1、非酒精性脂肪肝,脂肪肝目前已经出现超越病毒性肝病的趋势，是二十一世纪肝病领域面临的新挑战非酒精性脂肪肝对动脉硬化的意义强于对肝硬化的意义非酒精性脂肪肝已成为消化、内分泌、营养、心血管等多学科共同关注的焦点,非酒精性脂肪肝并非良性病变！,脂肪肝病情严重程度被忽视,方法：420例社区确诊的脂肪肝平均随访5年，累计3192人年，其中男性231例，入选时平均49岁，8例有肝硬化。结果：新发13例肝硬化，13例肝病并发症，1例肝移植；91例糖尿病、96例血脂紊乱、94例高血压。53例（12.6%）死亡，其中恶性肿瘤15例，冠心病13例，肝病7例，感染6例，COPD 2例，充血性心衰2例，肺栓塞、脑卒中、
2、动脉夹层血肿各1例。,SFL和NASH代表不同的临床背景和自然转归,132 NAFLD 随访9 年，观察肝硬化发生率、死亡率和肝脏相关疾病死亡率。SFL 和NASH总的死亡（P0.05）；肝脏相关死亡率， SFL（2） NASH（10）.SFL肝硬化发生率（4） NASH（22），P33%脂肪沉积+炎症损伤G2以上=脂肪性肝炎（Nash）脂肪性肝硬化：临床诊断为主。,10,概念介绍,单纯脂肪肝：肝脏炎症级别未达到2级水平脂肪性肝炎：肝组织活检炎症水平2级以上(Nash)脂肪性肝硬化：脂肪肝疾病史，组织学或影像学发现肝硬化证据，除外其他原因酒精性脂肪肝AFLD非酒精性脂肪肝NAFLD,11,酒精
3、性脂肪性肝病(AFLD),非酒精性脂肪性肝病(NAFLD),其他已知病因的脂肪性肝病(NAFLD),脂肪性肝病(Fatty Liver Disease, FLD),流行病学,13,美国慢性肝病原因分类,1. Hilden M et al. Scand J Gastroenterol. 1977;12:593-597.2. Ground KEU. Aviat Spac Environ Med. 1982;53;14-18.3. Alter MF et al. N Engl J Med. 1999;341:556-562.4. Venkataramani A et al. In: Maddrey
4、WC, Feldman M, eds. Atlas of the Liver. Philadelphia: Current Medicine;1999:9.0.5. Adapted from http:/www.nhlbi.nih.gov/new/press/01/09 -25.htm. Accessed 11/01/02.6. McQuillan GM et al. Am J Public Health 1999;89:14-18.,非酒精性脂肪肝与相关综合征,向心性肥胖（55-90）2型糖尿病（30-50） 胰岛素抵抗（100）高甘油三酯血症（50-70）高血压（3065）,15,NASH
5、肝硬化：肝脏相关死亡的几率有多高？,在平均7年中为22（Hui 2003）n=23死亡率与HCV相似（Hui 2003）总死亡率在10年中为84 EASL，2007,但46例HCV中8人发展为HCC,16,“静态性NAFLD”的临床-组织学研究(Sorrentino,2004),80例符合下列4个标准纳入临床-病理研究 MS（代谢综合征）表现BMI35至少15年ALT，AST，GGT正常无饮酒，无其它肝病史“临床静态性NAFLD”：占98%结果： “静态性NASH”占72.5%，有2个突出的非炎性改变，气球样变及核糖原化“静态性NASH”者中，32.5%有明显纤维化，10%有肝硬化,17,前瞻
6、研究NASH的纤维化进展（Fassio ,2004）,初次肝活检后：4.3年（3-14.3年）有31.8 %的NASH呈纤维化进展纤维化的进展速率0.059纤维化单位/年，约相当于慢性HCV感染进展速率（0.12单位/年）的一半，但严重者可达0.28单位/年,病理生理机制,19,细胞因子（TNF- ),NAFLD的发病机制,四步骤学说,20,2DM,高血压,高脂血症,肥胖,脂肪肝,高尿酸血症,代谢综合症与脂肪肝的关系,21,内皮功能 不良 脂肪肝 血脂紊乱 高尿酸血症 肥胖,2型糖尿病高血压 全身动脉硬化,动脉硬化并发症：冠心病脑卒中肾病（糖尿病肾病）血管病变痛风肿瘤,代谢综合症疾病谱演变,高
7、居疾病死亡首位,22,脂肪肝,脂肪性肝炎,肝硬化,肝病残疾和死亡 33%时敏感超声CT,敏感性：60100阳性预测值：62,敏感性：93阳性预测值：76,Saadeh 2002,Ruhl 2004,Saadeh 2002,Browning 2004,43,肝活检的指征,无症状性可疑NASH，尤为年龄45岁，合并内脏型肥胖、II型糖尿病、血清TG和ALT长期反复增高，AST /ALT1者戒酒后不能解释的临床或生化异常表现者肥胖减少原有体重10%后肝酶学异常仍持续存在者经相关治疗半年以上，生化/影像学检查初期反应甚至恶化者灶性脂肪肝探明某些少见疾病，如血色病、wilson疾病伴同相关肝脏疾病（如慢
8、性丙型肝炎、药物性肝病、自身免疫性肝病等）或疑多病因引起者肝活检的费用与风险的评估,44,肝活检诊断区别NAFLD NASH,有相关的临床/实验室特征影像学提示“脂肪肝”排除其它疾病,有其它/叠加诊断需要排除影像学检查发现不能解释的肝肿大且/或肝功能异常,ANA/SMA阳性高铁蛋白怀疑药物引起的肝损,“典型的”病人不需要存在以下情况时需要,有相关的临床/实验室特征影像学提示“脂肪肝”排除其它疾病,有相关的临床/实验室特征影像学提示“脂肪肝”排除其它疾病,45,NASH目前治疗策略的理论基础,胰岛素抵抗(IR)与NASH的进展密切相关，是目前治疗的主要靶向针对胰岛素抵抗治疗的一般病理生理目标应包
9、括减少外周脂解减少禁食后的胰岛素水平减少TNF并增加脂联素水平减少氧应激。针对氧应激治疗的直接目标维持肝内潜在的生理氧化还原作用降低炎症和凋亡前通路的活性,46,对NAFLD诊治存在的误区（1）,仅限于内分泌/营养专业领域范畴诊治约20%NAFLD病因不明至少1/4NAFLD伴发其他肝病约1/3NAFLD并不肥胖糖尿病发生NAFLD危险性随病程延长增加，随访5年内约36%，但超过10年增加2倍，因未能及时就诊肝科常误诊（Gastroenterology2004）把NAFLD仍视为良性非进展性疾病对血清转氨酶水平的错误评估单纯性FL也可出现ALT升高NASH患者约40-50%可ALT升高，但其水
10、平不能评估疾病严重程度过分依赖影象评估：局限性、评估标准、影象学家队伍一味强调肝活检的作用 （EASL2007）,47,对NAFLD诊治存在的误区（2）,错认为只有排除诊断后才能确诊习于沿用慢性病毒性肝炎的肝功能检查，忽视代谢、氧应激及心血管危险因素等相关检查偏废或无法坚持基础治疗缺乏对药物干预合适指征、疗程（通常3月）、安全性及针对性评估指标选择的认识忽视医患关系、患者自我验效、长期（20-30年）随访依从性必要性的认识Angulo2006， Farrell2005， Ratziu2006，EASL2007,48,多烯磷脂酰胆碱(易善复)对酒精性肝病患者有防止组织学恶化的趋势 多烯磷脂酰胆碱
11、(易善复)等药物有不同程度的抗氧化、抗炎、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生化学指标 NASH和病程呈慢性进展性经过者，可采用针对肝病的药物辅助治疗，以抗氧化、抗炎、抗纤维化，可依药物性能以及疾病活动度和病期合理选用多烯磷脂酰胆碱(易善复) 等,（非）酒精性肝病诊疗指南, 中华肝脏病杂志，中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组 2006，3,脂肪肝治疗指南推荐,49,易善复 多烯磷脂酰胆碱的治疗意义,生理性磷脂：补充外源性磷脂，富含多不饱和脂肪酸降低ROS，改善脂质过氧化（与第二次打击有关）抑制肝纤维化进展刺激胶原酶产生抑制肝星状细胞活化 减少过氧化物的产生 保护细胞膜：膜稳
12、定剂、膜流动剂肝脏靶向性：肝脏浓度高改善脂质代谢有效治疗酒精和非酒精性脂肪性肝病（II-I级）安全性良好经典的多功能保肝药，临床应用已50余年,E.Kuntz H.-D. Kuntz Hepatology 2nd Edition 2005;865-866,50,多烯磷脂酰胆碱的作用机理,改善和调节肝细胞内的脂质代谢保护和稳定肝细胞膜修复受损的细胞膜和细胞器生物膜延缓肝纤维化进程修复血管内皮细胞膜损伤？,氧化应激和脂质过氧化是NAFLD致病机制！,发生在哪里呢？,发生在线粒体！,ya,氧化应激失平衡所在部位,线粒体是细胞生命活动的控制中心,氧化磷酸化中心,细胞凋亡调控中心,细胞呼吸链中心,线粒体
13、,IR状况下氧应激介导的损害,氧应激介导的膜损伤（全身损伤）,对细胞成分和生物膜起直接损害作用 OH主要与细胞脂质、蛋白质、DNA起反应，O2- 和H2O2 主要与细胞蛋 白质起反应 线粒体膜通透性转变（MPT）；分子量1.5KD的溶质分子自由通透 大分子积聚引起的细胞肿胀,渗透性及酶活性改变(Monte,2005) 脂质过氧化物(LPO);丙二醛(HAD)和壬烯(MHE)诱致坏死、炎症、纤维化细胞内信号途径及基因表达的改变 细胞内Ca2+ 、蛋白激酶、转录因子、凋亡信号、巯基改变等细胞间信号分子改变 内毒素（LPS）、NF-K B、细胞因子、化学因子、黏附因子、Fas/Fas配体等、TNF及
14、其受体（TNF-RI）在促炎症和细胞毒起关键作用抗氧化能力,细胞膜结构和功能,维持细胞的结构完整，保护细胞内成分细胞内外选择性物质运输的通道和桥梁细胞抗原-抗体特异性识别的物质基础和位置细胞表面绒毛、纤毛、鞭毛的着生位点,膜的流动性功能无处不在,肝细胞膜损伤导致细胞功能受损,自由基,GSH等抗氧化剂,肝功能损伤,对有害物质的耐受性下降,解毒功能受损,膜结合的酶(脂代谢酶和解毒酶)活性下降,代谢功能受损,肝细胞中ALT/AST溢出,胞膜破裂磷脂丢失,脂质双层结构破坏,血液中ALT/AST升高,肝细胞膜结构破坏与肝功能损伤,易善复有效修复肝细胞膜,易善复对已破坏的肝细胞膜进行生理性修复，使细胞膜的
15、流动性增加，导致肝功能和酶活力由损伤回复正常1,1 刘梅等.肝脏.2006;11:43-5,人体必需的磷脂,肝细胞膜、细胞器膜的基本构架,易善复(多烯磷脂酰胆碱PPC),Lieber CS, et al. Alcohol 2004;34:919,易善复进入肝脏,补充丢失的磷脂,易善复胆碱和甲基的供体,多烯磷脂酰胆碱,3个 CH3,改善细胞膜的流动性,促进脂肪、胆固醇代谢保证信息传递体内转甲基代谢,胆碱,膜磷脂的甲基化维持Na+K+ ATP酶活性,易善复修复肝生物膜，有效恢复肝功能,药物、病毒、酒精等损伤因子以及其他危险因素（高脂饮食、 糖代谢紊乱）引起的肝细胞脂肪变性是导致肝损害的主要原因肝损
16、伤表现为肝细胞膜的损伤，膜磷脂丢失易善复人体必需磷脂，肝细胞膜、亚细胞膜的基本骨架修复肝细胞膜，重建肝细胞膜结构从根本上遏制ALT/AST溢出，降低血清ALT/AST不反弹有效促进肝功能恢复 - 恢复肝细胞内酶的活性，改善代谢功能 - 加强肝细胞对有害物质的耐受性 - 提高解毒功能,修复生物膜可以是治疗氧化应激损伤的一种方式,1,2,3,4,修复生物膜,拮抗氧应激/脂质过氧化,抗炎、抗凋亡,抗纤维化,69,易善复有效治疗NAFLD，改善脂质代谢,申泽.中华现代临床医学杂志.2007;5(8):693-4,易善复对非酒精性脂肪肝治疗有效率高达91%，有效改善甘油三酯水平易善复比其它保肝药品更适用
17、于脂肪肝患者,治疗组：100例给予易善复15ml静脉滴注/日x 4周，后为口服每次456mgx3次/日 x4周；对照组：100例给予甘利欣60ml静脉滴注/日x 4周，后为口服每次150mgx3次/日 x 4周,病例介绍：病例1,男性，汉族，51岁，以不明原因谷丙转氨酶持续升高10年为主诉收住一附院肝病科。无自觉症状。无任何阳性体征。ALT：80160IU/L,GGT:34IU/L,血糖及糖耐量正常，不伴肥胖。病毒、酒精、药物、自身免疫性、血管、遗传性全部阴性家族史：父亲一直转氨酶升高十余年，62岁时肺癌，住院化疗时发现肝硬化，因肝硬化而中断化疗。,HBVHCV免疫组化,胶原染色,脂肪肝,病例
18、1,肝组织学示脂肪性肝炎：G2S1易善复针剂6支/天，+超氧治疗10次序贯易善复胶囊3月，转氨酶无下降，继续易善复胶囊方案治疗6个月：2009-11-12：入院评价：转氨酶正常。脂肪肝影像无改变。还在随访中,病例2,23岁男性，汉族，因CT示重度脂肪肝就诊，转氨酶正常，GGT正常，主诉：大汗，腰背酸痛3月病毒全部阴性肥胖：IBM指数：93kg/171cm,腹型肥胖空腹血糖：5.7mmol/L入院目的：系统评价,病例2结果,肝脏病理：80%肝脂肪变性，肝组织水肿。G1S1.糖耐量异常、胰岛素抵抗、高血压诊断确立颈动脉内膜斑块形成大血管未见硬化改变心肌缺血无视网膜未见改变酒精+家族性代谢疾病史：父
19、母亲均有糖尿病，父亲有高血压,治疗：,基础治疗：运动+节食膜保护剂：易善复针剂8支+胶囊6粒序贯治疗针对斑块：阿司匹林+降低血脂+氧化应激调定（高压臭氧）大汗和腰背疼痛缓解，全身较舒适，目前口服易善复、阿司匹林、降低血脂和饮食运动，目前在随访中,病例3,女性，回族，64岁，以黄疸，腹胀，尿少月余，呼吸急促3天为主诉收住。患者被诊断为原发性胆汁性肝硬化3年余，一直服用熊去氧胆酸。查体：肥胖，皮肤重度黄疸，全身性水肿，腹水大量，腹肌紧张，压迫造成呼吸困难空腹血糖16mmol/L，bill：136mmol/L，白蛋白19g，PTA：23%,诊断,既往史：肥胖40年，糖尿病史10年，冠心病6年，皮肤有
20、瘙痒诊断：肝硬化失代偿，慢性肝衰竭，原发性腹膜炎，2型糖尿病，冠心病，治疗：保肝、抗炎、支持入院后检查：肝抗原抗体谱阴性，血沉正常，球蛋白水平不高，病毒学指标全部阴性，血管性肝病除外。不饮酒非酒精性脂肪性肝硬化,点评,非酒精性脂肪肝肝硬化阶段多已到老年期，排除病毒感染联合代谢综合症组分存在即可临床诊断需注意影像不是必须的（？）,病例4,女性，汉族，84岁以原发性胆汁性肝硬化3年，原发性腹膜炎入我科查体：精神可，肝硬化表现：消瘦，腹水大量，肌紧张，尿量少200ml/天肝功：白蛋白：23g/L，球蛋白不高，血沉、肝抗原抗体谱、免疫球蛋白定量全部正常糖尿病20年，冠心病10年,诊断：非酒精性脂肪性肝
21、硬化,原发性腹膜炎2型糖尿病冠心病治疗：易善复针6支/天，活血类药物（丹参）抗炎，白蛋白支持腹水减少，尿量2100ml/天出院,点评,非酒精性脂肪肝硬化到了终末期阶段，治疗与其他肝硬化区别不大。但抗菌素选择类似糖尿病人诊断以临床诊断即可治疗：易善复+改善微循环药物效果明显，尤其在脂肪肝伴肝区不适或极度疲乏患者。症状改善快且明显。,FLD统一发病机制学说“二次打击”理论,初次打击IR/游离脂肪酸（FFA）脂肪肝对二次打击敏感性二次打击氧应激/脂质过氧化、细胞因子凋亡、坏死、慢性炎症、纤维化适应性反应：对其他内外源性损害因子应激反应,归结到两点,胰岛素抵抗氧化应激失平衡,慢性、亚临床炎症造成微小膜
22、损伤并日积月累，起始部位在血管内皮细胞,氧应激（oxdative stress)定义,是能量代谢细胞呼吸的生化反应促氧化与抗氧化系统之间的动态平衡失调反应性氧化物（ROS）及代谢产物、脂质过氧化明显增加机体抗氧化防御机制减退，不能控制氧应激脂质过氧化产生的损害,氧化应激发生的部位线粒体,氧应激介导的损害（线粒体）,氧应激介导的膜损伤（全身损伤）,对细胞成分和生物膜起直接损害作用 OH主要与细胞脂质、蛋白质、DNA起反应，O2- 和H2O2 主要与细胞蛋 白质起反应 线粒体膜通透性转变（MPT）；分子量1.5KD的溶质分子自由通透 大分子积聚引起的细胞肿胀,渗透性及酶活性改变(Monte,200
23、5) 脂质过氧化物(LPO);丙二醛(HAD)和壬烯(MHE)诱致坏死、炎症、纤维化细胞内信号途径及基因表达的改变 细胞内Ca2+ 、蛋白激酶、转录因子、凋亡信号、巯基改变等细胞间信号分子改变 内毒素（LPS）、NF-K B、细胞因子、化学因子、黏附因子、Fas/Fas配体等、TNF及其受体（TNF-RI）在促炎症和细胞毒起关键作用抗氧化能力,非酒精性脂肪肝与动脉粥样硬化,NAFLD是胰岛素抵抗在肝脏的具体体现，是MS组成成分NAFLD患者常见的死亡原因 心血管疾患 恶性肿瘤、 肾功能不全 肝衰竭但各型慢性肝损伤发生率可达25%预防：其对心血管疾病具有远期预测意义，NAFLD是心血管疾病的独立
24、危险因素NAFLD患者生活质量明显降低，类似于原发性胆汁性肝硬化,NAFLD的临床意义,NAFLD-OLMSTED郡MINNESOTA 定群研究（Adams 2005）,Rochester 流行病学研究项目 19802000， 人群124,000NAFLD的诊断：脂肪肝到合并代谢综合征的隐源性肝硬化影像学或活检NAFLD的自然史“被忽视的程度令人吃惊”在估计的500010000名病例中只发现了420例说明诊断上有选择偏倚,420例中：7人因肝脏相关原因死亡，肝硬化是NASH人群中第3大死亡原因而在对照组，肝硬化是定群中所有死亡人数的4.1%第13大死亡原因,肝细胞膜损伤导致细胞功能受损,自由基
25、,GSH等抗氧化剂,肝功能损伤,对有害物质的耐受性下降,解毒功能受损,膜结合的酶(脂代谢酶和解毒酶)活性下降,代谢功能受损,肝细胞中ALT/AST溢出,胞膜破裂磷脂丢失,脂质双层结构破坏,血液中ALT/AST升高,肝细胞膜结构破坏与肝功能损伤,易善复有效修复肝细胞膜,易善复对已破坏的肝细胞膜进行生理性修复，使细胞膜的流动性增加，导致肝功能和酶活力由损伤回复正常1,1 刘梅等.肝脏.2006;11:43-5,易善复药物的分布,放射性示踪提示易善复经淋巴和血液被运到肝脏，与肝窦内皮细胞膜和肝细胞膜、细胞器膜结合，发现相当数量也存在于肾脏、肠粘膜，表皮、睾丸和内分泌腺（唾液腺，胸腺和甲状腺）。有全身
26、横纹肌分布的迹象其血浆半衰期约30小时，体内代谢半衰期为59天， （此提示，大部分易善复参与了人体自身代谢）经反复给药后，18%22%的所给必需磷脂量被肝脏吸收,小结,非酒精性脂肪肝是全身性疾病，其损伤发病机制是胰岛素抵抗基础上发生的慢性氧化应激损伤，表现为全身包括内皮细胞、肝细胞等多种脏器的膜损伤及相关功能不全，肝外恶性肿瘤、冠心病是其最主要的死因，肝病相关死亡比例小，但对生活质量影响重大易善复作为膜损伤修复剂具有靶向特点，这是由其化学特性所决定的，其修复功能可以对动脉斑块和心脏血供具有改善作用，但治疗剂量需加大，值得内分泌、心血管临床医师去探讨研究,脂肪肝病情严重程度容易被忽视,方法：42
27、0例社区确诊的脂肪肝平均随访5年，累计3192人年，其中男性231例，入选时平均49岁，8例有肝硬化。结果：新发13例肝硬化，13例肝病并发症，1例肝移植；91例糖尿病、96例血脂紊乱、94例高血压。53例（12.6%）死亡，其中恶性肿瘤15例，冠心病13例，肝病7例，感染6例，COPD 2例，充血性心衰2例，肺栓塞、脑卒中、动脉夹层血肿各1例。,SFL和NASH代表不同的临床背景和自然转归,132 NAFLD 随访9 年，观察肝硬化发生率、死亡率和肝脏相关疾病死亡率。SFL 和NASH总的死亡（P0.05）；肝脏相关死亡率， SFL（2） NASH（10）.SFL肝硬化发生率（4） NASH（22），P0.01.肝外恶性肿瘤、心血管疾病和终末期肝病是三大主要死因.,Matteoni CA. Gastroenterology 1999;116:1413-19.,非酒精性脂肪肝临床死因排序,第一：肝外恶性肿瘤死亡第二：冠心病第三：肝病,
