1、,遗传性疾病和产前诊断,主讲人：张玉成,吉林大学中日联谊医院,遗传性疾病,第一节：遗传病的概述,第二节：单基因病,第三节：多基因病,第四节：线粒体病,第一节 遗传性疾病的概述,一、遗传性疾病的概念,遗传病或遗传性疾病（genetic disease）是其发生需要有一定的遗传基础，通过这种遗传基础、并按一定的方式传于后代发育形成的疾病。,二、遗传病的特点,第一节 遗传性疾病的概述,1 : 遗传病的先天性所谓先天性就是生来就有的特性；白化病，婴儿刚出生就表现有“白化”症状；但不是所有的遗传病都是先天的，如亨廷顿舞蹈病往往在35岁以后才发病；反过来，先天性疾病也有两种可能性，有些先天性疾病是遗传性的
2、，如白化病；有些则是获得性的，如孕妇妊娠时因风疹病毒感染，导致患有先天性心脏病。,二、遗传病的特点,第一节 遗传性疾病的概述,2 : 遗传病的家族性所谓家族性就是疾病的发生具有家族聚集性。遗传病常常表现为家族性，如亨延顿舞蹈病常表现为亲代与子代间代代相传。,二、遗传病的特点,第一节 遗传性疾病的概述,3: 遗传病的数量分布4: 遗传病的传播方式遗传性的疾病，一般则以“垂直方式”出现，不延伸至无亲缘关系的个体 。,二、遗传病的特点,第一节 遗传性疾病的概述,5: 遗传病的传染性 一般的观点认为，遗传病是没有传染性的。因为在传播方式上，它是垂直传递，而不是水平传递的。但是在目前已知的疾病中，人类朊
3、蛋白病则是一种既遗传又具有传染性的疾病。,三、遗传病的类型,第一节 遗传性疾病的概述,根据遗传物质改变的不同，可将遗传病分为以下几类：1: 单基因病2: 多基因病3：染色体病4：体细胞遗传病5：线粒体遗传病,遗传性疾病,第一节：遗传病的概述,第二节：单基因病,第三节：多基因病,第四节：线粒体病,二、先天性代谢缺陷病,第二节 单基因病,一、分子病,第二节 单基因病,一、分子病,是由遗传性基因突变或获得性基因突变使蛋白质的分子结构或合成的量异常直接引起机体功能障碍的一类疾病。包括血红蛋白病、血浆蛋白病、受体病、膜转运蛋白病、结构蛋白缺陷病、免疫球蛋白缺陷病等。,第二节 单基因病,一、分子病,（一）
4、血红蛋白病1. 血红蛋白分子的结构及发育变化,珠蛋白链（链或链）,珠蛋白链（、 、或链）,第二节 单基因病,一、分子病,（一）血红蛋白病1. 血红蛋白分子的结构及发育变化,珠蛋白链（链或链）,珠蛋白链（、或链）,第二节 单基因病,一、分子病,（一）血红蛋白病 2. 人类珠蛋白基因及其表达 (1) 类珠蛋白基因簇,第二节 单基因病,一、分子病,（一）血红蛋白病 2. 人类珠蛋白基因及其表达 (2) 类珠蛋白基因簇,第二节 单基因病,一、分子病,（一）血红蛋白病 2. 人类珠蛋白基因及其表达 (3) 珠蛋白基因的表达 珠蛋白基因的表达受到精确的调控，表现出典型的组织特异性和时间特异性,第二节 单基
5、因病,一、分子病,（一）血红蛋白病3. 常见的异常血红蛋白病1）镰状细胞贫血：是由基因缺陷所引起的一种疾病，呈常染色体隐性遗传。患者基因的第6位密码子由正常的GAG突变为GTG（AT），使其编码的珠蛋白的N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了缬氨酸，形成HbS。,第二节 单基因病,一、分子病,（一）血红蛋白病3. 常见的异常血红蛋白病1）镰状细胞贫血：,第二节 单基因病,一、分子病,（一）血红蛋白病3. 常见的异常血红蛋白病1）镰状细胞贫血：,（一）血红蛋白病3. 常见的异常血红蛋白病2）血红蛋白M病：呈常染色体显性遗传。正常血红蛋白（HbA）血红素中的铁原子与珠蛋白链上的特定的组氨酸连接和作用
6、，保证二价铁离子的稳定，以便结合氧。血红蛋白M（HbM）患者的珠蛋白基因中，由于上述某个氨基酸的密码子发生碱基置换，使珠蛋白链与铁原子连接或作用的有关氨基酸发生替换，导致部分血红素的二价铁离子变成高价铁离子形成高铁血红蛋白，影响携氧能力，使组织细胞供氧不足，产生发绀症状。,第二节 单基因病,一、分子病,（一）血红蛋白病4. 地中海贫血患者由于某种或某些珠蛋白链合成速率降低，造成一些肽链缺乏，另一些肽链相对过多，出现肽链数量的不平衡，导致溶血性贫血，称为地中海贫血。珠蛋白链合成减缺的称为地中海贫血，珠蛋白链合成减缺的称为地中海贫血。,第二节 单基因病,一、分子病,（一）血红蛋白病4.1 地中海贫
7、血(1) Hb Barts: 两条16号染色体上的4个基因都缺失或缺陷，不能合成珠蛋白链，结果不能生成正常的胎儿血红蛋白HbF（2 2），而正常的珠蛋白链会自身形成四聚体4，由于4首次发现于St Bartholomew医院，故命名为Hb Barts。4对氧的亲和力极高，在氧分压低的组织中也不易释放氧气，使组织严重缺氧，引发胎儿全身性水肿，肝脾肿大，四肢短小，腹部因腹水而隆起，致使胎儿死亡。据广西壮族自治区人民医院报告，该院妇产科围产期死亡胎儿总数的26.3%是胎儿水肿综合征。,第二节 单基因病,一、分子病,（一）血红蛋白病4.1 地中海贫血(1) Hb Barts:,第二节 单基因病,一、分子
8、病,第二节 单基因病,一、分子病,（一）血红蛋白病4.1 地中海贫血(1) Hb Barts:,第二节 单基因病,一、分子病,（一）血红蛋白病4.2 地中海贫血一位25岁的广西籍孕妇在其12周孕期时到医院妇产科进行首次产前检查。孕妇主诉轻度贫血史，但是没有其哥哥严重，其哥哥患有严重的贫血，需要经常输血，10岁去世。该孕妇以往被诊断为贫血，但没有任何症状。体格检查符合12周妊娠，超声波检查确诊为12周宫内妊娠，血液检查显示小细胞低色素贫血(HB浓度为89g/l),血红蛋白电泳分析显示血红蛋白A2(HbA2)含量增高（4.0%）胎儿血红蛋白,第二节 单基因病,一、分子病,（一）血红蛋白病4.2 地
9、中海贫血量增高，符合轻度-地中海贫血的表现，为了检查胎儿是否患有地中海贫血，孕妇进行了绒毛膜穿刺检查，后得出诊断结果。诊断：-地中海贫血；CD17(A-T)突变。中国人群中有5个热点突变：CD17(A-T),28M（A-G），CD41/CD42(TTCT)，IV5-II-654（C-T）,CD71-72(+A)最多见，约占突变类型的90%。,第二节 单基因病,一、分子病,（一）血红蛋白病4.2 地中海贫血CD17(A-T)突变正常-珠蛋白基因序列C T G T G G G G C A A G G T G A A C突变的序列C T G T G G G G C T A G G T G A A C
10、突变的影响：因为DNA序列的CD(A-T),产生终止密码子TAG，使肽链合成提前终止，链合成减少，产生无义突变。,（二）血浆蛋白病血浆蛋白病是血浆蛋白遗传性缺陷所引起的一组疾病。在血浆蛋白病中以血友病较常见，血友病是一类遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，包括血友病甲型、乙型和丙型，又称为血友病A、B、C。,第二节 单基因病,一、分子病,（二）血浆蛋白病1.血友病A 血友病A是血浆抗血友病球蛋白缺乏所致X连锁隐形遗传的凝血障碍性疾病。过去曾在欧洲某些贵族中遗传，故又称“皇家病”。男性发生率较高（1/6 000），约占血友病总数的85%。,第二节 单基因病,一、分子病,（二）血浆蛋白病1.血友病A
11、凝血因子VIII是一个复合分子，由3种成分构成，抗血友病球蛋白（AHG）；VIII因子相关抗原；促血小板黏附血管因子。血友病A是因AHG遗传性缺乏所致。AHG基因位于Xq28,长约180kb，几乎占X染色体的0.1%，由26个外显子和25个内含子组成。近年发现约40%血友病A的患者是由于AHG基因第22内含子的倒位所致病。,第二节 单基因病,一、分子病,（二）血浆蛋白病2.血友病B血友病B又称血浆凝血活酶缺乏症或IX因子缺乏症。其临床症状与血友病A基本相同，但发病率较低，为1/10万1.5/10万，占血友病类疾病总数的15%20%。其分子病因是位于X染色体上的FIX基因突变所致，故该病的遗传方
12、式与血友病A相同，呈X连锁隐形遗传。人类FIX基因定位于Xq27.1-q27.2，全长35kb，由8个外显子和7个内含子构成，完整的人FIX基因的cDNA长度为2802kb，编码序列的长度为1383bp。,第二节 单基因病,一、分子病,（二）血浆蛋白病3.血友病C 血友病C是血浆第XI凝血因子缺乏引起的凝血障碍性疾病，遗传方式为常染色体隐形遗传，基因定位于15q11。本病症状较血友病A和血友病B轻。,第二节 单基因病,一、分子病,（二）血浆蛋白病4.血管性假性血友病（von Willebrand）是一种与VIII凝血因子有关的遗传性凝血障碍。本病的发生主要是由于血浆中的一种大分子量的糖蛋白vW
13、F缺乏。vWF由血管内皮细胞分泌，为VIII凝血因子的载体，并可增强VIII因子的稳定性。vWF缺乏会降低VIII凝血因子的活性；同时由于血小板也含有vWF，vWF缺乏也影响血小板的凝血功能。因此本病患者有明显的出血倾向。,第二节 单基因病,一、分子病,二、先天性代谢缺陷病,第二节 单基因病,一、分子病,二、先天性代谢缺陷病,第二节 单基因病,先天性代谢缺陷也称遗传性酶病，指由于遗传上的原因（通常是基因突变）而造成的酶蛋白质分子结构或数量的异常引起的疾病。根据酶缺陷对机体代谢的影响不同，将先天性代谢缺陷分为糖代谢缺陷、氨基酸代谢缺陷、脂类代谢缺陷、核酸代谢缺陷、内分泌代谢缺陷、溶酶体沉积病、药
14、物代谢缺陷和维生素代谢缺陷等。本章重点讲述葡糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、苯丙酮尿症和白化病。,二、先天性代谢缺陷病,第二节 单基因病,（一）先天性代谢缺陷的共同规律：1.酶缺陷与酶活性 2.底物堆积和产物缺乏 3.底物分子的大小与性质 4.临床表型与酶缺陷,二、先天性代谢缺陷病,第二节 单基因病,（二）糖代谢缺陷病1. 葡糖-6磷酸脱氢酶缺乏症,二、先天性代谢缺陷病,第二节 单基因病,（二）糖代谢缺陷病1. 葡糖-6磷酸脱氢酶缺乏症,G-6PD ,GSH,Hb-SHHb变性沉淀变性珠蛋白小体膜蛋白/酶蛋白-SH膜脂质改变,红细胞膜氧化损伤-溶血,NADPH ,氧化性物质（蚕豆、药物、感染）,二、
15、先天性代谢缺陷病,第二节 单基因病,（二）糖代谢缺陷病1. 葡糖-6磷酸脱氢酶缺乏症,溶血性贫血,二、先天性代谢缺陷病,第二节 单基因病,（二）糖代谢缺陷病1. 葡糖-6磷酸脱氢酶缺乏症 由于葡糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏而引起的葡糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症是一种常见的X连锁不完全显性遗传病 。,（二）糖代谢缺陷病1. 葡糖-6磷酸脱氢酶缺乏症G6PD基因定位于Xq28。男性半合子发病，女性杂合子具有不同的表现度。其原因是：女性杂合子细胞内带有一对G6PD等位基因，即野生型等位基因和突变型等位基因。由于其中一条X染色体的随机性失活使得女性杂合子体内部分细胞群带有活性的野生型等位基因，而另一
16、部分细胞群带有活性的突变型等位基因，成为镶嵌体。如果带有活性的突变型等位基因细胞群的比例高，则这个女性杂合子将表现G6PD酶活性的明显降低；如果她带有活性的野生型等位基因细胞群的比例高，则将表现G6PD酶活性的轻度降低或正常。,二、先天性代谢缺陷病,第二节 单基因病,二、先天性代谢缺陷病,第二节 单基因病,（二）糖代谢缺陷病1. 葡糖-6磷酸脱氢酶缺乏症,临床诊断（1）、高铁血红蛋白还原实验（2）、氰化物-抗坏血酸盐实验（3）、荧光斑点实验（4）、染料还原实验（5）、G6PD活性测定（6）、胞海因小体计数,二、先天性代谢缺陷病,第二节 单基因病,（三）氨基酸缺陷病1. 苯丙酮尿症 苯丙酮尿症（
17、PKU）是引起智力低下的最常见的酶蛋白病，也是研究得最深入的一种氨基酸代谢病。1934年，Folling首先描述了此病，因尿中含有大量苯丙酮酸而得名。1953年，Jervis发现PKU是因为苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因缺陷引起。,1 苯丙酮尿症发病机制,苯丙氨酸及其旁路代谢产物,苯丙氨酸,苯丙酮酸,苯丙氨酸转氨酶,（正常极少）,大量由尿中排出,苯乙酸,由尿排出,苯丙酮尿,特殊尿味,蓄积于血及脑脊液中,某些酶活性,神经介质,苯丙氨酸羟化酶,酪氨酸,酪氨酸酶,（黑色素细胞）,多巴,多巴醌,吲哚醌,聚合,黑色素,神经组织肾上腺髓质,酪氨酸羟化酶,多巴,多巴胺,去甲肾上腺素,肾上腺素,脑发育、脑功能受
18、抑,智力低下、神经系统症状,白化表现,毛发变黄,肤白,巩膜色浅,：L-谷氨酸脱羧酶,5-羟色胺脱羧酶,酪氨酸羟化酶,多巴胺脱羧酶,r-氨基丁酸,5-羟色胺,多巴胺,去甲肾上腺素、肾上腺素,（三）氨基酸缺陷病1. 苯丙酮尿症 PKU的遗传方式为常染色体隐形遗传，国外发病率约为1/4 5001/100 100，我国发病率约为1/16 500。PAH基因定位于染色体12q23.1，基因全长90kb，含13个外显子和12个内含子，目前已发现有180多种不同的突变类型，在中国人中已发现约有20种点突变，如中国人中最常见的外显子7的111位密码子CGA变为TGA，由编码精氨酸变为终止密码。,二、先天性代谢
19、缺陷病,第二节 单基因病,二、先天性代谢缺陷病,第二节 单基因病,（三）氨基酸缺陷病1. 苯丙酮尿症：临床表现（1)、发病时间: 出生时：正常；症状出现：3-6个月；症状明显 ：1岁（2）、智力低下 （3）、湿疹：面部（4）、神经系统：癫痫，多动，行为异常， 肌张力（5）、皮肤色素改变 毛发黄，虹膜色泽浅，皮肤白（6）、鼠尿味：汗液，尿液,二、先天性代谢缺陷病,第二节 单基因病,（三）氨基酸缺陷病1. 苯丙酮尿症：临床表现,二、先天性代谢缺陷病,第二节 单基因病,（三）氨基酸缺陷病1. 苯丙酮尿症：诊断（1）、新生儿筛查：半定量法；喂奶2-3日后，采末梢血液；苯丙氨酸0.24mmol/L（4m
20、g/dl）。（2）、血清氨基酸分析： 苯丙氨酸1.2mmol/L（20mg/dl）（3）、DNA分析：主要用于产前诊断。,二、先天性代谢缺陷病,第二节 单基因病,（三）氨基酸缺陷病1. 苯丙酮尿症 治疗,（1）、治疗目的：防止智力落后 饮食控制开始时间与智力发育的关系,二、先天性代谢缺陷病,第二节 单基因病,（三）氨基酸缺陷病1. 苯丙酮尿症 治疗,（2）、治疗开始时间：诊断一旦确定，立即开始治疗（3）、治疗持续时间：青春期后（4）、治疗原则： A:低苯丙氨酸饮食治疗 :保证正常生长; 维持最低 代谢需要量 B:低苯丙氨酸治疗应考虑：足够的热量;蛋白质;苯丙氨 酸需要量;维生素;微量元素,二、
21、先天性代谢缺陷病,第二节 单基因病,（三）氨基酸缺陷病1. 苯丙酮尿症 治疗,（3）治疗时监测指标：血中苯丙氨酸控制量;身高、体重、头围; 脑电图;智商;血色素,二、先天性代谢缺陷病,第二节 单基因病,（三）氨基酸缺陷病1. 苯丙酮尿症 预防,产前诊断：羊水细胞DNA分析,遗传性疾病,第一节：遗传病的概述,第二节：单基因病,第三节：多基因病,第四节：线粒体病,第三节 多基因病,人类一些常见的先天畸形和疾病，常表现有家族倾向，但系谱分析又不符合孟德尔遗传方式，患者同胞中的发病率大大低于1/2或1/4，大约只有1%10%。群体中这类疾病的发病率大多超过1/1000，研究表明这些疾病的遗传基础不是一
22、对基因，而是受若干对基因控制，故称多基因遗传病。,第三节 多基因病,决定多基因遗传病的每对基因彼此之间没有显性与隐性的区分，而是共显性。这些基因对该遗传性状形成的作用是微小的，称为微效基因，但是若干对基因的作用累积起来，可以形成一个明显的表型效应，称为加性效应。多基因性状或遗传病的形成除受微效基因影响外，也受环境因素的影响，所以这种遗传方式又称多因子遗传。,第三节 多基因病,目前的研究认为多基因遗传因素中，除了微效基因外，还可能存在着主基因。所谓主基因是指在某种多基因病的发病过程中，除了环境因素和微效基因的作用外，还存在着外显度相对较高、并对疾病易患性有实质性影响的基因。,第三节 多基因病,遗
23、传性疾病,第一节：遗传病的概述,第二节：单基因病,第三节：多基因病,第四节：线粒体病,第四节线粒体病,一：线粒体DNA的结构特点,二：线粒体DNA的遗传特征,三： Leber遗传性神经病,第四节线粒体病,一：线粒体DNA的结构特点,线粒体是真核细胞的能量代谢中心。细胞呼吸作用中的氧化还原反应是在线粒体中进行的，并在此过程中产生大量能量（ATP）供给整个机体利用。因此，线粒体被称为细胞的氧化中心和动力工厂。,第四节线粒体病,一：线粒体DNA的结构特点,人类mtDNA是一个全长为16569bp的双链闭合环状分子，外环为重（H）链，内环为轻（L）链。mtDNA编码13种蛋白质、22种tRNA和2种r
24、RNA。与核DNA不同，mtDNA分子上无核苷酸结合蛋白，缺少组蛋白的保护，基因与基因之间少有间隔，而且线粒体内无DNA损伤修复系统，这些成为线粒体DNA易于突变且突变难以修复并遗传到子代细胞的分子基础。线粒体DNA的另一特点是每一个细胞中含有数百个线粒体，每个线粒体内含有210个拷贝的mtDNA分子，由此每个细胞可具有数千个mtDNA分子，从而构成细胞mtDNA异质性的分子基础。,第四节线粒体病,1mtDNA的复制具半自主性2线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不同3. mtDNA为母系遗传 4. mtDNA在细胞分裂复制分离过程中存在遗传瓶颈 5mtDNA的异质性与阈值效应 6mtDNA的
25、突变率极高,二：线粒体DNA的遗传特征,第四节线粒体病,三： Leber遗传性神经病,Leber遗传性视神经病（Leber hereditary optic neuropathy,LHON）是一种因母系遗传造成线粒体传递障碍引起的，以双眼急性或亚急性中央视力丧失为特征的具有遗传异质性的遗传性视神经疾病。1958年，von Graefe首次报道。1981年，leber在16个家族中收集了55例病人，确定了本病的遗传性。,第四节线粒体病,三： Leber遗传性神经病,遗传方式：线粒体遗传特点：（1）：患者男性多于女性 （2）：男性患者后代不发病，女性患者 后代可发病； （3）：女性多为携带者，其后
26、代中，男 性约有50%发病，女性约8-10%发 病。 （4） ：突变位点：G11778A，G14459A、G3460A、T14484C、G15257A,第四节线粒体病,三： Leber遗传性神经病,临床表现：（1）：双眼先后发病，间隔约数周；（2）：男性多于女性；（3）：常于青春期前后发病；（4）：症状：突然视力减退，常伴色觉障碍（5）：体征：视力突然减退；眼底（早期视盘正常或轻度充血，边界略模糊，随病情发展视盘颞侧或整个视盘变苍白；,第四节线粒体病,三： Leber遗传性神经病,诊断：（1）、家族史：家族内其他人有类似表现（2）、临床表现：典型的双眼症状（3）、VEP异常：VEP，视诱发电位
27、，轻者潜时延长，峰值减少；重者无反应或接近熄火。（4）、分子生物学检测可异常，有必要检测患者母亲mtDNA,第四节线粒体病,三： Leber遗传性神经病,治疗和预防：无有效治疗方法：有人用发热疗法、VB12、垂体后叶素或皮质类固醇、辅酶Q10，疗效均不明确。本病重点在于预防，做好医学分子生物学检测和遗传咨询工作显得尤为重要。,本章思考题,1.遗传病的特点包括哪些？2.遗传病的类型包括哪些？3.简述镰状细胞贫血的原因、临床表现以及检测方法？4.简述地中海贫血之Hb Barts发病机制？5.简述血友病A的发病机制？6.简述葡糖-6磷酸脱氢酶缺乏症的发病机制和检测方法？7.简述苯丙酮尿症的发病机制、治疗原则？8.简述线粒体DNA的遗传特征？9.简述Leber遗传性神经病遗传方式和特点？,
