1、从CKD-MBD诊治指导看临床磷结合剂的应用,2,瑞典,法国,加拿大,日本,澳大利亚/新西兰,意大利,比利时,德国,美国,英国,西班牙,中国,4.6,4.8,4.8,4.7,4.9,5.0,5.1,5.2,5.3,5.7,5.5,6.2,平均值(mg/dL) =,DOPPS-4研究中各国透析患者血清磷情况,与各国相比，我国血磷不达标患者比例最高，平均血磷水平高达6.2mg/dl,血清磷不达标患者比例(%),我国目前对CKD-MBD诊断和治疗现状,疾病知晓率低CKD-MBD相关指标缺乏早期和动态监测检测手段不够健全，方法不统一治疗方法、药物剂量、疗程不规范，治疗达标率低临床及基础研究缺乏,刘志红
2、. 中华医学会肾脏病学分会2013年会学术幻灯. 福州,CKD-MBD诊治指导制定的目的,中华医学会肾脏病学分会制定CKD-MBD诊治指导的目的：普及CKD-MBD的基本概念和相关知识对临床诊断和治疗提出可供参考的意见和建议提高我国CKD-MBD防治水平为诊治指南的制定奠定基础,参考449篇中外文献全国近40名专家共同参与,中华医学会肾脏病学分会. 慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导. 2013,内容概要,CKD-MBD的定义,慢性肾脏病-矿物质和骨异常（CKD-MBD）是由于慢性肾脏病导致的矿物质及骨代谢异常综合征，临床上出现以下一项或多项表现：1）钙、磷、PTH或维生素D代谢异常；2）骨转化
3、、矿化、骨量、骨线性生长或骨强度异常；3）血管或其他软组织钙化。,中华医学会肾脏病学分会. 慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导. 2013,随CKD进展矿物质代谢异常逐渐加重,对北美1814例CKD患者的血清钙、磷和iPTH指标进行横断面调查,Levin A, et al. Kidney Int. 2007;71(1):31-38.,血磷升高是CKD患者代谢失衡的中心环节,磷排泄障碍,肾功能下降,骨化三醇,继发性甲旁亢,骨代谢异常,低钙血症,心血管钙化,甲状旁腺功能亢进,骨转换异常,血磷升高,1.Cozzolino M, et al. J Am Soc Nephrol. 2001;12:2511
4、-2516.2.Martin KJ, et al. J Am Soc Nephrol. 2007;18:875-885.,血磷每升高1mg/dL即可对透析患者造成严重危害,1.Palmer SC, et al. JAMA. 2011;305(11):1119-1127. 2.Adeney KL, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20(2):381-387. 3.Raggi P, et al. JACC. 2002;39.695-701.,血磷通过多种途径促进血管钙化,血磷通过以下途径促进血管钙化进展：使具有收缩性的VSMC转化为软骨原性细胞，并通过Na-P协调转运蛋
5、白使VSMA细胞基质矿物质化；介导VSMC细胞凋亡；抑制单核/巨噬细胞分化为破骨样细胞；升高FGF-23水平；减少Klotho蛋白的表达。,Kendrick J et al. Am J Kidney Dis. 2011;58(5):826-834.,血管钙化程度与透析患者生存率呈负相关,110例持续血液透析3个月的终末期肾病患者,Blacher J, et al. Hypertension. 2001;38(4):938-942.,血磷水平与透析患者全因死亡和心血管死亡风险显著相关,925个透析中心、25588例终末期肾病患者、持续透析超过180天,Tentori F, et al. Am J
6、 Kidney Dis. 2008;52(3):519-530.,全因死亡风险,心血管死亡风险,持续控制高磷血症可显著降低透析患者死亡风险1,纳入22937例血液透析患者的队列研究，随访至少2年。旨在评估血液透析患者实验室检查指标(甲状旁腺激素、钙、磷)达标情况及其对死亡风险的影响。,纳入22937例血液透析患者的队列研究，随访至少2年持续降低血磷水平显著降低透析患者死亡风险达38%2,1.中华医学会肾脏病学分会. 慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导. 2013 2.Danese MD, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3(5):1423-1429.,内容概
7、要,CKD-MBD诊断-定期监测生化指标,中华医学会肾脏病学分会. 慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导. 2013,CKD-MBD相关的生化指标异常是CKD-MBD诊断的首要标志和治疗的主要依据。,CKD-MBD生化指标监测时机,生化指标目标值,*iPTH正常值：16-62（pg/mL）,中华医学会肾脏病学分会. 慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导. 2013,CKD-MBD诊断-骨检测,CKD-MBD骨异常主要包括：骨转运、骨矿化和骨量异常。可表现为骨折、骨痛、身高变矮等。骨活检是诊断CKD-MBD的金标准，但由于临床操作困难，建议仅对具备以下指征患者行骨活检：不明原因的骨折持续性骨痛不明原因的
8、高钙血症不明原因的低磷血症可能的铝中毒使用双膦酸盐治疗CKD-MBD之前骨密度（BMD）不能预测患者骨折发生风险，也不能预测肾性骨营养不良的类型。,中华医学会肾脏病学分会. 慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导. 2013,CKD患者骨异常的发生率,对1983年-2006年间CKD-MBD患者行骨活检,CKD 3-5期患者,腹膜透析患者,血液透析患者,AD：无动力性骨病；OF：纤维性骨炎；OM：骨软化症,Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group. Kidney Int Suppl. 2009;(113)
9、:S1-130.,CKD-MBD诊断-血管钙化,骨外钙化的评估是诊断CKD-MBD的重要内容，包括血管钙化、心瓣膜钙化和软组织钙化等，其中心血管钙化评估对CKD-MBD的预后评估最有意义。CT是心血管钙化诊断的金标准。,中华医学会肾脏病学分会. 慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导. 2013,内容概要,透析患者高磷血症综合治疗的“3D”原则,21,高磷血症治疗流程,中华医学会肾脏病学分会. 慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导. 2013,限制饮食磷摄入（800-1000mg/d）,增加透析频率和透析时间，能更有效地清除血磷,通过限制蛋白质摄入控制血磷可能弊大于利,23,Shinaberger CS
10、, et al. Am J Clin Nutr. 2008;88:1511-18.,死亡风险比,蛋白质摄入 血磷,蛋白质摄入 血磷 (参考值),蛋白质摄入 血磷,蛋白质摄入 血磷,死亡风险降低,死亡风险增加,最小程度校正,病例混合校正,30075例持续性血液透析患者，平均随访3年只有当蛋白质摄入量足够，同时血磷降低才能改善患者预后,常规透析方案不足以保持血磷平衡,SDHD：每日短期血透； NHD：夜间血液透析；HDF：血液透析滤过；APD：自动化腹膜透析；CCPD：连续性周期腹膜透析；CAPD：连续性非卧床腹膜透析,除夜间血液透析(NHD)外，其他透析治疗均不能保持血磷平衡,Kuhlmann
11、MK. Blood Purif. 2010;29(2)137-144.,维持钙磷代谢平衡的药物治疗主要是磷结合剂的使用。CKD 3-5期非透析患者，如果限制饮食磷摄入后血磷水平仍高于目标值，建议使用磷结合剂。CKD 5D期患者，如果通过限制饮食中的磷的摄入和充分透析仍不能控制血磷水平，建议使用磷结合剂。,诊治指导建议使用磷结合剂控制血磷,中华医学会肾脏病学分会. 慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导. 2013,使用磷结合剂可显著提高透析患者生存率,前瞻性队列研究，纳入10044例血液透析患者使用磷结合剂治疗显著增加透析患者生存率达25%,Isakova T, et al. J Am Soc Ne
12、phrol. 2009;20:388-396.,中国透析患者磷结合剂的使用远低于世界其他国家,患者百分比,Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study: DOPPS annual report.; 2010. http/www.dopps.org/annual report/index.htm,DOPPS最新研究显示：中国透析患者磷结合剂的使用率仅为58%,含钙磷结合剂的优缺点,中华医学会肾脏病学分会. 慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导. 2013,2013年荟萃分析显示：与含钙磷结合剂相比非钙磷结合剂较钙剂可使患者死亡率下降22%,在2009年对
13、含钙和非含钙磷结合剂对HD患者死亡率的影响做Meta分析的基础上进行数据更新，共纳入11项以死亡率为研究终点的随机研究,Jamal SA, et al. Lancet. 2013 Jul 18. Epub ahead of print,非含钙磷结合剂的优缺点和使用剂量,*盐酸司维拉姆,*盐酸司维拉姆：1200或1600mg，tid,药物初始使用剂量推荐,Jamal SA, et al. Lancet. 2013 Jul 18. Epub ahead of print,1.碳酸镧中国剂量：500mg/片；司维拉姆中国剂量：800mg/片,碳酸镧快速降磷，疗效持久稳定,碳酸镧可在1周内使血磷水平下
14、降，治疗3年可使69%的患者血磷达标,多中心、随机对照研究，共入组800例血磷1.80mmol/L(5.58mg/dl) 的透析患者，口服碳酸镧（375-3000mg/天，n=533）或碳酸钙（1500-9000mg/天，n=267）治疗6个月，随后碳酸镧组（n=333）和碳酸钙组（n=185）均接受碳酸镧继续治疗6个月，对161例患者再随访2年（从入组开始即接受碳酸镧患者112例）。观察血磷的变化情况。,Hutchison AJ, et al. Nephron Clin Pract. 2006;102(2):c61-c71.,32,经4周滴定治疗后，有61.6%患者血磷得到控制。维持期末，碳
15、酸镧组有57.9%的患者血磷水平1.78 mmol/L(P=0.0001)。安慰组只有13.3%。,Jing Xu, et al. BMC Nephrology. 2013;29:1-11.,碳酸镧对于中国患者疗效可靠,碳酸镧保持PTH处于正常范围,开放性、多中心、平行对照研究，共纳入1359例伴高磷血症的HD患者碳酸镧治疗2年，可维持PTH水平在正常范围,研究周,血清PTH (pg/mL),0,150,200,250,300,筛选,52,16,18,20,22,24,50,100,14,43,26,14,7,3,K/DOQI指南推荐的CKD 5期患者的目标范围,研究月,该研究为一项开放性、多
16、中心、平行对照研究，共纳入1359例血磷水平 5.9mg/dl的血液透析患者，随机分别接受碳酸镧（250-3000mg/天，n=682）或标准治疗（n=677）,随访2年，旨在评估碳酸镧的疗效及安全性。,Jing Xu, et al. BMC Nephrology. 2013;29:1-11.,碳酸镧高钙血症发生率极低,多中心、随机对照、平行研究，共纳入800名经经1-3周洗脱期血磷水平仍大于5.58mg/dl的患者，分别接受碳酸镧或碳酸钙治疗。碳酸镧起始滴定剂量为375mg/天，经5周剂量滴定，碳酸镧的最大剂量可达3000mg/天，维持治疗剂量20周，观察血磷变化情况。,服用碳酸镧发生高钙血
17、症的患者仅为0.4%,Hutchison A, et al. Nephron Clin Pract. 2005;100(1)c8-c19.,35,冠状动脉钙化评分变化值,P=0.036,碳酸钙组(n=23),碳酸镧组(n=19),冠状动脉钙化评分变化百分比(%),-6.4%,41.2%,36.8%,n=42,n=19,n=23,0-6个月冠脉钙化评分百分比,6-12个月冠脉钙化评分百分比,P=0.024,与碳酸钙相比，碳酸镧可显著延缓血透患者冠脉钙化进展,换用碳酸镧6个月后冠脉钙化评分显著下降,换用碳酸镧6个月后冠脉钙化评分变化百分比显著下降,42例血液透析治疗(HD)患者接受碳酸钙治疗6个月
18、后，随机分别换用碳酸镧(n=19)或继续碳酸钙(n=23)治6个月，总共接受磷结合剂治疗12个月。观察两种磷结合剂对HD患者冠状动脉钙化的影响。,Ohtake T, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2013.,与碳酸钙相比，碳酸镧可显著延缓血透患者主动脉钙化进展,18个月的治疗显示：与碳酸钙相比，碳酸镧显著延缓主动脉钙化进展,随机对照研究，共入组45例血液透析患者，分别接受碳酸镧(n=22)和碳酸钙(n=23)治疗18个月，主要观察患者主动脉钙化情况。*HU：亨斯菲尔德单位，计算体层摄影的ct值单位。,Toussaint ND, et al. Nephr
19、ology. 2011;16(3):290-298.,与碳酸钙相比，碳酸镧能够改善骨细胞功能及活性,37,治疗1年骨异常情况改善、维持和恶化患者比例,患者比例(%),碳酸镧组,碳酸钙组,在12个国家18个透析中心进行的开放式、平行对照研究，纳入98例持续透析治疗至少3个月的CKD患者，随机分组分别接受碳酸镧或碳酸钙8周剂量滴定和44周维持治疗，对其中符合要求的63例患者(碳酸镧组33例，碳酸钙组30例)行二次骨活检*。*入组时做第一次骨活检,Freemont AJ, et al. Clin Nephrol. 2005;64(6):428-37.,38,COSMOS研究：与其他治疗方案相比含有碳
20、酸镧的治疗方案死亡风险最低,联合治疗：碳酸镧+司维拉姆治疗能更好的降低死亡风险,单药治疗：碳酸镧能更好的降低全因死亡风险,Cannata-Anda JB, et al. Kidney Int. 2013. Epub ahead of print,福斯利诺片剂负荷最低，增加患者依从性,与其他磷结合剂相比，结合相同剂量的磷，福斯利诺用药片数最少,39,Daugirdas JT, et al. Semin Dial. 2011;21:41-49.,体内研究显示，1g碳酸钙或醋酸钙能结合45mg磷，1g碳酸镧能结合135mg磷，1g碳酸司维拉姆能结合26mg磷,*根据磷结合剂能结合血液透析患者每天体内
21、增加的磷约200mg计算,与其他磷结合剂相比，结合相同剂量的磷，福斯利诺用药片数最少每日只需3片，轻松控制血磷,医生和患者更偏好使用福斯利诺治疗,40,多中心、开放式、IV期研究，共纳入2763例正接受磷结合剂治疗的终末期肾病伴高磷血症患者，入组后换用碳酸镧剂量滴定12周，之后再维持滴定剂量治疗4周，旨在评估患者在换用碳酸镧后对血磷的控制及患者和医生对碳酸镧的用药偏好。,Vemuri N et al. BMC Nephrol. 2011;49:1-8.,总结,血磷升高是CKD患者代谢失衡的中心环节控制高磷血症是CKD-MBD治疗的关键限磷饮食和充分不足以维持患者血磷平衡，诊治指导建议使用磷结合
22、剂控制血磷含钙磷结合剂应用受限时时，应选择非含钙磷结合剂碳酸镧不含钙，降磷疗效快速持久，能延缓血管钙化，改善骨病，降低死亡率碳酸镧用药片数最少，增加患者依从性，更易被医生和患者接受,谢 谢！,43,Back up,净正磷平衡,胃肠道吸收(60%)1,b,饮食磷摄入a,透析清除,1.Ramirez JA et al. Kidney Int 1986;30:7539. 2.Eknoyan G et al. Am J Kidney Dis 2003;42(Suppl 3):S1201.,aK/DOQI-推荐饮食磷摄入。 b肠道磷吸收率在60%到86%范围内，依赖于维生素D状态。 c基于每次血液透析可清除800 mg磷(每周三次) 2 。 d基于腹膜透析每天可清除315 mg磷2 。,透析患者磷平衡的评估,
