1、内容概要,一、重症肺部感染的病原菌二、抗生素降阶梯治疗的提出和必要性三、碳青霉烯类在降阶梯治疗中的地位,CAP的病原菌,北美2060% 肺炎链球菌 国内 33% 流感嗜血杆菌CAP的致病菌： 金黄色葡萄球菌 肺炎克雷伯杆菌 嗜肺军团菌以及肺炎支原体 病毒,耐青霉素肺炎链球菌(PRSP) 青霉素中介耐药的肺炎链球菌(PISP）,肺炎链球菌耐药状况,1998年美国进行了多中心的全国监测研究肺炎链球菌的敏感性,20022003年国内王辉等全国5个地区肺炎链球菌的敏感性,结论：肺炎链球菌的耐药性在增加,重症CAP的病原菌,有感染PRSP危险因素：年龄65岁，3个月内有使用-内酰胺类药物治疗史，慢性酒精
2、中毒史，免疫缺陷疾病(包括使用糖皮质激素治疗)，多种内科疾病史，有与托儿所的儿童接触史。,重症CAP的病原菌,非铜绿假单胞菌感染：肺炎链球菌(包括PRSP)、 流感嗜血杆菌、 革兰阴性肠道细菌、 金黄色葡萄球菌、 非典型病原体（肺炎支原体、肺炎衣原体、 军团菌）、 呼吸道病毒、 其它类型致病菌(结核分支杆菌、真菌）。铜绿假单胞菌感染：上述所有病菌 + 铜绿假单胞菌,重症CAP的病原菌G-,革兰阴性肠道细菌感染的危险因素有：住养老年患者有潜在的心肺疾病有多种内科疾病有近期使用抗生素治疗史铜绿假单胞菌感染的危险因素包括：有结构性肺疾病(如支气管扩张)者用糖皮质激素治疗(泼尼松10mgd)者近1个月
3、使用广谱抗生素治疗超过7天营养不良者,重症CAP的病原菌,重症HAP的病原菌,HAP的病原体分布因患者人群特点、住院的时限、特异性诊断方法等因素而不同： 入住ICU 时：自身的定植菌引起的内源性感染，比如口腔菌群，如果早期给予适当的抗生素治疗一般不增加额外的病死率。 住ICU 期间：获得的定植在消化道、上呼吸道的G-杆菌引起二重感染，常存在较高的耐药性，即使早期给予适当的抗生素治疗，显著增加病死率。,重症HAP的病原菌,早发重症HAP核心病原体(住院时间5天） 除上述细菌外还有高度耐药的铜绿假单胞菌、不动杆菌属和甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌所占比例达2050% 。 晚发HAP多由耐药菌所致,内
4、容概要,一、重症肺部感染的病原菌二、抗生素降阶梯治疗的提出和必要性三、碳青霉烯类在降阶梯治疗中的地位,二、抗生素降阶梯治疗的提出和必要性,以往用药习惯,广谱抗生素临床症状无改善窄谱抗生素,升阶梯治疗,导致,导致感染持续存在死亡率上升病情反复耐药菌双重感染局部并发症,结论,不适当的抗生素治疗（inappropriate antibiotic therapy，IAT）是决定患者预后的重要的独立危险因素，而合理应用抗生素能够明显降低重症感染的病死率,2000年欧洲临床微生物和感染会议上提出了塔拉戈纳策略(The Tarragona Strategy)： (1)抗生素治疗应尽早开始； (2)基于局部状
5、况和药代动力学的足够剂量及个体化用药 (3)选择具有良好肺穿透性的抗生素； (4)先用强力广谱抗生素，一旦获得可靠的细菌培养和药 敏结果，及时换用针对性的窄谱抗生素。 即降阶梯治疗(de-escalation therapy）,二、抗生素降阶梯治疗的提出和必要性,减少细菌耐药的产生,避免抗生素不良反应改善预后,缩短住院时间减少住院费用,2001年3月第21届急诊医学和监护医学国际研讨会及2001年7月第22届国际化疗会议,降阶梯治疗,控制中重症肺部感染,二、抗生素降阶梯治疗的提出和必要性,降阶梯治疗的要求,治疗初始即选用最佳的广谱抗生素,用药4872小时，临床症状改善,调整窄谱抗生素,细菌学检
6、测与药敏试验回报,降阶梯治疗,降阶梯治疗的要求,降阶梯治疗,降阶梯治疗的适应人群,降阶梯治疗适用于以下重症感染者： 老年人、APACHE评分指数高者； 既往有抗生素治疗史； 有侵袭性操作史； 长期住院，有耐药菌产生的危险因素； 较长时间(7 d)使用呼吸机，或15天以内使 用过抗生素，有产生耐药的可能者； 合并多脏器功能不全以及有休克表现者。,重症肺部感染的降阶梯治疗,有无MDR感染的危险,重症肺炎的诊断标准,经验性抗生素选择,原则上是实行“有针对性全面覆盖推测病原菌”的方针或称为“猛击策略(hitting hard),重症肺炎的诊断标准,美国胸科协会(ATS)指南的定义为（2007年） 符合
7、下列1条主要标准或2条次要标准。主要标准为：有创性机械通气； 感染性休克须使用血管类升压性药物次要标准为：呼吸频率30次min； PaO2FiO2250； 病变累及双肺或多肺叶； 意识模糊/定向障碍； 尿毒血症：（BUN20mg/dL) 白细胞减少：（白细胞计数4000个/mm3） 血小板减少：（血小板计数100 000个/mm3） 低体温（深部体温36） 低血压，需进行积极的液体复苏,重症肺部感染的降阶梯治疗,由MDR引起HAP、VAP、HCAP,住院5d,先前90d内接受过抗菌药物,当地社区或特殊医院病房中存在高频率抗生素耐药,存在危险因素的HCAP,免疫抑制性疾病和或/治疗,阶梯治疗策略
8、的关键！,抗生素降阶梯治疗策略,初始经验性治疗(empiric therapy),后续靶向性治疗(target therapy),改善临床,避免滥用,一步到位 重拳出击起始的充分治疗,起始充分治疗 (Initial Adequate Therapy),目标：覆盖可能的病原菌 提高患者的生存率,恰当治疗(Appropriate),1.American Thoracic Society Infectious Disease Society of America. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, vent
9、ilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 171(1): 388-416.,起始充分治疗(Initial Adequate Therapy),起始恰当治疗延误(DIAT)属于不充分治疗,充分治疗（adequate therapy，AT）定义为在临床诊断VAP时给予的抗生素能够覆盖全部检出的病原菌，同时还考虑给药频次等因素。不充分治疗(Inadequate therapy)不仅包括不恰当治疗(Inappropriate therapy， IT，定义为不能覆盖所有
10、分离病原菌)，还包括起始恰当治疗延误(delayed initiation of appropriate therapy， DIAT)，定义为在临床诊断VAP24小时内给予AT，而开始治疗前患者CPIS5已至少持续24小时。,2. C.M. Luna, P. Aruj, et al. Eur Respir J 2006; 27: 158-164.,2006年发表的一项针对VAP起始抗生素治疗的研究1中，提出如下概念,与不充分治疗(不恰当治疗+起始恰当治疗延误)相比，接受充分治疗的患者死亡率明显下降(29.2% vs 63.5% ，P 0.01),p 0.01,p 0.01,p 0.05,死亡率
11、,2. C.M. Luna, P. Aruj, et al. Eur Respir J 2006; 27: 158-164.,起始充分治疗n= 24,不恰当治疗n= 16,起始恰当治疗延误 n= 36,不恰当治疗起始恰当治疗延误 n= 52,起始充分治疗明显降低死亡率,19992003年一项在6所阿根廷医院76例VAP患者中进行的前瞻性、观察性队列研究1显示,粗死亡率,归因死亡率,3. Nieves Sopena, Miquel Sabria, and the Neunos 2000 Study Group. CHEST 2005; 127: 213-219.,P = 0.003,P = 0.
12、02,起始充分治疗明显降低死亡率,19992000年一项在12所西班牙医院进行的关于院内获得性肺炎的前瞻性研究2显示,注：充分治疗定义为根据实践指南给予经验性抗生素，并且根据微生物学诊断和药敏报告更换用药。归因死亡定义为院内获得性肺炎为死亡的首要原因或原因之一。,n=152,n=8,n=152,n=8,起始充分治疗有效清除病原菌并降低死亡率,4.Luna CM, Vujacich P, et al. Chest 1997; 111(3): 676-685.,死亡率,19921995年一项在阿根廷医院65例VAP患者中进行的前瞻性、观察性队列研究3显示,注：起始治疗是指患者在支气管镜检查前接受抗
13、生素治疗。如果药敏试验显示病原体浓度104 cfu/mL，则表明对所用抗生素敏感，因而归为充分治疗；如果耐药，则归为不充分治疗。,图中非起始充分治疗包括未接受起始治疗与起始治疗不充分,(1/5),(24/27),(12/13),(1/4),(1/7),(20/25),死亡率,4.Luna CM, Vujacich P, et al. Chest 1997; 111(3): 676-685.,不充分治疗可能比未接受起始治疗的效果更差！,起始不充分治疗可增加死亡率,研究发现，如果起始治疗不充分，即使以后根据支气管肺泡灌洗(BAL)结果更改用药，死亡率也不会降低！,n=34,n=15,1992199
14、5年一项在阿根廷医院65例VAP患者中进行的前瞻性、观察性队列研究3显示,p0.001,注：起始治疗是指患者在支气管镜检查前接受抗生素治疗。如果药敏试验显示病原体浓度104 cfu/mL，则表明对所用抗生素敏感，因而归为充分治疗；如果耐药，则归为不充分治疗。,内容概要,一、重症肺部感染的病原菌二、抗生素降阶梯治疗的提出和必要性三、碳青霉烯类在降阶梯治疗中的地位,抗生素降阶梯治疗需注意的问题,第一阶段使用抗生素时应充分考虑以下几个因素：,药物的毒副作用 用药时机(要在发病后4h内给药)药物的组织通透性药物剂量和用药频率单药治疗和联合治疗不同药物的耐药性和诱耐药性的能力药物的药代动力学和药效学特点
15、 当地药敏和流行病学资料,选择抗生素,在第二阶段降级换用相对窄谱抗生素治疗时，应注意： 现有微生物实验室支持系统的局限性。（时间性及相符性） 应综合考虑细菌培养、药敏结果及病情的改善情况，对起始的治疗方案是否恰当做出判断； 若得不到药敏结果，应根据病人的自身因素以及临床反应个体化确定治疗方案。,抗生素降阶梯治疗需注意的问题,2006年中国CHINET 2968株不动杆菌属对常用抗菌药的敏感率,美罗培南,头孢哌酮/舒巴坦,亚胺培南,哌拉西林/三唑巴坦,头孢吡肟,环丙沙星,敏感率(%),汪复. 中国抗感染与化疗杂志. 2008；8(1)：1-9.,研究设计：中国9所教学医院组成的CHINET耐药监
16、测网，2006年1月1日至12月31日共收集33945株临床分离株，其中革兰阳性菌10749株，革兰阴性菌23062株。按统一方案、统一方法(Kirby-Bauer法）和判断标准(CLSI 2006版）进行细菌耐药性监测。,20987株大肠埃希菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨苄西林/舒巴坦,头孢曲松,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢呋辛,头孢唑啉,10533株肺炎克雷伯菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨苄西林/舒巴坦,头孢曲松,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢呋辛,头孢唑啉,2
17、75株志贺菌属对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨苄西林/舒巴坦,头孢曲松,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢呋辛,头孢唑啉,330株沙门菌属对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨苄西林/舒巴坦,头孢曲松,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢呋辛,头孢唑啉,4157株阴沟肠杆菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨苄西林/舒巴坦,头孢曲松,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢呋辛,头孢唑啉,912株产气肠杆菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚
18、胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨苄西林/舒巴坦,头孢曲松,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢呋辛,头孢唑啉,853株弗劳地枸橼酸菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨苄西林/舒巴坦,头孢曲松,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢呋辛,头孢唑啉,772株粘质沙雷菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨苄西林/舒巴坦,头孢曲松,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢呋辛,头孢唑啉,1362株奇异变形菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨
19、苄西林/舒巴坦,头孢曲松,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢呋辛,头孢唑啉,13720株铜绿假单胞菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,头孢他啶,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,7613株鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,头孢他啶,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,3147株嗜麦芽窄食单胞菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,头孢他啶,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,5. Marin H. Kollef, et al. Chest 2006
20、; 129:1210-1218.,死亡率,脲基青霉素/单胺类 n=110,药物使用率（%）,喹诺酮类 n=44,头孢吡肟 n=121,碳青霉烯类 n=44,一项在美国20所ICU 病房398例VAP患者中进行的一项前瞻性、观察性、队列研究4显示,对于接受起始治疗的患者，降阶梯治疗组死亡率明显降低；进一步分析不同抗菌药物的应用情况，发现碳青霉烯类药物在降阶梯治疗中的使用率最高,起始降阶梯治疗明显降低死亡率；碳青霉烯类药物在降阶梯治疗中的使用率最高,n=88 n=245 n=61,其他n=75,以亚胺培南为基础用药的临床指南治疗方案达成起始充分治疗的比例高,6. Guy W. Soo Hoo, Y
21、. Eugenia Wen, et al. Chest 2005; 128: 2778-2787.,2005年,5,亚胺培南的使用率,起始抗生素治疗明显提高有效率,6.王昆，王瑾，王珊珊中华医院感染学杂志，2005，15(7)：805,32例入住ICU前接受和未接受抗生素治疗 后均使用IMP有效率比较,ICU重症HAP病人使用亚胺培南后5天进入降阶梯治疗,有效率,起始抗生素治疗明显提高有效率,重症CAP重症HAP,治疗不当,并发VAP,导致,住院时间医疗费用病死率,控制肺部感染,降阶梯治疗,尽早拔出气管插管,降低VAP,减少死亡率,重症CAP重症HAP,治疗不当,并发VAP,导致,气管插管,降
22、阶梯治疗正式启动,减少死亡率,降阶梯治疗的时间窗,全身sepsis,Sepsis = Infection+SIRS,微生物侵入,临床体征,+,降阶梯治疗的时间窗,小 结,国内外CAP、HAP、VAP、HCAP感染的病原菌常见的有铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、不动杆菌属、克雷伯杆菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、埃希氏大肠杆菌、肠杆菌属、奇异变形杆菌等。起始抗生素的选择应考虑覆盖上述菌属并兼顾考虑MDR，及时阻止sepsis的发生。遵循指南(以亚胺培南为基础)的起始充分治疗可显著缩短中重度感染患者住院时间、显著降低死亡率。亚胺培南在经验抗生素的选择上，特别是起始充分治疗上功不可没。,文献目录,1.A
23、merican Thoracic Society Infectious Disease Society of America. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 171(1):388-416.2.C.M. Luna, P. Aruj, et al. Appropriateness and delay to initia
24、te therapy in ventilator-associated pneumonia. Eur Respir J 2006; 27: 158-164. Rello J, Paiva JA, Baraibar J, et al. International conference for the development of consensus on the diagnosis and treatment of ventilator- associated pneumoniaJ. Chest, 2001, 120: 955.3.Nieves Sopena, Miquel Sabria, an
25、d the Neunos 2000 Study Group. Multicenter Study of Hospital-Acquired Pneumonia in Non-ICU Patients CHEST 2005; 127: 213-219.4.Luna CM, Vujacich P, et al. Impact of BAL Data on the Therapy and Outcome of Ventilator-Associated Pneumonia Chest 1997; 111(3): 676-685. 5. Marin H. Kollef, et al. Clinical Characteristics and Treatment Patterns Among Patients With Ventilator-Associated Pneumonia. Chest 2006; 129:1210-1218.6.Guy W. Soo Hoo, Y. Eugenia Wen, et al. Impact of Clinical Guidelines in the Management of Severe Hospital-Acquired Pneumonia. Chest 2005; 128:2778-2787,
