1、急性白血病,温州医学院附属第一医院 血液科钱红兰,白血病的发现,Mentith ，男，石匠，1845年2月27日因疲乏、无力及腹部巨大肿块而至英国爱丁堡皇家医院住院，除脾大外，在颈、腹股沟有几个小肿块1845年10月，Bennett 医生对该患者进行尸体解剖，发现死者的血液有特异性改变，他认为患者血液中有脓样球体，但未发生炎症，而认为患者死于血液中的脓样物质。,白血病的发现,Straide，女，50岁，厨师，1845年3月1日住入德国柏林Charite医院，她是因为体重明显下降，并伴有咳嗽、腹痛及其他不适而住院Virchow 对该患者进行尸体解剖时发现血液中有一种黄白色带绿色的球体、显微镜下为
2、无色或白色小球体，红血球很少，他否定了“脓”的学说，并指出体内没有局部化脓的证据，不可能有脓进入血液1847年，提出白血（white blood）这一名称，希腊文称之为白血病（leukemia）,基本概念,白血病（leukemia） 是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病特点：克隆中的白血病细胞增殖失控、分化障碍、调亡受阻，而停滞在细胞发育的不同阶段骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量增生积累，浸润其他器官和组织，同时抑制正常造血临床表现为贫血、出血、感染和浸润,Myeloid maturation,MATURATION,Adapted and modified from U Va website,白
3、血病干细胞,白血病细胞,正常血细胞,白血病的发病机理,leukemic cells group,normal cells group,(正常血细胞群体),(白血病细胞群体),正常造血衰竭,浸润组织和器官,白血病的分类,根据白血病细胞的成熟程度和自然病程可分为急性白血病和慢性白血病急性白血病细胞分化停滞在较早阶段，以原始细胞和早期幼稚细胞为主，病情发展快，自然病程短慢性白血病细胞分化停滞在较晚阶段，以成熟幼稚细胞和成熟细胞为主，病情发展慢，自然病程长,发病情况,我国白血病发病率 2.76/10万恶性肿瘤死亡率，白血病居男性第 6 位，女性第 8 位在儿童及35岁以下成人中居第 1 位男女比例 1
4、.81：1,病因,生物：病毒 人类T细胞病毒型（HTLV-）- 成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATL）物理：辐射日本广岛及长崎原子弹袭击后，白血病发病率比正常人群高 30 倍和 17 倍化学：苯、药物（乙双吗啉）遗传单卵双生，一个发生白血病，另一个发生白血病的几率为1/5其它血液病 如骨髓增生异常综合征、淋巴瘤、多发性骨髓瘤,急性白血病的FAB分类,急性髓系白血病M0 急性髓细胞白血病微分化型M1 急性粒细胞白血病未分化型M2 急性粒细胞白血病部分分化型M3 急性早幼粒细胞白血病M4 急性粒-单核细胞白血病M5 急性单核细胞白血病M6 红白血病M7 急性巨核细胞白血病,急性淋巴细胞白血病L1 以小
5、细胞为主L2 以大细胞为主L3 （Burkitt 型） 以大细胞为主，大 小较一致，细胞内 有空泡,M0急性髓细胞白血病微分化型,原始细胞在光镜下类似L2型细胞，核仁明显，胞浆透明，嗜碱性，无嗜天青颗粒及Auer小体，髓过氧化酶(MPO)及苏丹黑B阳性细胞30%。,M3 急性早幼粒细胞白血病,a 粗颗粒型,b 细颗粒型,M4 急性粒-单核细胞白血病,骨髓中原始细胞占非红系细胞的30%以上，各阶段粒细胞占30%20%。M4a：髓系原始细胞为主，原幼单20M4b：原幼单细胞为主，髓系原始细胞 20M4c：原始细胞既有髓系，又有单核系特征M4EO：嗜酸粒细胞530NEC,M4a,M5 急性单核细胞白
6、血病,骨髓非红系细胞中原单核、幼单核及单核细胞80%M5a：原单核细胞80%M5b：原单核细胞80%,M5a,M5b,M6 红白血病,骨髓中幼红细胞50%，非红系细胞中原始细胞30%,M7 急性巨核细胞白血病,骨髓中原始巨核细胞30%，电镜下PPO+免疫表型：CD41a+ CD42+ CD61+,L1,原始和幼淋巴细胞以小细胞(直径20cmH2O白细胞数 0.01109/L蛋白质 0.25g/L糖定量减少涂片中可找到白血病细胞 （诊断的金标准）,诊断思路,鉴别诊断,骨髓增生异常综合征 某些感染引起的白细胞异常 巨幼细胞贫血 再生障碍性贫血及特发性血小板减少性紫癜,MDS RAEB、RAEB-T
7、,共同点：外周血中有原始和幼稚细胞，全血细胞减少和染色体异常鉴别点：两系以上病态造血（？）骨髓中原始细胞不到30%,某些感染引起的白细胞异常,类白血病反应：共同点：血白细胞增高，可有幼稚细胞（？）鉴别点：原发病：重症感染的表现白细胞一般低于50109/L，幼稚细胞为中晚幼粒NAP增高传染性单核细胞增多症（EB病毒感染）：血中有异淋，但形态与原始细胞不同血清中嗜异性抗体效价逐步上升病程短，可自愈。,巨幼细胞贫血,共同点：BM中幼红细胞增多特点：巨幼样变（“幼核老浆”）鉴别点：骨髓中原始细胞不增多幼红细胞PAS反应常为阴性,AA & ITP,共同点：血象与白细胞不增多性白血病和非白血性白血病可能混
8、淆再障有造血系统萎缩现象，骨髓象检查可明确鉴别。,治疗 （Treatment),抗白血病治疗：治疗策略,诱导缓解治疗 目标是使患者迅速获得完全缓解完全缓解（complete remission, CR）白血病的症状和体征消失血象中性粒细胞1.5109/L，血小板100109/L，白细胞分类中无白血病细胞骨髓中原始+早幼粒细胞5%，红细胞及巨核细胞系列正常无髓外白血病缓解后治疗 目的是争取患者长期无病生存（DFS）和痊愈,急性白血病治疗已有显著进展：成人AML和ALL完全缓解率(Complete remission, CR)分别达6085%和7277%；5年无病生存率(DFS)分别达3040%和
9、50%原因：支持治疗的完善感染的防治、血制品的应用发病机制的逐渐明确联合化疗、髓外白血病的预防及治疗、残余病灶的检测和治疗、新药开发与应用、抗耐药治疗等新的治疗措施的应用HSCT、免疫治疗、耙向治疗等,化学治疗Chemotherapy,目的：达到完全缓解并延长生存期化疗原则：早期、足量、联合、个体化 周期设计：治疗期：每一疗程化疗需持续710天间歇期：一般为2周再用第二疗程治疗阶段（三阶段）诱导缓解阶段巩固强化阶段维持阶段,联合化疗的原则,作用于细胞周期不同阶段的药物各药物间有相互协同作用，以最大程度地杀灭白血病细胞各药物副作用不重叠，对重要脏器损伤较小,急淋白血病的化学治疗,儿童：常用方案V
10、P(至少23周)VCR:1.4mg/m2 iv qwPDN:11.5mg/kg po 儿童CR率8090%，成人仅50%，且易复发成人：VLP、VDP或VLDP方案CR率7277.8%一般认为对成人急淋CR后应予早期巩固强化治疗，然后再继续维持治疗34年。,ALL缓解后治疗,巩固强化:6个疗程间歇期：需用6MP和MTX交替长期口服维持治疗：可选用上述万案，逐步延长间歇期，治疗35年。中枢神经系统白血病预防性治疗：在缓解前或至少缓解开始时进行可以单独鞘内注射MTX或MTX加Ara-C,ANLL的化学治疗,标准的诱导缓解方案：D3A7方案DAUN:45mg/m2 iv d13Ara-C:100mg
11、/m2 ivgtt d17CR率可达85%,APL的治疗,诱导分化治疗：通过封闭APL的特异基因片断，使异常的早幼粒细胞继续正常分化，从而达到缓解。首选：ATRA 3040mg/d初治缓解率可达85%，减少DIC的发生，降低初治死亡率毒副作用：高细胞综合征、高组胺综合征、高颅压、高热、毛细血管渗漏综合征等缓解后单用维A酸巩固强化治疗易复发，故宜与其他化疗联合治疗或交替维持治疗,急性早幼粒细胞白血病的治疗我国对世界白血病治疗的巨大贡献,ATRA 诱导分化砷剂诱导凋亡,陈竺院士,陈赛娟 院士,王振义院士,ANLL的缓解后治疗,原则：趋向于缓解后早期强化治疗，定期巩固，毋需长期维持巩固强化治疗方法：
12、原诱导方法巩固46疗程以中剂量阿糖胞苷为主的强化治疗。阿糖胞苷可单用，也可加其他药物(如柔红霉素、安吖啶、米托蒽醌等)用与原诱导治疗方案无交叉耐药的新方案(如VPl6+米托蒽醌等每12个月化疗1次，共计12年。以后停用化疗，密切随访，如有复发再行治疗。,髓外白血病的预防及治疗,CNS-L预防:在缓解后开始MTX 10mg/次 it biw 共3周治疗：化疗： MTX 1015mg/次 it biw，直到CSF Rt正常；然后改用510mg/次 ，it，每68周1次，随全身化疗结束而停用MTX鞘内注射可引起急性化学性蛛网膜炎若MTX疗效欠佳，可也改用Ara-C 3050mg/m2 (或CC 25
13、mg/m2)放疗：颅部放射线照射（24003000cGy)和脊髓照射(12001800cGy),造血干细胞移植简介机制,以尽可能大的放化疗强度杀灭肿瘤细胞肿瘤细胞对放化疗有剂量依赖性放化疗的主要副作用是骨髓抑制替代重建造血和免疫功能免疫机制移植物抗肿瘤效应（GVT）,预后 Prognosis,年龄：ALL 19岁患者预后较好，1岁以下及9岁以上儿童、中青年和成年预后较差，60岁以上更差，AML亦然，随年龄增长而愈后差。血像：白细胞50109/L形态学类型：M3型经维A酸治疗，预后较好。染色体异常：急非淋者有5-、7-、5q-、7q-及超二倍体者预后较差，而t(8；21)、Inv(16)或21号
14、三体者预后较好，急淋者有t(9；22)者预后较差。继发于放、化疗后的白血病或MDS后的白血病、有多药耐药性者以及化疗后白血病细胞下降缓慢或需较长时间化疗才能缓解者，预后较差,Algorithm for the treatment of AML,Figure 78.3. Risk assessment for adult acute lymphoblastic leukemia (ALL). Clinical, immunophenotypic, and cytogenetic features may be combined with the initial response criteria
15、 to classify patients at high risk or low risk for disease relapse. CR, complete remission; WBC, white blood cell.,慢性粒细胞白血病Chronic Granulocytic/Myeloid Leukemia,临床表现 Signs & Symptoms,各种年龄均可发病，以中年最多见男性略多于女性 起病缓慢，早期常无自觉症状。症状：代谢亢进：乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻左上腹坠胀,器官侵润：脾大常最为突出，往往就医时已达脐或脐以下，质地坚实、平滑，无压痛。如果发生脾梗死则压痛明显
16、，并有摩擦音。治疗后病情缓解时，脾往往缩小，但病变发展会再度增大。约半数患者有肝肿大部分患者有胸骨中下段压痛和骨骼疼痛当白细胞显著增高时可有眼底静脉充血及出血。,实验室检查,血 象,白细胞数量：明显增高，常超过20109/L，疾病早期多在50109/L以下，晚期增高明显。分类：粒细胞显著增多，可见各阶段粒细胞，以中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞居多；原始细胞一般为1%3%，不超过10%；嗜酸、嗜碱性粒细胞增多，后者有助于诊断。疾病早期血小板多在正常水平，部分患者增多。晚期血小板渐减少，并可出现贫血。,骨 髓,增生度：明显至极度活跃分类：以粒细胞为主，粒:红比例可增至1050:1中性中幼、晚幼及杆状
17、核粒细胞明显增多；原粒细胞不超过10%嗜酸、嗜碱性粒细胞增多红系细胞相对减少巨核细胞正常或增多，晚期减少组化：NAP活性减低或呈阴性反应。治疗有效时NAP活性可以恢复，疾病复发时又下降，合并细菌性感染时可稍升高。,CML慢性期，出现大量未成熟的粒细胞,CML加速期，出现原始细胞（Blast),细胞遗传学及分子生物学改变,CML特征性标志是出现Ph染色体：占90以上t(9;22)(q34;q11)，形成bcr/abl融合基因。其编码的蛋白为P210。P210具有增强酪氨酸激酶的活性，导致粒细胞转化和增殖。Ph染色体可见于粒、红、单核及巨核细胞中。慢粒白血病急变过程中，尚可有其他异常，例如8号染色
18、体三体性(+8)、额外的Ph染色体或17号染色体长臂的等臂染色等,诊 断,根据脾大、血液学改变、Ph染色体阳性可作出诊断。对于临床上符合慢粒白血病条件而Ph染色体阴性者，应进一步作bcr/abl融合基因检测。Ph染色体虽为慢粒白血病标记染色体，但在2%急粒白血病、5%儿童急淋白血病及20%成人急淋白血病中也可出现，应注意鉴别,鉴别诊断,其他原因引起的脾大类白血病反应 骨髓纤维化,这些疾病缺少一个关键异常：没有Ph染色体或BCR/ABL融合基因。如果注意到这一点，鉴别就不成问题了。,其他原因引起的脾大,多种疾病如血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾功能亢进等均有脾大鉴别点：各病均有原发病的临床
19、特点，血象及骨髓象无慢粒白血病的改变。Ph染色体阴性等。,类白血病反应,共同点：常并发于严重感染、恶性肿瘤等疾病。白细胞数可达50109/L。鉴别点：但类白血病反应有各自的病因脾大常不如慢粒白血病显著粒细胞胞浆中常有中毒颗粒和空泡嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞不增多NAP反应强阳性细胞中Ph染色体阴性血小板和血红蛋白量大多正常。,骨髓纤维化,共同点：原发性骨髓纤维化症脾大显著，血象中白细胞增多，并出现幼粒细胞等，可与慢粒白血病混淆鉴别点：但骨髓纤维化外周血白细胞数抑般比慢粒白血病少，多不超过30109/L，且波动不大NAP阳性幼红、幼粒细胞持续出现于血中（幼红幼粒血症），红细胞形态异常，特别是泪滴
20、状红细胞易见Ph染色体阴性病程较长（较长时间稳定不变）,CML的病程演变,慢性期：慢性期可持续13年 加速期：加速期可维持几个月到数年 急性变期：为慢粒白血病的终末期，预后极差，往往在数月内死亡,加速期,临床表现：常有发热、虚弱、体重下降，脾迅速肿大，胸骨和骨酪疼痛，逐渐出现贫血和出血。对原来有效的药物变得失效实验室检查血或骨髓原始细胞10%外周血嗜碱性粒细胞20%不明原因的血小板进行性减少或增高除Ph染色体外又出现其他染色体异常,急性变期（原始细胞危象）,临床表现：与急性白血病类似实验室表现骨髓中原始细胞或原淋+幼淋或原单+幼单20%，一般为3080%外周血中原粒+早幼粒细胞30%骨髓中原粒
21、+早幼粒细胞50%出现髓外原始细胞浸润多数病例的急性变向急粒变发屡，2030%为急淋变，偶有单核细胞、巨核细胞及红细胞等类型的急性变。,治 疗,化疗虽可使大多数慢粒白血病患者血象得到控制，但患者的中数生存期(40个月左右)并未改善。 CML的根治依赖于新的治疗措施：Allo-HSCT生物治疗：干扰素靶向治疗：Gleevec（STI571),治 疗,化疗可使慢粒白血病患者血象得到控制，但中数生存期(40个月左右)并未改善。 CML的根治依赖于新的治疗措施：靶向治疗：Gleevec（STI571)，AMN107，BM354825Allo-HSCT：有合适供者。生物治疗：干扰素,目前推荐CML治疗的指导原则 首选造血干细胞移植 干扰素治疗 STI571治疗 化疗控制症状,慢粒白血病急性变的治疗,按急性白血病化疗方法治疗，但患者对药物耐受性差，缓解率低且缓解期很短。自体或异基因骨髓移植：效果明显不如慢性期时的治疗。STI571治疗：效果不如慢性期，总体有效率不到30,STI-571（Gleevec格列卫）,全球第一个靶向治疗药物，肿瘤治疗上新突破,思考题,试述急性白血病的临床表现。试述急性白血病的MICM分型。试述急性白血病的治疗原则。试述慢性粒细胞白血病的诊断要点。,
