1、,第十八章 药物制剂分析概论Chapter18 The analysis of finished pharmaceutical product刘雨农,1,1,2,3,4,药物制剂的类型及其分析特点,片剂分析,注射剂分析,复方制剂分析,5,第一节药物制剂类型及其分析特点,一、药物制剂类型二、药物制剂的分析特点三、药物制剂的稳定性和相容性试验四、药物制剂的过程分析,原料药经过一定的生产工艺制成适合于应用的形式,称为药物制剂(或剂型)。,一、药物制剂的类型,二、药物制剂的特点,（一）药物制剂性状分析的特点：仅包括感观。（二）药物制剂鉴别的特点：弱化原料药已鉴别项目（三）药物制剂检查的特点：包括杂质、
2、剂型、安全性（四）药物制剂含量测定的特点：需预处理排除辅料干扰,1.药物的稳定性：指有效期内在一定的温度、湿度、光照等条件下，药物保持其物理、化学、微生物学、药理学及毒理学特性的能力。变化越小越稳定。2.药物的稳定性试验（1）影响因素试验：了解影响因素，降解途径及产物（2）加速试验：超常贮藏条件下考察（3）长期试验：接近实际贮藏条件下考察,三、药物制剂的稳定性和相容性试验,3.药物的相容性：指组成药物的各部分之间相互兼容，不发生物理、化学、微生物学相互作用的能力。 参照影响因素试验考察药物与药物、药物与包材相容性,1.离线分析法：在生产过程中抽样，在实验室分析；2.在线分析法：直接在生产环节自
3、动采样分析，实时监控；,四、药物制剂的过程分析,第二节 片剂分析,一、性状分析：应符合ChP2015四部“制剂通则”片剂项下规定。二、鉴别试验：应排除辅料干扰三、剂型检查：常规检查重量差异和崩解时限四、含量测定：需预处理排除辅料干扰后进行五、辅料及包材的分析：按ChP2015四部通则进行,片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂。,第二节 片剂分析,一、性状 外观完整光洁，色泽均匀 符合正文各品种项下的性状描述二、鉴别试验 采用过滤、离心、提取等操作排除辅料干扰，再依据药物性质，参考相应原料药的鉴别方法，选24种不同原理的分析方法，组成鉴别试验。,三、剂型检查,常规检查
4、：重量差异和崩解时限 当主药与片剂辅料难以混合均匀时，应以含量均匀度检查替代重量差异检查 当片剂中的主药水溶性差时，应以溶出度测定替代崩解时限检查,（一）重量差异与含量均匀度 重量差异和含量均匀度统称为剂量单位均匀度（uniformity of dosage units)，系指多个剂量单位中所含药物量的均匀程度。ChP2010规定：标示量不大于25mg或主药含量不大于25%（g/g）的片剂应检查含量均匀度。凡规定检查含量均匀度的片剂，不再检查重量差异。,1. 重量差异检查法,判断 超出限度片 2片 超出限度1倍片1片,规定,糖衣片在包衣前检查薄膜衣片在包衣后检查,取样品10片（个），按规定方法
5、分别测定每片（个）以标示量为100的相对含量X，计算X、A、S,A + 1.8 S =？,2. 含量均匀度检查法,（1）A + 1.80 S15.0,符合规定,不符合规定,（2）A + S15.0,（3）A + 1.80 S15.0，且 A+ S15.0,判断标准,符合规定,（若改变限度，则改变15.0）,（二）崩解时限与溶出度 崩解时限（disintegration）系指口服固体制剂应在规定时间内，于规定条件下全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的囊壳外，全部通过筛网。如有少量不能通过筛网，应已软化或轻质上漂且无硬心。 溶出度（dissolution）系指在规定条件下药物从片剂等制剂
6、中溶出的速率和程度。 凡规定检查溶出度的制剂，不再检查崩解时限。,仪器：升降式崩解仪.（药典附录XA) 主要结构为能升降的金属支架与下端镶有筛网的吊蓝,并附有挡板。,1. 崩解时限检查,规定 素片 15（37） 薄膜衣片30（37） 糖衣片 60（37） 泡腾片 5 （1525） 肠溶衣片=120（盐酸溶液） 60（pH6.8）,2. 溶出度测定方法 取6片（个）分别置溶出度仪的6 个转篮（或烧杯）中，370.5恒温 下，在规定的溶液里按规定的转速操 作，在规定时间内测定药物的溶出量。,Ch.P. 转篮法、浆法、小杯法,溶出度仪,转篮法,浆法,1000ml,小杯法,250ml,适用于含量较低的
7、片剂溶出度,3. 片剂释放度的测定,释放度 药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等在规定条件下释放的速率和程度。,注意 凡检查释放度的制剂，不再进行崩解时限的检查,释放度测定方法 第一法 用于缓释、控释制剂 至少三个时间点取样 第二法 用于肠溶制剂 酸中释放量、缓冲液释放量 第三法 用于透皮贴剂 浆法,第一法至少在三个时间点取样，并须及时补充与所取溶出液体积相同的溶出介质。 第一取样时间点为0.52小时，作为判断制剂突释的依据； 第二取样时间点为累积释放量为50%的时间，表征制剂的释药特性； 最后取样时间点为累积释放量为75%以上的时间，该点可表征制剂释药的完全程度。,预处理,干扰：氧
8、化还原滴定；排除：预处理或除去改用其他测定法,四、含量测定 （一）糖类的干扰和排除,排除 1. 改用氧化电位稍低的氧化剂,排除 2. 改用非氧化还原测定方法,酸碱滴定法非水滴定法沉淀滴定法光谱法色谱法,（二）硬脂酸镁的干扰和排除 硬脂酸镁和棕榈酸镁,1. 干扰：配位滴定法；排除：加掩蔽剂，或提取后测定,9.7 pH 12,pH9 Mg2+不与EDTA反应pH12 Mg2+ Mg(OH)2,排除（1）改变pH,（2）掩蔽法,2. 干扰,硬脂酸根离子在g.HAc中碱性,亦消耗HClO4滴定液,非水碱量法,（2）提取法,提取,USP,Ch.P.,g.HAc,CHCl3,（3）改用其他方法,二羟丙茶碱
9、 非水碱量法,二羟丙茶碱片 UV法,第三节 注射剂分析,一、性状分析：应符合正文各品种项下的性状描述二、鉴别试验：辅料不干扰时参考相应原料药的鉴别方法三、剂型检查及安全性检查：按照ChP2015四部“制剂通则”注射剂项下规定项目检查装量、渗透压摩尔浓度、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素或热原；按照ChP2015四部“指导原则”进行安全性检查。四、含量测定：直接测定或排除溶剂、辅料干扰后测定 五、辅料及包材的分析：实施严格控制,一、性状分析： 溶液型注射液应澄明；混悬型若有可见沉淀，振摇时应容易分散均匀；乳状液型应稳定，不得有相分离现象。 符合正文各品种项下的性状描述二、鉴别试验 辅料不干扰，依
10、据药物性质，参考相应原料药的鉴别方法，选24种不同原理的分析方法，组成鉴别试验。,三、剂型检查及安全性检查：按照ChP2015四部“制剂通则”注射剂项下规定项目检查装量：不得少于标示量渗透压摩尔浓度：每千克溶剂中溶质的毫渗透压摩尔为单位。 采用测量溶液的冰点下降来间接测定。 、可见异物：不得有可见异物不溶性微粒：应用光阻法或显微计数法控制大小及数量细菌内毒素或热原：应符合规定按照ChP2015四部“指导原则”进行安全性检查。,灯检法在规定条件下目视可以观察到的不溶性物质，其粒度或长度通常大于50m，在带有遮光板的日光灯（光照度可在 10004000lx调节）下用肉眼检视可见异物 。,光散射法,
11、（四） 不溶性微粒 适用范围 溶液型静脉用注射液 注射用无菌粉末 注射用浓溶液 测定方法 光阻法 显微计数法,照不溶性微粒检查法检查,不溶性微粒检查方法：光阻法 （1）狭小检测区域 （2）微粒阻挡入射光 （3）信号强度变化 （4）信号频度变化,不溶性微粒检查方法：显微计数法 （1）抽滤、洗涤 （2）干燥 （3）显微测量（100）,（五）无菌：照无菌检查法检查应符合规定。,（五） 无菌检查 方法 直接接种法 薄膜过滤法（孔径0.45mm）,两种方法均由阳性对照、阴性对照和供试品检查三部分组成。,无菌检查方法：（1）直接接种法 好氧菌、厌氧菌：硫乙醇酸盐液体培养基 真菌：改良马丁培养基 接种后培养
12、14天 阳性对照 阴性对照,（2）薄膜过滤法,薄膜过滤法,方法验证：检验量的供试品在检验条件下无抑菌作用,（六） 细菌内毒素或热原 细菌内毒素 照细菌内毒素检查法 检查 热原照热原检查法检查,1. 细菌内毒素 细菌细胞壁的组分，由脂多糖组成。 当细菌死亡或自溶后便会释放出内毒素。因此，细菌内毒素广泛存在于自然界中。如自来水中内毒素的含量为1100 EU/ml。 热原主要来源于细菌内毒素 热原检查和细菌内毒素检查择一即可。,细菌内毒素检查原理：鲎试剂与细菌内毒素的凝集反应。 1956年美国人Bang发现美洲鲎血液遇革兰氏阴性菌时会产生凝胶。其后Levin和Bang研究发现微量革兰氏阴性菌内毒素也
13、可以引起凝胶反应，从而创立了鲎试剂检测法。,鲎试剂是从鲎的蓝色血液中提取变形细胞溶解物，经低温冷冻干燥而成的生物试剂。目前国际上销售的鲎试剂有两种，一种称美洲鲎试剂；另一种称东方鲎鲎试剂两者有相同的功效。,在美国，鲎试验被称作为“细菌内毒素试验”收载于1980年20版美国药典。随后英、德、意、日以及中国相继在药典中收载了这一检查法。此后鲎试验逐渐替代家兔热原试验，但部分药品由于自身特殊性无法通过稀释法消除干扰，因此鲎试验还无法完全取代家兔热原试验。,细菌内毒素 检查方法：（1）凝胶法 样品管 阳性对照管 阴性对照管 样品阳性对照管,细菌内毒素 检查方法：（2）光度测定法 浊度法：终点浊度法、动
14、态浊度法 显色基质法：凝固酶催化底物,2. 热原检查法,（1）3只家兔 （2）测定正常体温 （3）耳静脉注射 （4）每隔30min测定体温，6次 （5）最高体温-正常体温,2. 热原检查法,结果判断（1）体温升高均低于0.6，且体温升高总和低于1.4。（2）复试（另取5只），其中体温升高超过0.6的不超过一只，8只家兔体温升高总和不超过3.5。,四、含量测定（一）溶剂水的干扰及其排除（二）溶剂油的干扰及其排除（三）抗氧剂的干扰及其排除,（一）溶剂水的干扰及其排除 干扰非水溶液滴定法 排除方法：碱性药物通过碱化、有机溶剂提取游离药物；挥干有机溶剂后再测定。,注射用植物油：麻油、茶油、核桃油。排除
15、的方法：1. 有机溶剂稀释法： 对某些含量较高，而测定方法中规定取样量较少的注射剂，可经有机溶剂稀释以使油溶液对测定的影响减至最小。2. 萃取法：可选择适当的溶剂，将药物提出后再进行测定。3. 柱色谱法,（二）溶剂油的干扰及其排除,常用抗氧剂 Na2SO3 、 NaHSO3 、 Na2S2O3 Na2S2O5,干扰 氧化还原滴定,（三）抗氧剂的干扰及其排除,排除方法加掩蔽剂 丙酮或甲醛加酸或加热使抗氧剂分解加弱氧化剂氧化,1. 加掩蔽剂 丙酮或甲醛,排除方法,。,2. 加酸或加热使抗氧剂分解,NaCl + H2SO3,NaCl + H2SO3 +S,先将抗氧剂氧化,3. 加弱氧化剂,五、辅料及
16、包材的分析：实施严格控制（p448）（一）辅料的分析：（二）包材的分析：,第四节 复方制剂分析,一、复方制剂分析的特点：含两种或两种以上有效成分的制剂。1.高通量分析法：多组分同时分析。常采用HPLC。计算分光光度法。2.适当分离后，再分析。,二、复方制剂分析示例复方磺胺甲噁唑片的分析ChP2015（p449）HPLCChP2010（p451）双波长分光光度法。,磺胺甲噁唑（SMZ）,甲氧苄啶（TMP）,。,ChP2000采用双波长紫外-可见分光光度法混合组分光谱法测定的三种情况,双波长分光光度法原理,测定波长 A测A样1 +A干1,参比波长 A参A样2 +A干2,选择 A干1A干2,AA测-
17、A参(A样1+A干1)-(A样2+A干2) A样1-A样2,*干扰组分在此两个波长处吸收度相等*被测组分在此两波长处的A足够大,1.TMP2.SMZ3.SMZ+TMP,SMZ A对 = A257 - A304,TMP A对 = A239 - A295,SMZ A样 = A257 - A304,TMP A样 = A239 - A295,例1采用紫外分光光度法测定片剂含量。 取片剂10片，精密称重，为3.5622g,研细。取上述片粉适量，精密称重为0.0433g，置250ml量瓶中，加规定溶剂使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml.置100ml量瓶中加规定溶剂稀释至刻度，摇匀，在257nm波长处测定溶液的吸光度为0.485.已知药物的吸收系数为715，片剂标示量为每片0.30g. 求片剂含量为标示量的百分数。,解：,例2异烟肼片的含量测定。取标示量为100mg的本品20片，总重量为2.2680g，研细，称取片粉0.2887g，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液25ml，用溴酸钾滴定液（0.01733mol/L）滴定，消耗17.92ml.每1ml溴酸钾滴定液（0.01667mol/L）相当于3.429mg异烟肼，求其含量占标示量的百分率%。,解：,Thank You !,
