胃肠道癌性抗原：胰腺癌、胆囊癌、结肠癌、胃
18、癌、卵巢浆液性癌胰腺癌：在特异性为95%时，敏感性8090% 其他：胃癌阳性率2040%、肠癌：4050%、 胆管癌5590%假阳性：急性胰腺炎（59%）、胆囊炎、肝炎和 肝硬化诊断、 疗效观察 、 监测复发和转移，预后判断正常值：0-27u/ml,CA15-3,乳腺癌主要标志物 III期阳性率仅1020%，对早诊无价值 转移时80% 乳腺癌辅助诊断、术后随访、检测复发转移、生存 预示复发早于B超、X线、CT 其他肿瘤：肺癌、结直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、肝癌 假阳性：良性疾病，5%的正常人 特异性差正常值：0-25u/ml,前列腺特异性抗原 (prostate special antigen,P
19、SA),1.生物学特性 MW: 34Kd, 含糖量7%的糖蛋白，240个氨基酸， 由前列腺细胞合成和分泌 具有丝氨酸蛋白酶活性 精液中浓度高，防止精液凝固 只存在于前列腺组织，极强的器官特异性TPSA：0-3ng/mlFPSA:0-0.75ng/ml,2.临床意义 前列腺癌首选标志物 前列腺癌高度特异性，阳性率8297% 前列腺癌的诊断、病情跟综、普查（浓度/前列腺体积） 转移性腺癌的鉴别诊断 不能用于鉴别良恶性前列腺疾病 前列腺肥大、前列腺炎患者血清中也明显升高,神经原特异性烯醇化酶 （neuron-specific enolase,NSE),1.生物学特性 烯醇酶的异构体，由两个亚单位组成 属糖酵解酶 仅存在于正常神经细胞、神经内分泌细胞、 APUD肿瘤正常值：0-15ng/ml,2.临床意义 神经原和神经内分泌细胞来源肿瘤的标志物 SCLC： 首选标志物 诊断（7080%）、鉴别诊断 疗效观察（放化疗） 预报复发（复发前312周） 预后判断神经母细胞瘤 精原细胞瘤,
