1、经颅磁治疗抑郁症的默认网络机制,朱俊娟,内容,研究目的研究方法结果结论讨论,研究背景,尽管经背外侧前额叶皮质（DLPFC）部位的rTMS治疗已用来治疗抑郁症，但其作用机制尚不明确。抑郁症存在额顶叶中央执行网络（CEN）和内侧前额叶默认网络的异常（DMN）。,-直接作用：刺激部位下皮层组织的神经元去极化-重复TMS对神经功能可产生更持久的影响，涉及N-甲基-D-天冬氨酸受体信号传导，可增强神经可塑性-除局部作用外，对左侧DLPFC的TMS刺激也调节更远部位脑区的功能-TMS可能通过调节刺激部位及其下游突触的连接强度，改善皮质脑网络的功能连接，起到改抗抑郁作用。,TMS是治疗抑郁症的一个有效工具，
2、包括对药物治疗反应较差的难治性抑郁症对于药物疗效不佳和/或不能耐受药物副反应的患者来说，TMS是一个很好的选择。近年来的Meta分析研究发现TMS治疗抑郁症的效应值为0.390.55。,默认网络（DMN）,人脑内部存在在空间和时间上相互分离且有自发神经活动的功能网络，包括默认网络及中央执行网络DMN确切功能尚不明确，可能与思考、对周围环境及自省状态的监测及情景记忆的提取等有关DMN主要包括内侧前额叶皮质、后扣带回、以及后顶叶皮质的多个（主要是内侧）区域。抑郁状态时，DMN的活性改变与膝下扣带皮质及其他边缘区域活性变化有关。,中央执行网络（CEN）,CEN在调节注意、工作记忆及决策决定上上起重要
3、作用。包括背外侧前额叶皮质和后顶叶皮质的多个（大多为侧向）的区域。DMN和CEN两个网络间有着密切的关系。在某些情况下，两者活性呈反相关性。在DLPFC相关的认知控制任务中，DMN活性被抑制。,TMS刺激对DLPFC活性的影响与fMRI 下DLPFC-DMN间功能连接的变化同时发生早期TMS治疗抑郁症主要在左侧DLPFC，因在抑郁症时这一区域功能减弱；而膝下前扣带回（sgACC）等默认网络区域功能活动增强。TMS对DMN及CEN这两个网络功能连接的影响尚未知。,研究目的,研究假设：1)TMS通过改善CEN和DMN两个网络内及网络间的异常功能连接模式，起到缓解抑郁的效果；2)治疗前异常的功能连接
4、模式可作为治疗后疗效判断的预测因素。通过健康对照队列研究，评估TMS治疗对CEN和DMN网络活性的影响及其与治疗反应的关系。,方法研究对象,入组标准，符合DSM-IV修订版：重性抑郁发作(MDD)诊断标准双相障碍II抑郁发作诊断标准难治性抑郁症诊断标准*排除双相I型躁狂发作，及其他精神病性发作排除标准：排除幽闭恐惧症史，癫痫史或其他神经障碍史，引起意识丧失的头部外伤，金属植入物，心脏起搏器，宫内避孕器或支架，目前怀孕或处于哺乳期共入组门诊患者17例（平均年龄42.317.3岁，男性占18%）,35例健康对照（平均年龄3616岁，男性占34% ）两组在年龄、性别方面无显著性差异所有被试入组前均签
5、署知情同意书,方法TMS治疗模式,刺激频率：10Hz刺激部位：左DLPFC每次治疗时间：37.5min（脉冲3000,30s一个工作周期，持续4s，停26s）次数：25次，为期五周在基线治疗前及治疗完成后的13天内使用HAMD24量表进行评定。,TMS治疗强度及HAMD减分率变化,方法磁共振数据采集,机器：3.0T 磁共振机，GE公司患者在治疗前（平均在治疗前2.82.1天）及治疗后（1.41.3天）各进行扫描一次，健康对照仅扫描一次。扫描序列参数：静息态序列：FOV=240mm,TR=2s，TE=40ms,matrix=64x64, 扫描层数28层。T1加权结构扫描：三维磁化准备快速梯度回波
6、成像(MP-RAGE ) FOV=256mm, matrix=256x256.,方法磁共振数据分析,预处理：包括头动校正，空间平滑，时间滤波，去线性漂移，去除白质时间序列信号、脑脊液等干扰信号等 -1例患者由于伪影信号丢失被排除。功能连接分析采用种子相关分析法：左DLPFC，sgACC感兴趣区(ROI)：DMN，CEN网络内功能连接图：DLPFC:CEN；sgACC:DMN网络间功能连接图：DLPFC:DMN；sgACC:CEN,方法统计学方法,协方差分析：比较患者与对照组的功能连接的差异，将年龄、性别、头动作为协变量重复测量方差分析：分析TMS对功能连接的作用根据治疗前后HAMD减分率及基线
7、功能连接图中位数值将患者分成两组，用来确定基线功能连接图是否可作为疗效预测因子。双样本T检验经多重校正检验，设定P值0.01,结 果,人口学特征,本研究共入组17例难治性抑郁症患者，均完成5周的rTMS治疗病例组与对照组在年龄，性别，或fMRI头动变化上均无统计学差异治疗前后病例组fMRI扫描头动变化无显著差异。,TMS对抑郁症疗效,TMS治疗前后比较，患者HAMD减分率获得平均9.1%的改善（SD=7.5, t =4.92, p =0.0002 ）根据HAMD减分率变化，分成对治疗有显著疗效的患者组与无明显疗效的患者组，两组在年龄、性别、基线HAMD值、刺激强度、抗抑郁药治疗失败次数等方面无
8、显著性差异。,TMS对CEN功能连接的作用(一),TMS对CEN功能连接的作用(二),TMS对DMN功能连接的作用(一),TMS对DMN功能连接的作用(二),TMS对CEN与DMN间功能连接的作用,sgACC与CEN功能连接：治疗前sgACC与尾状核，双侧后顶叶区域的功能连接显著增强，经治疗后未得到明显改善,TMS对CEN与DMN间功能连接的作用,sgACC与CEN功能连接：经治疗后异常增强的功能连接未得到明显改善,TMS对CEN与DMN间功能连接的作用,DLPFC与DMN间功能连接：,sgACC预测TMS的抗抑郁疗效,根据HAMD减分率中位数将患者分为对TMS治疗反应强的治疗组及反应弱的治疗
9、组 TMS治疗反应与DLPFC和CEN或DMN网络间的功能连接无相关性sgACC与双侧前额叶及后顶叶的功能连接越强，其治疗后症状改善越明显（在控制了年龄，性别，抑郁严重程度，抗抑郁药治疗失败史等临床变量之后）基线sgACC功能连接强度及其与多个DMN和CEN区域的连接强度活性可作为TMS疗效预测的独立因子。,sgACC预测TMS的抗抑郁疗效,sgACC预测TMS的抗抑郁疗效,结论,首次通过治疗前后静息态fMRI扫描来评估左DLPFC部位的TMS治疗对抑郁症患者功能连接网络影响的研究。TMS选择性地调节CEN和DMN内部及两者相互间的功能连接，基线sgACC功能连接强度可预测TMS治疗反应。TM
10、S对膝下扣带回功能连接的调节，可能是其抗抑郁作用的一个重要机制。,讨论,基线时DMN内存在膝下扣带回连接活性的显著增强，与既往在sgACC及DMN其他脑区结构形态学、脑组织葡萄糖代谢、神经元活性差异等方面研究的结果一致。既往关于抑郁症静息态fMRI的研究也显示DMN功能连接增强。DMN功能连接的异常与自我反省力及情绪调节缺陷有关。,讨论,本研究发现CEN功能连接活性降低，其病理机制目前尚不明确。CEN功能连接的改变导致记忆及注意缺损，引起抑郁障碍的相关认知障碍症状。既往研究发现，将健康志愿者暴露于慢性应激中，会产生与上述记忆认知缺损相似的结果，但在应激研究中，只要撤除应急源，这种缺损便是可逆的
11、。CEN这种功能连接的异常表明抑郁症存在易复发的独立心境状态罹患因素。这一假设尚需通过大样本队列纵向跟踪研究来验证。,讨论,本研究结果有助于理解TMS可能的抗抑郁作用机制：结果证实研究假设TMS参与调节皮质网络功能连接。显示TMS作用的神经解剖特异性：对DMN功能连接增强有改善作用，却对CEN功能连接降低无效果。高频TMS可提高刺激部位的皮层兴奋性，通过长时程多次刺激可调节突触强度。PET及EEG研究表明TMS可调节较远程皮质部位活性，如前额叶内侧皮质，在左DLPFC刺激下的DMN其他靶区域。TMS可通过对刺激部位的直接作用及其对周围区域的辐射作用，降低抑郁症DMN内侧前额叶皮质的高功能连接状
12、态。,讨论,TMS对CEN的低功能连接状态无改善作用，确切原因尚不明确。可能原因：DLPFC刺激位点可能终止兴奋性锥体细胞或抑制性中间神经元的活性，从而导致突触强度的增强或减弱。EEG和fMRI研究显示TMS对皮层既定区域的作用是受该皮层先前的功能状态的影响。抑郁症高频rTMS的治疗作用可能主要表现为使异常增强的连接减弱，而对弱的功能连接无增强作用。上述一致结果表明膝下扣带回皮质与DMN功能连接的异常增强是抑郁症的病理生理机制，是TMS治疗反应的预测因素。,讨论,本研究结果表明TMS不仅使DMN间功能连接趋向正常，且调节DMN和CEN间的相互作用。TMS治疗促使DLPFC和DMN内侧前额叶间的形成反向关联模式新近的同步TMS/fMRI研究产生类似结果DMN与CEN间的相互作用对于内环境导向的信息处理与认知加工非常重要，这也是TMS抗抑郁作用的部分机制(网络水平)。,讨论,本研究局限是样本相对较小，缺乏伪刺激对照。存在可能的安慰剂效应,讨论,sgACC与DMN及CEN功能连接的异常增强可作为治疗有效的预测因素治疗前进行静息态fMR扫描，选择sgACC连接增强的靶点可作为未来TMS优化治疗的研究方向。,Thanks!,
