1、现代医学模式(4p)与糖尿病的防治,盐城市第三人民医院内分泌科袁磊,一、预测性 predictive关注糖尿病高危人群45岁以上，肥胖，超重，高血压，血脂异常，冠心病，吸烟妊娠糖尿病史，分娩过巨大胎儿，糖尿病家族史二、预防性：preventive对高危人群的干预措施健康生活方式为基础需要时辅以药物 (二甲双胍、阿卡波糖)三、个体化 personalized 治疗针对患者年龄、性别、糖尿病类型、病程阶段、多重危险因素、并发症状况、经济条件、生活习惯、文化背景等进行个体化处理四、参与性 participating患者及家属的积极参与，实施防治计划，为提高效果的关键,高血糖的诊断标准,IFG空腹血糖
2、调节减损; IGT糖耐量减损;IPH单一负荷后高血糖,IFG,IGT,IPH,空腹血糖,负荷后血糖,6.1mmol/L,7.0mmol/L,7.8mmol/L,11.1mmol/L,IFG/IGT,DM,5.6,糖尿病(DM)是一组以血葡萄糖水平增高为特征的代谢性疾病慢性长期高血糖，往往伴有高血脂、高血压、高凝状态，导致微血管病变(眼、肾、神经等)及大血管病变(心、脑、下肢)，使糖尿病成为人类致残、致死的重要原因,-细胞功能,T2DM初诊时细胞功能仅剩50%,一、流行病学(一) 我国于1980年第一次普查全国14省市(含北京及上海)、40万人糖尿病患病率为0.61%，以当时人口8亿计算，约48
3、0万人患糖尿病1994年第二次普查19省及地区20余万人，患病率2.5%1996年第三次普查11省市4万人，糖尿病患病率为3.2%，比80年增加5倍，以当时人口10亿计算，患病人数约3200万，总患者数增加7倍最近几年，流调发现在北京、上海两地，糖尿病社区人群的患病率 已高达1215%；广州、武汉地区患病率为714%，增长速度迅猛，而且呈年轻化趋势此与生活方式现代化、饮食高热量、活动减少有关，同时提示华人是糖尿病的易感人群。我国已成为仅次于印度的糖尿病重灾区，占全球患者的1/6。经几次流调，我国糖尿病患者约95%为T2DM,(二) 由于上述普查需大量资金、人力、物力，比较困难，近年许多单位为节
4、约卫生资源，可对高危人群进行筛查以发现IGR(IFG及IGT)及DM，并已对他们作干预及治疗，以防止IGT向DM转化，初步取得良好的成绩。(三) 2006年底，联合国通过决议，决定从2007年起将每年的11月14日“世界糖尿病日”更名为“联合国糖尿病日”，要求所有成员国共同行动，制定预防、治疗和护理的国家政策。新的党中央领导集体提出“坚定不移地实现全面建设小康社会的宏伟目标”，“小康看健康，健康护小康”。必然更加关心人民健康，这将为糖尿病防治工作提供良好的条件和契机。,二、对高危人群的干预由于IGT的天然转归，每年约58%的人转为糖尿病，过去已有不少的干预研究获得效果：(一) 生活方式干预(运
5、动锻炼及饮食管理)：为防治的基本措施，可使IGT转为T2DM的相对危险率(RRR)(与对照组比较)下降的%：(1) (1991年) 瑞典Malmo研究，中年男性，试验组217例，6年59%，研究结束后，继续随访6年，原IGT强化干预组的生存率与原NGT相同，而原IGT对照组患者的死亡率较强化干预组高1倍(2) (1997年) 中国大庆研究，577人，5年4060%(3) (2001年) 芬兰糖尿病预防研究(DPS)，523人，3.2年58%(4) (2002年) 美国糖尿病预防计划(DPP)，2161人，3年58%,(二) 药物干预：临床中，往往生活干预很难改变某些人沿袭多年的生活习惯，尤其是
6、老年人，20世纪90年代开展了药物干预IGT的探讨：(1) STOP-NIDDM，用阿卡波糖(拜唐平)1368人，3.3年，1次OGTT25%，2次OGTT33%(2) DPP，用二甲双胍(MET)，2156人，3年31%(3) 中国6中心，321人，3年，用阿卡波糖87.8%，用二甲双胍76.8%(4) DREAM试验，5269例IGT及IFG，191个地区，21国家，3年，62%,三、糖尿病患者饮食管理 也称为医学营养治疗(medical nutrition therapy, MNT)为糖尿病预防的基础措施，已发展为一门新兴学科1、每日总热量的估计：成人糖尿病患者每日总热卡需要量 (Kca
7、l/kg 标准体重),儿童糖尿病所需的热量可按照年龄计算1岁时每日供给1000 Kcal，以后每岁递增100 Kcal，即按下列公式计算：1日总热量 (Kcal)1000(年龄1)100 Kcal,2、目前多以体重及身高评估胖或瘦通用指标为体重指数(BMI)体重(kg) / 身高 (m2)亚洲人群BMI分类,注：此指数不适用于孕妇、儿童和肌肉发达的运动员，我国大约有1/5的人口体重达到超重以上 (BMI23.0 kg/m2)，在糖尿病人群中有1/2的人超重,3、以腰围估计腹内脂肪由于中国糖尿病患者很多人的BMI并未达到超重或肥胖，而腹腔内脂肪却增多，呈中心型或腹型肥胖 (俗称“苹果肚子”)，为
8、代谢综合征(MS)中的必备条件(MS的组分有肥胖、高血糖、高血压、血脂紊乱等)腹内脂肪量与胰岛素抵抗相关，并可分泌多种对人体不利的细胞因子如CRP、IL-6、IL-18、TNF-、抵抗素(Resistin)等腰围与腹型肥胖相关，测量简便，易于执行中国人腰围：男性90 cm (2市尺7寸)女性80 cm (2市尺4寸)即为腹型肥胖其代谢性疾病的发病风险显著增加,4、饮食管理三大营养物质(1) (2) (3) 占每日总热量%(1) 碳水化合物(CHO) 应占总热量的 5060%(2) 蛋白质占1020%，处于生长发育阶段的儿童或合并感染、妊娠、哺乳、营养不良及消耗性疾病可适当放宽(3) 脂肪占20
9、25% (包括烹调油和食物中所含的脂肪)(4) 维生素及微量元素 (在采用均衡和足量的饮食中无需补充)主要为VitE、VitC、锌、三价铬、镁及钙(5) 膳食纤维：我国建议每日摄入30 g膳食纤维，有腹泻者少用或不用，2002年，中国居民营养调查调查，我国每人每日膳食纤维摄入平均约为12g，要求多食粗粮及蔬菜、带皮的水果以补充具体方案，一般由营养师帮助计算安排,5、为了方便记忆，又切实可行，谨献每日饮食8项要求 (顺口溜)(1) 蔬菜1斤1日消：如青菜1市斤(含糖量4%)，相当于豆角类半市斤，可以自由换算。(2) 2两主粮每餐够：每日不超过6两，不少于3两。(3) 3匙素油(27克)不算少。(
10、4) 4点注意吃水果： 选含糖量低于10%的、血糖指数低于55的水果。 算入总热量中。 择时食用 (下午34时最佳)。 血糖过高者待适当控制后再食用。(5) 5种蛋白供营养： 1个蛋。 1两瘦肉(猪、牛、羊、禽)。 1两河、海鲜肉。 1两香豆腐干。 1袋牛奶 (220 ml)。(6) 6克食盐最健康。(7) 7杯汤水日必需 (白开水、茶水、汤等) (因每人每天约需水2500 ml，由食物供应约1000 ml，还有1500 ml需饮汤水补充)。(8) 禁烟、少酒福寿长。 【注】 总之，糖尿病患者最好进食速度不要太快，有闲之士只要按照总热量计算，也可少食多餐，吃饱不吃胀，以免引起餐后血糖、血脂峰值
11、过高，少吃、最好不吃油炸食品，用筷子夹菜吃，勿食炒菜下边的卤汁，因油、盐、糖主要在卤汁中。 由于现代社会中23口之家共食较多，笔者了解不少糖尿病患者未能正规执行个人的饮食管理，谨献上述顺口溜，便于记忆，日食主粮3两者，总热量约1300千卡；4两/日者总热量1470千卡；5两/日者总热量1640千卡；6两/日者总热量1810千卡，以供参考。,四、运动运动量的计算：在运动中，只有达到中等强度的运动量(相当于60%的最大耗氧量)才能达到对肌肉有合适的刺激，才能起到降糖作用，要求运动中最大脉率(次/分钟)170年龄运动量需缓慢增加，每天至少30分钟，建议运动中当时已感觉有4个“微微”：微微心悸、微微气
12、喘、微微出汗、微微腿酸，即可暂停，如尚未满30分钟/日，可休息片刻，重新开始，逐渐适应，以达标T1DM及年老的T2DM，病程长，或有冠心病的高危因素，或已有并发症的，需在医师允许下才可开始作适合的运动运动可选择在餐后3060分钟，以避免发生低血糖,糖尿病的治疗 (强调个体化)目前国际公认的糖尿病综合治疗的5项措施 (5驾马车) 包括饮食、运动、药物、糖尿病知识的健康教育和血糖自我监测饮食和运动已如前述，除了作为代谢综合征及糖尿病的预防手段外，也为糖尿病治疗必不可少的基础药物治疗：有口服药及注射药(一) 目前常用的口服降糖药及作用原理1、促泌剂(1) 磺酰脲类(SU)：如甲磺丁脲(D860)，格
13、列本脲，格列齐特，格列美脲，格列吡嗪等(2) 非磺脲类促泌剂：格列奈类，瑞格列奈，那格列奈等作用原理,Glucose,G-6-P,Glucokinase,Metabolism,磺脲结合点,去极化,Ca2+,Ca2+, kATP,ATP,ADP,SIGNAL(S),Secretory,Granules,Glucose,GLUT-2,胰 岛 素 分 泌,磺酰脲类：葡萄糖代谢产生的ATP及磺酰脲类 作用于钾通道并刺激胰岛素释放,Kir6.2,Ca2+,Ca2+,kATP,SUR1,去极化,ATP及磺脲受体结合过程,瑞格列奈结合位点：与胰岛细胞处ATP依赖的 钾离子通道上的36Kda蛋白 特异性受体结
14、合,磺脲结合位点：格列本脲与SU受体上分子 量大的140Kda亚基相结合 格列美脲与SU受体上的65 Kda亚基相结合，只需每天 一次用药,ATP敏感的钾通道（KATP ）是将细胞膜电活动与细胞物质代谢联系在一起的重要通道，由内向整流钾通道 （ Kir6.X ）构成通道的功能单位， 磺脲受体（SuR）是通道的调节单位,磺脲类新品种、新剂型、新认识,格列齐特，缓释剂 格列吡嗪，控释剂 格列美脲(长效制剂)磺脲类受体(SUR)结合位点的差别结合及解离速度的差别不同组织SUR结合的选择性SUR1细胞，高血糖时关闭KATP，分泌胰岛素SUR2A心肌细胞，缺血时KATP开放，保护心脏免因动作电势缩短受损
15、SUR2B血管平滑肌细胞，调节血管张力，缺血时KATP开放，血管舒张对心血管潜在不良影响的差别节省胰岛素效果在相仿降血糖效果条件下，释放的胰岛素较少增体重的作用较轻重度低血糖的发生率较少降血糖的“胰外作用”，不依赖于促胰岛素释放的作用降糖以外的效果，抗氧化应激作用、抗血小板凝集作用,瑞易宁(格列吡嗪控释片) 5mg/片 每日1-4片顿服,格列吡嗪,胃肠道液体可使此层膨胀，逐渐向上推动，药物全部推完约为16小时(格列吡嗪的半衰期有数小时，故大致可维持24小时)，不可咬碎，壳子随粪便排出体外。, 本品促胰岛素分泌的作用机制同为磺酰脲类（SU）抗糖尿病 药，但本品与SU受体上的65Kda亚基相结合，
16、不似格列本脲 与分子量更大的140Kda亚基相结合(只有格列本脲有两个结 合位点) 本品与SU受体结合及解离的速度皆较格列本脲要快，这一 特点可能与其较少引起较重低血糖有关 本品口服后较迅速而完全地吸收，空腹或进食时服对吸收无 明显影响，服后23小时达血药峰值，口服4mg平均峰值约为 300 ng/ml，T1/2约为58小时。本品在肝脏内通过细胞色素 P450氧化全部代谢成环己羟甲基及羧基2类衍生物，二者皆 无降血糖活性,格列美脲（Glimepiride）,药理,不良反应, 低血糖：本品引起的低血糖症，尤其在治疗初期， 较格列本脲为少。有报道经化验证实60mg/dl 低 血糖的年发生率2% 消
17、化系症状：恶心、呕吐、腹泻、腹痛，少见 皮肤过敏反应：瘙痒、红斑、荨麻疹，少见 有个别病例报道血清转氨酶升高,注意事项, 孕妇及乳母禁用 有明显肝损害者禁用，需用胰岛素治疗, 有轻度肾功能减退者，可用小剂量（每日1mg）， 重度肾损害时禁用，需用胰岛素, 本品每日只需服一次，于早餐前即服或在进早餐时服， 不必在餐前半小时服 服药时用水整片吞服，不要嚼碎,给药说明,用法与用量,制剂与规格,格列美脲片，1mg，2mg,开始用量每日1mg,以后每隔1-2周按血糖测定调整剂量，每日用量一般1-4 mg，最大剂量6mg，在达到满意疗效后,可试行减量，宜采用最小有效剂量,避免低血糖。在由其他口服糖尿病药改
18、用本品时，亦须按上述由小剂量开始，逐步调整,达美康(格列齐特)缓释片：(1) 每天仅需一次口服，(30120 mg/日，有55%的人仅用3060 mg/日)除了与格列美脲有同样的24 h降糖作用外，能在一定程度上恢复T2DM中胰岛素分泌的第一时相。(2) 增加胰岛素的敏感性，增加体重较少，低血糖事件很少，顺应性高。(3) 有不依赖血糖的独特的血管保护特性，对抗T2DM中的高凝状态，抗血栓形成(4) 氧化应激和晚期糖基化终末产物(AGE)的沉积，参与DM血管内皮功能障碍的发生，达美康缓释片有一些保护内皮功能的作用(5) 能显著地减少微量白蛋白尿,STENO 2: 以达美康为基础的强化治疗组更好保
19、存胰岛素分泌功能维持长期血糖控制,0,100,200,300,400,500,600,700,800,0,4,8,years,p=0.016,0,100,200,300,400,500,600,700,800, 细胞功能改善 (HOMA),0,4,8,years,随访时间（年）,p=0.016,传统治疗组,Diabetes 2004 , 53, S3 , 39-47,强化治疗组,- 细胞生存率%,磺脲类药物浓度(M),#,#,#,#,#,#,P0.01vs 对照组# P0.01vs 格列本脲,Kimoto K et al. Biochem Biophys Res Com. 2003;303:1
20、12-119.,达美康缓释片与格列本脲相比，能够显著提高H2O2 介导的氧化应激下- 细胞生存率,Katakami N, Yamasaki Y, Hayaishi-Okano R, et al. Diabetologia. 2004 47:1906-1913.,达美康能减缓2型糖尿病患者颈动脉内膜增厚的速度,多因素强化治疗的循证研究证实强化治疗的临床益处,Steno-2 study, Gaede P et al N Engl J Med 2003; 348: 383-393,n=160,53%,以达美康为基础的强化降糖方案 可降低心血管危险达53%,STENO 2研究 8年干预结果,达美康缓释
21、片24小时全面控制血糖,Guillausseau PJ. Diabet Metab. 2001; 27:133-137,*,0,70,75,80,85,90,体重（Kg）,2,4,6,8,10,月,所有患者 肥胖患者,(n = 131),(n = 377),Drouin P. J Diabetes Complications 2000(14): 185-191,达美康缓释片治疗不影响患者体重，即使在肥胖的患者 国际III期研究,结果：HbA1c 治疗前后对比,HbA1c ( %),*P0.0001 比较治疗前 n=154,-1.8%,项坤三等，中华医学杂志2005年9月第85卷第37期,（评价
22、达美康缓释片治疗2型糖尿病对提高疾病管理和控制水平的影响）,*,达美康缓释片有效降低HbA1c 达1.8%,国际 DINAMIC 2 中国研究报告,(2) 格列奈类：有瑞格列奈(诺和龙，为苯甲酸衍生物)和那格列奈(唐力，为苯丙氨酸衍生物)。均为餐时服用的快速而短暂的促泌剂，具快速降低餐后高血糖的作用单独应用低血糖较少, 化学结构：非磺酰脲类，为苯甲酸衍生物 促进细胞分泌胰岛素的作用机理基本上同磺脲类促进ATP敏感的钾离子通道关闭，细胞内K+增高，细胞胞膜去极化，钙离子通道开启，细胞外液钙离子进入胞浆，引起胰岛素颗粒向细胞膜转移，继而释放胰岛素 瑞格列奈与SU有以下区别 与钾离子通道上分子量为3
23、6kDa蛋白质亚基特异性结合，不像格列苯脲与140kD的受体蛋白结合 促进胰岛素分泌作用较迅速，在就餐时服用即可，不必在餐前半小时服用快速超效小时达最大血药浓度，半衰期小时 本品白色片 (0.5 mg) 或黄色片 (1.0 mg) 或桃红色片 (2.0 mg)，推荐起始量为0.5 mg，按需调整，在餐前030分钟内服用,非磺脲类胰岛素促泌剂瑞格列奈（Repaglinide）, 单独应用于型糖尿病，可使空腹及餐后血糖下降，HbA1c 与二甲双胍联合应用可取得良好降糖效果，明显优于二药单独应用 单独应用时，低血糖发生较少，且多轻微，与二甲双胍合用时则必须 注意避免较重低血糖 此药主要由肝脏CYP
24、3A4酶系代谢为非活性物，肝损害者血浆药物浓度高 CYP 3A4抑制剂，如酮唑康、红霉素等可升高此药浓度 CYP诱导剂，如利福平、苯妥因钠可降低此药血浆浓度 此药特点为能快速使胰岛素释放，有利于控制餐后高血糖，便于病人就 餐时服用,模拟生理性胰岛素分泌，有效降低血糖水平, 化学结构：非磺酰脲类，为苯丙氨酸衍生物 作用方式基本同于磺脲类，促进KATP通道关闭，膜去极化，钙通道开放，钙离子内流，胰岛素颗粒移动，胰岛素分泌,但与KATP通道结合、离解的速度皆快，刺激胰岛素分泌的作用快速而短暂，而且与血糖浓度有关，血糖高时其作用增强，血糖低时则效果减弱，因而降低餐后血糖的作用较强，可减少低血糖的发生率
25、 KATP通道的组织选择性较SU好，对血管内皮细胞、心肌细胞KATP通道的结合较少 本品为薄膜衣片，120 mg 餐时即服具快速降低餐后高血糖的作用，单独应用低血糖较少 口服后在肝中通过细胞色素p 450酶系充分代谢，主要通过CYP2C9 (70%)和CYP3A4 (30%)。原药及代谢物约80%由肾脏排泄，16% 以原药形式排出，最终半衰期为1.51.8 h,非磺脲类胰岛素分泌剂 那格列奈(Nateglinide) (唐力),唐力治疗肥胖的2型糖尿病患者时并不增加胰岛素的分泌总量，而是通过恢复正常胰岛素分泌模式降低血糖因此从生理意义上说，唐力是胰岛素分泌模式调节剂,(3) 新的促泌剂类胰高糖
26、素肽-1(GLP-1) (又称葡萄糖依赖的促胰岛素分泌肽)、及其类似物、以及DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病：,肠促胰岛素分泌因子 (Incretins),1935年，Heller, H证实十二指肠提取物可使餐后高血糖降低1970年由猪肠中分离出第一种 incretin，抑胃肽(GIP)，由于此物抑制胃动力及胃酸分泌，以后证实GIP以葡萄糖依赖方式刺激胰岛素分泌1982年编码胰高糖素原的cDNA被克隆，预示胰高糖素原中还含有相关肽，由此发现了GLP-1及GLP-2GLP-1约占incretin的3/4，GIP约1/4,类胰高糖素肽-1 (GLP-1),由肠 L 细胞产生的肠道促胰岛素分泌肽进餐后
27、高血糖及营养料促使肠 GLP-1 分泌GLP-1刺激胰岛细胞分泌胰岛素还具有多种其他生物学效应可用于2型糖尿病而受重视,GLP-1在体内的降解,其氨基端(N端)为组氨酸(His)，第2位为丙氨酸(Ala)，羧基端为甘氨酸(Gly)GLP-1在体内迅速降解、失去活性外源性GLP-1在血循环中的半衰期仅约1分钟原因是组织中普遍存在二肽酰肽酶IV (dipeptidylpeptidase IV，DPP-IV)将GLP-1 N端的两个氨基酸(组氨酸和丙氨酸)裂解下来，使其失去生物活性N端第2位为丙氨酸的肽是DPP-IV最合适的酶作用底物,GLP-1分泌及灭活,抑制DPP-4增加活性 GLP-1,GLP
28、-1及类似物的生物学效应,促进胰岛素的分泌GLP-1具促胰岛素分泌的效应，呈葡萄糖依赖性，效应的强弱与血糖浓度的高低有关，血糖愈高，作用愈强，血糖下降时减弱，血糖低至60 mg/dl时不再有刺激胰岛素分泌的作用,GLP-1促进胰岛素的生物合成,从胰岛素基因转录到胰岛素生物合成的多个步骤皆受到兴奋保证胰岛素的供应以备分泌之需上调与胰岛素分泌机制有关组成分子的基因转录PKA可使CRE结合蛋白(CREB)的核转录因子磷酸化并活化CREB与胰岛素原基因启动子区的关键性的DNA序列：cAMP反应元件(cAMP response element, CRE)结合加强胰岛素原基因转录的效率,GLP-1增加胰岛
29、细胞的数量,GLP-1可兴奋细胞增殖促使胰管上皮细胞的前体细胞(progenitor cells)分化成新的细胞使老年糖耐量下降大鼠胰腺内分泌细胞的数量增加GLP-1及Exendin-4已被证明可通过不同机制增加细胞数量前体细胞的分化/新生及细胞的凋亡减少,GLP-1抑制胰高糖素的分泌,GLP-1抑制胰高糖素分泌这种作用可为直接的效应，作用于胰岛细胞或是间接的，通过兴奋细胞分泌胰岛素，以旁分泌方式兴奋生长抑素，后者再抑制细胞分泌胰高糖素GLP-1对胰高糖素作用也呈葡萄糖依赖性，当血糖降低时即不再抑制，故低血糖时glucagon的反应仍然存在，促进肝糖输出,GLP-1抑制食欲及摄食，降体重,于正
30、常人、肥胖者及肥胖的2型糖尿病患者对食欲和摄食有抑制作用GLP-1作用于下丘脑促进饱足感的机制：神经性，进食引起迷走神经活动增强，刺激位于下丘脑的迷走神经核的受体体液性：肠L细胞将GLP-1分泌入血循环，通过脉络膜丛被摄取而达到下丘脑能量摄入减少，体重下降,GLP-1延缓胃内容物排空作用,GLP-1抑制胃肠的分泌功能及动力延缓胃内容物的排空胃排空速率减慢可减轻餐后高血糖,艾桑丁-4为一天然的GLP-1类似物，是由一种蜥蜴(Gila monster lizard) 唾腺所分泌毒液中提出的39肽EX-4 与 GLP-1的氨基酸序列呈53%同源性EX-4 可与GLP-1受体结合，为一完全的受体激活物
31、由于其第2位为甘氨酸而不似GLP-1为丙氨酸，能免受DPP-IV迅速降解皮下注射后的效果可持续数小时，不像GLP-1需持续静脉或皮下滴注方能奏效,天然的GLP-1类似物：艾桑丁-4(exendin-4),抑制DPP-4增加内源性活性 GLP-1,混合餐,GLP-1 (9-36)无活性,肠GLP-1释放,GLP-1 (7-36)活性,DPP-4,DPP-4抑制剂,西格列汀，维格列汀已在国内完成注册试验，已经上报SFDA，2008年有可能上市,维格列汀Viltagliptin (Galvus)，西格列汀 Sitagliptin (Januvia),二者皆口服有效，迅速吸收皆能抑制 DPP-4 活性
32、，口服后 1530 分钟，血浆 DPP-4 活性被抑制近于 100%，抑制80%达16小时以上皆可每日口服1次，剂量皆为每日100 mg肝功能减退时，二者药动学无明显变化肾功能减退时Sitagliptin血浓度升高肌酐清除率50 ml/分，用量减为 50 mg/日30 ml/分，用量减为 25 mg/日FDA建议用Sitagliptin前测肾功能,维格列汀用于2型糖尿病 (单药治疗),单药治疗，于基线HbA1c 在 7.5% 左右者空腹血糖下降 0.70.9 mmol/L餐后血糖降 1.5 mmol/LHbA1c 降 0.40.6 %于基线HbA1c 8%或以上，降0.70.9%单药与罗格列酮
33、(RSG)比较，HbA1c下降相仿 (24周)体重不变，RSG增加 1.6 kg水肿较少 (2.1%比4.1%）单药与二甲双胍(Met)比较HbA1c下降较少 (1.0%比1.4%）,维格列汀用于2型糖尿病(联合用药),加用至原用二甲双胍控制不佳者HbA1c 0.7% (3个月) 1.1% (1年时)592 例分至单用维汀，维汀加吡格列酮(PIO)，单用PIO，维汀100 mgPIO 30 mg，HbA1c 降1.9%维汀加用至病程 14.6 年，已用胰岛素 6.3 年，日均Ins量82单位，HbA1c 8.9%疗程 24 周：HbA1c于联合维汀 0.5%，单用Ins 0.2%低血糖事件：联
34、合维汀组较少，较轻(33例，113事件，严重者0，比45例，185事件，严重者6),西格列汀(Sitagliptin，“Januvia”)用于2型糖尿病,单药治疗，两种剂量，100 mg，200 mg/日安慰剂对照，24周，基线HbA1c 8.1 %HbA1c分别下降0.79%，0.94%空腹血糖下降 1.2 mmol/L，餐后血糖下降 3.0 mmol/L联合用药：原用二甲双胍，加用西格列汀100 mg/日，24周时，HbA1c由基线降低0.65 %联合用药：原用二甲双胍，基线HbA1c 7.5%，分别加用西格列汀或格列吡嗪2组血糖下降相仿低血糖格列吡嗪组明显较多 (32%比5%)体重比较，
35、格列吡嗪组增加2.5 kg原用吡格列酮，基线HbA1c 8.0%，加用西格列汀24 周，HbA1c降低0.7%,2、增敏剂(1) 二甲双胍以抑制肝糖输出为主的胰岛素增敏剂 (降低糖原异生和糖原分解)作用机制：增加GLUT-1、GLUT-4的活性降低空腹及餐后血糖作用皆效果显著对血脂谱具有利影响 (TC、LDL-C、VLDL 5-10%，FFA约10-20%)不增加体重，有轻度降体重作用不刺激胰岛素分泌单用甚少引起低血糖降低PAI-1 (PAI-1水平降低，可增加纤维蛋白溶解，使心血管事件的发生率下降)适用于IGT，T2D早期，及较后作联合治疗肥胖患者效果显著,二甲双胍的多重作用机制,细胞膜：增
36、强受体，转运子的流动性及可塑性增强胰岛素信号转导过程：受体磷酸化及激酶活化葡萄糖转运子移位至细胞膜上增强葡萄糖的摄取使AMP激活的激酶(AMPK)活化促进葡萄糖氧化、利用提高脂肪的氧化、利用,2) 噻唑烷二酮类（TZDs）(Thiozolidiones) (罗格列酮、吡格列酮),TZDs改善胰岛素抵抗的作用及机理通过激活核转录因子PPAR调控多种与糖、脂代谢等有关基因转录(增强或抑制)，而明显提高胰岛素敏感性 (主要肌、脂组织，次要肝脏)加强胰岛素受体底物-2(IRS-2)葡萄糖转运体-（GLUT-4）脂蛋白脂酶的表达以及抑制肿瘤坏死因子-、瘦素 的表达降低空腹及餐后血糖并降低血胰岛素、C肽、
37、胰岛素原降血糖作用可维持 4 年，不减弱HOMA 细胞功能 4 年内不下降，反有上升明显降血游离脂肪酸作用对血脂谱可起有利影响多项结局性随机对照试验如DREAM、ADOPT、RECORD(中期)、Proactive皆已有结论适用于IGT，T2D早期，及较后期作联合治疗注意此类药物水肿、骨折等问题，需按指征选择病人,格列酮类有利的临床作用,延缓、预防糖尿病 60% (R)降糖作用较SU/Met持久 (R)HbA1c 1.5%胰岛素抵抗降低血游离脂酸降低血压 3.5/1.8 mmHg降低白蛋白尿降低炎症因子 CRP,升高脂联素降低肝转氨酶减轻脂肪肝降低腰/臀比值减少经皮冠脉介入后再狭窄升高HDL-
38、C (PIO、RSG)降低甘油三酯 (PIO、RSG仅在TG达400600 mg/dl),TZDs的临床用量噻唑烷二酮类（Thiozolidione）（TZDs）罗格列酮（Rosiglitazone)(文迪雅) 每日mg或mg，大剂量较小剂量效果更明显，但小剂量较安全。次服或分次服，分次服效果稍优于次 文达敏met 500 mg，ROS 2 mg，1-2次/日吡格列酮（Pioglitazone）盐酸比格列酮片，艾可拓(Actos) 15mg片，30mg片，每日15、30、或45mg，日服一次即可,格列酮类的不利临床作用,体重增加血红蛋白降低钠、水潴留、水肿充血性心衰但CHF死亡率不增黄斑水肿
39、(较少见),骨折 (女性，外周)LDL-C上升,罗格列酮与心血管事件及心血管死亡,Nissen、meta分析，200742项随机对照试验，40项小型，多为6个月心血管事件风险比 1.43p0.03心血管死亡风险比 1.64差异无显著性3项大型、多中心 RCT (DREAM、ADOPT、RECORD中期)平均随访3.5年RSG (6311例)、对照(7756例)心梗、卒中、心血管死亡相对危险比：1.03比1，无差别,罗格列酮与心血管事件及心血管死亡,药物安全性流行病学研究3项美国保健数据心梗住院或行冠脉搭桥涵135万2型糖尿病患者心梗风险RSG与其他抗糖尿病药物相仿心梗风险RSG与PIO之间无差
40、异,美国FDA，2007年7月30日顾问专家委员会 (内分泌代谢、药物安全性)22位/23人：将罗格列酮保留在市场20位/23人：在药物说明书上加框警示内容中 增加该药有潜在的心血管风险美国FDA，2007年11月14日文迪雅被保留在市场上，同时继续评定其安全性目前尚无足够的证据表明文迪雅在心脏事件或死亡上与另一些口服治疗糖尿病药物有差别已有心脏病或心血管高危的2型糖尿病患者需与医生讨论这一重新修订的警示，并对其治疗方案进行评估FDA告知医护人员对服用文迪雅的患者密切观察心血管危险性,罗格列酮与心血管事件, 抑制小肠-糖苷酶活性 延缓葡萄糖吸收 降低餐后血糖 不兴奋胰岛素分泌,3、阿卡波糖,拜
41、唐苹抑制碳水化合物的分解,消化/吸收,用拜唐苹,不用拜唐苹,拜唐苹延缓碳水化合物的吸收,十 二 指 肠,空 肠,回 肠,-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖特点,抑制-糖苷酶，延缓单糖吸收减轻餐后高血糖、高甘油三酯血症减少餐后胰岛素分泌：节省胰岛素减轻细胞负担单独应用或联合用药可保持降糖作用达5年单独应用不引起低血糖不增加体重，反可降低体重可促进进餐后期(60240分钟)肠道分泌GLP-1，对糖尿病起有益影响：抑制胰高糖素、抑制食欲高胰岛素、正葡萄糖钳夹试验提示胰岛素敏感性提高，尤其对较早期、血糖控制较佳者作用明显阿卡波糖可用于2型糖尿病的全过程并奏效糖耐量减退期防止2型糖尿病，恢复正常糖耐量早期、血糖升
42、高较轻，细胞功能尚可，单独用药奏效较后期，可与各类降糖药联合用药取得效果伏格列波糖作用相仿,4、胰岛素用于2型糖尿病(注射用药),胰岛素的类型速效短效中效预混长效超长效,胰岛素的类型,胰岛素治疗的优点,现有的药物中历史最长，临床经验最丰富降低血糖最有效的糖尿病药物可以降低升高到任何水平的HbA1c胰岛素没有达不到疗效的最高剂量 No maximum dose of insulin beyond which a therapeutic effect will not occur对甘油三酯和HDL胆固醇水平有益作用,随机、双盲、安慰剂对照、9个月的研究，用于31名接受NPH胰岛素(n=15)或格列
43、本脲(n=15)治疗的2型糖尿病患者,甘油三酯,甘油三酯水平 (mmol/L),HDL-C,HDL-C (mmol/L),胰岛素对甘油三酯和HDL-C水平的作用,0.34 mmol/Lp=0.07n=15,0.22 mmol/Lp=0.07n=15,理想的胰岛素替代治疗模式,理想的基础胰岛素作用模式,胰岛素治疗的缺点,增重 2-4 kg可能对心血管健康有不良影响低血糖但是，2型糖尿病患者的低血糖发生率低 1型DM：每100患者年61次事件 2型DM：每100患者年1-3次事件,对空腹血糖达250270 mg/dl，显示葡萄糖毒性状态，立即用胰岛素控制血糖，以迅速改善胰岛素抵抗及细胞功能，数月以
44、后可能改用或合用口服降糖药重症监护病人呈高血糖者，应激高血糖，原潜隐糖尿病，强化胰岛素治疗控制血糖可降低死亡率速效胰岛素类似物Lispro或Aspart用于餐前，特慢类似物glargine或detemir作为基础补充可模拟生理性胰岛素分泌口服降糖药效果不佳(1种或2种)及时合用睡前NPH，或用特慢胰岛素类似物作基础，如Lantus(来得时)或Determir，按需调量，必要时全天用胰岛素，如预混30/70胰岛素，早、晚餐前各1次据临床特点考虑LADA，有条件时测GAD抗体，以合理采用胰岛素治疗,5、药物选择及联合用药建议肥胖、超重者先用MET或TZD或二者小剂量合用体重正常或消瘦首选磺脲类或开
45、始即用胰岛素，尤其以血糖较高者(HbA1c8.5%)当单药用3个月尚未达标，则联合用药，争取6个月内达标,联合用药示意图,双胍类 (二甲双胍) (胰岛素增敏剂),格列酮类 (罗格列酮，吡格列酮)(胰岛素增敏剂),胰岛素，胰岛素类似物 (餐时胰岛素或基础胰岛素),不推荐联合应用,胰岛素促泌剂磺脲类(瑞格列奈、那格列奈)GLP-1类似物DPP-IV抑制剂,-糖苷酶抑制剂 (阿卡波糖、伏格列波糖等),四、DM知识的健康教育通过各种形式的健康宣教方式，使DM患者了解该疾病的基本知识，学会测血糖、注射胰岛素等有关技术，和在医护人员的指导下掌握饮食调控及体力活动的方法，以达到自我控制病情，自我保健的目的，并定期作医患交流,五、糖尿病自我监测和管理对血糖等指标的控制，进行自我监测，为患者(及/或家属)必须积极参与的工作，是减缓和预防多种并发症的有效措施，是调整治疗方案的依据，是糖尿病良好控制的保证通过监测临床表现：如“三多一少”情况、全身乏力与否、心脏的大小、节律、血压的高低、下肢情况、浮肿、眼底、肌肉与张力、腱反射、皮肤溃疡等各种有关化验指标：主要监测血糖(常备简便血糖仪)、糖化血红蛋白(HbA1c)、血脂、尿量、尿糖、尿蛋白，必要时酮体，肾功能等加深对糖尿病知识的理解，它是糖尿病患者自我管理的重要手段，必须维持终身,
