1、污染物吸收、分布和排泄污染物的生物转化污染物的代谢动力学,第三章 环境污染物在体内的生物转运和生物转化,生物转运、生物转化、代谢动力学,生物转运外源化学物在体内的吸收、分布和排泄过程 生物转化外源化学物在机体内经多种酶催化的代谢转化可使污染物发生化学结构和性质的改变，转变为新的代谢产物 代谢动力学用数学方法研究毒物的吸收、分布、生物转化和排泄等代谢过程随时间变化的规律；研究毒物代谢的量变的经时过程,污染物在体内的吸收、分布与排泄,一、生物膜的结构与功能,生物膜真核细胞,质膜(细胞膜)：包围在细胞外的膜,内膜：各种细胞器的膜 核膜、线粒体膜、内质网膜等,生物膜的基本结构和功能 生物机体对环境化学
2、污染物的生物转运过程，均需要通过各种生物膜屏障才能进出细胞、组织和机体。生物膜细胞、细胞器和其环境接界的所有膜结构的总称。,细胞器是细胞质中具有一定结构和功能的微结构,结构脂质双分子层主要成分为磷脂，每一脂质分子的一端为头部，由磷酸和碱基组成，具亲水性，朝向膜的内外表面；另一端为尾部，由两条脂肪酸链组成，具有疏水性，朝向膜的中部脂质的蛋白质,结构蛋白质分布具有不对称性，有的镶嵌在膜表面，有的嵌入或横跨脂质双分子层。生物膜具有流动性，膜蛋白和膜脂均可侧向运动,一、生物膜的结构与功能,生物膜的基本结构细胞膜表面存在有少量糖类，形成糖脂糖和脂质结合所形成的物质的总称糖蛋白一种结合蛋白质，由短的寡糖链
3、与蛋白质共价相连,一、生物膜的结构与功能,一、生物膜的结构与功能,脂质双分子层是生物膜的基本骨架，膜中脂类和蛋白质含量的变化与膜的功能有关。镶嵌在脂质层中的蛋白质功能物质转运的载体、接受化学物质的受体、能量转换器、具有催化作用的酶等。生物膜功能物质转运、能量转换、物质代谢、细胞识别及信息传递等过程中起着重要作用,一、生物膜的结构与功能,毒物通过生物膜的方式外源化学物和内源化学物通过多次透过生物膜来完成生物转运过程毒物通过生物膜的转运方式(生物转运过程的机理)被动转运（passive transport）简单扩散(被动扩散)和滤过特殊转运（specialized transport）主动转运和易
4、化扩散或称促进扩散膜动转运（cytosis）吞噬作用和胞吐,一、生物膜的结构与功能,毒物通过生物膜的方式被动转运特点在转运过程中生物膜不具有主动性，是一种纯物理化学过程，不需要消耗代谢能。代谢能细胞内物质代谢过程中释放的能力，如由ATP提供的能。只能由浓度较高部位转运到浓度较低的部位。,一、生物膜的结构与功能,毒物通过生物膜的方式被动扩散(简单扩散)外源化学物可首先溶解于膜的脂质成分而后扩散到另一侧大部分是具有一定脂溶性的大分子有机化合物水溶性的极性化合物和高度离解的化学物一般不能借助此种方式转运顺浓度梯度、不需要提供能量、没有膜蛋白协助,一、生物膜的结构与功能,毒物通过生物膜的方式被动扩散(
5、简单扩散)驱动力：浓度梯度转运物质：多数环境化学物/营养物质转运速率（R）,K-扩散常数 A-膜面积 (C1-C2)-浓度梯度 D-膜厚度,一、生物膜的结构与功能,毒物通过生物膜的方式被动扩散(简单扩散)影响因素生物膜两侧化学毒物浓度梯度浓度相差越大，通过生物膜的速度越快。毒物在脂质中的溶解度脂/水分配系数脂/水分配系数：毒物在脂质中的溶解度与在水中的溶解度之比脂溶性和水溶性均高的物质更容易透过乙醇容易透过生物膜而被吸收分布全身,一、生物膜的结构与功能,毒物通过生物膜的方式被动扩散(简单扩散)影响因素化学物的解离度和体液的pH离解或电离状态 一种化合物分子在水溶液中分解成为带电荷的微粒即离子的
6、过程离解或电离物质在体液中的解离度愈大，就愈难透过生物膜许多化学物如弱酸、弱碱性物质，在溶液中呈离子状态时脂溶性低，不易透过生物膜的脂质结构区；相反非离子状态的化学物，易透过生物膜。化学物在体液中的离解状态受体液酸碱度的影响,一、生物膜的结构与功能,毒物通过生物膜的方式被动扩散(简单扩散)影响因素化学物质的解离度和体液的pH离解或电离状态,人体体液pH,一、生物膜的结构与功能,毒物通过生物膜的方式被动扩散(简单扩散)影响因素膜两侧体液中的蛋白质浓度及与之结合的亲和力大小,一、生物膜的结构与功能,毒物通过生物膜的方式滤过(Filtration)水溶性物质随同水分子经生物膜的孔状结构(亲水性孔道)
7、而透过生物膜的过程。 细胞膜上有一些亲水性孔道或间隙，它们由嵌入脂质双分子层的蛋白质结构中某些亲水性氨基酸构成驱动力：流体静压或渗透压；转运物质：分子直径膜孔的化学物,一、生物膜的结构与功能,毒物通过生物膜的方式滤过影响因素膜孔大小：一般4 nm；毛细血管和肾小球细胞膜上有较大的膜孔70 nm分子量100-200的化合物可通过4nm孔，如Pb、Mn、Cd盐；肾小球滤过：除蛋白质外，其余溶于血浆中的物质均可滤过,一、生物膜的结构与功能,毒物通过生物膜的方式特殊转运不溶于脂质的水溶性大分子化合物、离子和极性物质(不溶于脂质-不能简单扩散，分子量过大-不能从膜孔滤过) 须借助载体或运载系统来运行，可
8、理解为载体转运有一定的选择性和主动性(主动选择某种机体需要或由机体排出的物质进行转运) 具有较强的专一性(只能转运具有一定结构的化合物)可分为主动转运和易化扩散或称促进扩散,一、生物膜的结构与功能,主动转运(active transport)化学物伴随能量的消耗，利用载体转运以透过生物膜的过程驱动力：代谢能量,特点：需要有载体；可逆浓度梯度转运；载体具有一定选择性；载体有一定容量；相似结构底物可发生竞争性抑制,许多外源化学物的代谢产物经由肾脏和肝脏排出；某些糖类、氨基酸、核酸和无机盐等机体需要的某些营养物质由肠道吸收进入血液。,易化扩散(Facilitated diffusion)利用载体由高
9、浓度处向低浓度处移动的过程，又称帮助扩散或载体扩散。特点需要载体；不消耗代谢能量；具有一定的主动性和选择性；但因只能从高浓度处向低浓度处转运，故又属于扩散性质。,一、生物膜的结构与功能,葡萄糖、某些氨基酸、甘油、嘌呤碱等亲水化合物,一、生物膜的结构与功能,化学物质通过生物膜的方式膜动转运（Cytosis）颗粒物和大分子物质的转运常伴有膜的运动特点在转运过程中生物膜结构发生变化转运过程具有特异性主动选择性并消耗一定的能量可分为胞吞作用和胞吐作用将细胞表面的颗粒物转运入细胞内的过程将颗粒物由细胞内运出的过程,一、生物膜的结构与功能,化学物质通过生物膜的方式膜动转运胞吞作用对颗粒状物质和液粒，细胞可
10、通过细胞膜的变形移动和收缩，把他们包围起来最后摄入细胞内，这就是吞噬作用或胞饮作用。在胞吞作用中，如果被摄入的物质为固体颗粒物，称为吞噬作用，如为液滴称为胞饮作用。不是主要转运形式；在机体的某些部位，如肺泡巨噬细胞，可通过吞噬作用将烟和粉尘等颗粒物质转运进入细胞。入侵机体细胞的细菌、病毒、死亡的细菌、组织碎片、偶氮色素都可通过吞噬作用被细胞清除。,一、生物膜的结构与功能,化学物质通过生物膜的方式膜动转运胞吐作用某些大分子物质也可通过此种方式从细胞内转运到细胞外，称为出胞作用。,胞吐作用,胞吞作用,一、生物膜的结构与功能,化学物质通过生物膜的方式外来毒物以何种方式通过细胞膜，主要取决于毒物本身的
11、化学结构，理化性质及各种组织细胞膜的结构特征。,二、环境污染物的吸收,定义：环境化学物经各种途径透过机体的生物膜而进入血液的过程称为吸收（absorption） 。,消化道 吸收污染物质最主要的途径；呼吸道 吸收大气污染物的主要途径；皮肤 不少污染物质进入机体的途径；,消化道：主要吸收途径吸收的物质饮水、由大气、水、土壤进入食物链中的环境毒物经呼吸道的毒物咽入胃肠道,（一）消化道吸收(Digestive tract),消化道：口腔咽食管胃小肠(十二指肠、空肠、回肠)大肠(盲肠、结肠、直肠),胃肠道吸收面积比较,（一）消化道吸收(Digestive tract),（一）消化道吸收(Digesti
12、ve tract),消化道吸收特点大多数毒物以简单扩散方式吸收口腔粘膜吸收极少停留时间短；胃重要部位；酸度高酸性物质呈不离解状态，脂溶性大，易被吸收,（一）消化道吸收(Digestive tract),消化道吸收特点小肠主要吸收部位简单扩散吸收面积大；pH趋于中性或弱碱性-弱碱类物质呈脂溶状态易被吸收；滤过吸收M10 m，大部分沉积在上呼吸道；5-10 m，大部分阻留在气管和支气管；1-5 m，可到达呼吸道深部，部分到达肺泡； 1m，在肺泡内沉积。,（二）呼吸道吸收气溶胶和颗粒物的吸收,溶解度大的或可溶性化合物，在沉积部位被吸收溶解度小的颗粒物呼吸系统清除机制黏液-纤毛运载系统沉积在支气管内的
13、颗粒物咳出或咽下 肺泡清除：沉积在肺泡内的颗粒物的归宿吸收进入血液；随黏液咳出或咽入胃肠道 ；进入淋巴系统；长期存留在肺泡肺泡灰尘病灶或结节。,（三）皮肤吸收,经皮吸收是指毒物透过皮肤进入血液的过程环境毒物主要经呼吸道和胃肠道吸收；也有些毒物可通过皮肤吸收而引起全身作用亲脂性高的化合物皮肤吸收全身性中毒。多数有机磷农药，可透过完整皮肤引起中毒或死亡；CCl4经皮肤吸收引起肝损害等。皮肤通透性较弱屏障；皮肤的结构分为3层：表皮、真皮及皮下组织；3层的总厚度为1.25 mm,（三）皮肤吸收,表皮最上层，平均厚度为0.07mm-2mm；主要功能是屏障作用；从外向内分别为表皮可分为5层。角质层表皮的最
14、外层，对人体起保护作用；防止化学物质及微生物等进入体内，能吸收一定量的紫外线，保护内部组织。 透明层位于角质层下，只有手掌、足底等角质层厚的部位皮肤才有此层。透明层由2-3层扁平无核的透明死细胞构成，呈无色透明状，光线可透过。,（三）皮肤吸收,颗粒层2-4层菱形细胞构成；这些细胞几乎接近死亡，正要蜕变成角化细胞；细胞内含有细小颗粒状物，有折射线作用，可以减少紫外线射入体内。棘层由48层带棘的多角形细胞构成，是表皮中最厚的一层；细胞之间的棘突相连，细胞间隙中有组织液，为细胞提供营养；棘层中有许多感觉神经末梢，可以感知外界各种刺激。基底层表皮的最下层，与真皮波浪式相接，由基底细胞和黑色素构成。,（
15、三）皮肤吸收,真皮位于皮肤的中央层；厚度约为表皮厚度的10倍可分为上下两层，上层为乳头层，下层为网状层乳头层位于真皮浅层，主要由胶原纤维构成；内含丰富的毛细血管网和感觉神经末梢。网状层位于真皮深层，主要由胶原纤维和弹力纤维构成，纤维束大，排列方向与皮肤表面平行，交织成网状；此层含有丰富的血管、淋巴管、神经。,（三）皮肤吸收,皮下组织一层脂肪，其厚度约为真皮层的5倍；含有丰富的血管、淋巴管、神经、汗腺和深部毛囊等；具有保温防寒、缓冲外力、保护皮肤等作用。,皮肤组织结构示意图,（三）皮肤吸收,吸收途径：表皮脂质屏障主要的吸收途径毒物角质层透明层颗粒层生发层和基膜真皮通过许多细胞层血液皮肤附属器(汗
16、腺、皮脂腺和毛囊)真皮附属器的面积仅占表皮面积的0.1%1%不占主要地位有些电解质和某些金属可此途径被少量吸收表皮吸收主要方式：简单扩散,（三）皮肤吸收,毒物经皮吸收的两个不同阶段第一阶段穿透相毒物表皮真皮简单扩散透过表皮角质层穿透速度：与脂溶性相关脂溶性越大穿透性越强；非脂溶性物质滤过方式(角质层细胞通道有限，且皮脂腺分泌物有疏水性，阻止亲水性物质通过，故非脂溶性物质不易通过表皮，分子量大于300的更不易通过),（三）皮肤吸收,毒物经皮吸收的两个不同阶段第二阶段吸收相毒物由真皮进入乳头层毛细血管扩散速度：取决于水溶性真皮组织疏松，毛细血管壁细胞具有较大的膜孔，血流的主要成分是水毒物在这阶段的
17、扩散速度取决于本身的水溶性。经完整皮肤吸收，毒物必须具有脂溶性又具有水溶性。油/水分配系数接近1的化合物最容易经皮吸收。,影响皮肤吸收的因素化学物本身的分子结构，分子小、无侧链的更易进入；物种，皮肤结构的差异吸收的能力不同；表皮屏障的完整性，外伤、灼伤及某些皮肤疾患提高环境化学物的通透性，加速毒物的吸收；环境条件在高强度或高温条件下，皮肤血流量增加，有利于吸收。,（三）皮肤吸收,环境污染物在动物体内的运输途径,在动物体内远距离运输的主要途径是循环系统，其通道由血管和淋巴管构成。以高等动物为例经消化道吸收的外源化学物首先进入肝门静脉，再被输送到肝脏进行生物转化。经呼吸道吸收的外源化学物的运输特点
18、是他们不先经肝脏解毒，而是经肺循环直接进入循环系统而分布于全身组织细胞。由皮肤吸收的外源化学物进入毛细血管网和淋巴管网，也不先进入肝脏解毒。,三、环境污染物在生物体内的分布,分布（distribution）环境化学物通过吸收进入体液后，经循环系统、输导组织或其他途径分散到机体各组织细胞的过程同一种环境化学物在体内各组织器官的分布不均匀，不同的化学物在体内的分布也不一样,三、环境污染物在生物体内的分布,影响分布的因素血流量血液化学物少数呈游离状态，大部分外源物与血浆蛋白结合，随血液流动到达全身各器官和组织分布的开始阶段，供血丰富的器官，初始分布浓度高如肝脏，肺,三、环境污染物在生物体内的分布,影
19、响分布的因素外源物与器官的亲和力随着时间的延长，分布受到化学物与组织器官亲和力的影响，形成化学物的再分布过程。染毒铅2h后，约50%剂量的铅分布在肝脏内，一个月后，体内残留的铅90%分布在骨中。 化学物在体内组织器官的起始分布取决于血流量，最终分布取决于亲和力。,三、环境污染物在生物体内的分布,影响分布的因素体内屏障是导致环境化学物在生物体内分布不均匀的一重要因素对于动物而言，皮肤是机体最大的屏障一些器官也存在阻止环境化学物通过的屏障，如血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障、血睾屏障等可减少外源化学物对这些器官的损害。,三、环境污染物在生物体内的分布,影响分布的因素血脑屏障(blood-brain b
20、arrier)指脑毛细血管阻止某些物质(多半是有害的)由血液进入脑组织的结构。可使脑组织少受甚至不受循环血液中有害物质的损害，从而保持脑组织内环境的基本稳定，对维持中枢神经系统正常生理状态具有重要的生物学意义。 毛细血管内皮连接很紧密，几乎无空隙；毛细血管周围被星状胶质细胞紧密包围；化学物必须通过这些屏障才能进入大脑。,三、环境污染物在生物体内的分布,影响分布的因素血脑屏障(blood-brain barrier)透过速率与脂水分配系数成正比关系；离解的极性化学物脂溶性很低，不易透过血脑屏障给大鼠注射硫酸汞和甲基汞，后者更容易进入大脑组织。新生儿和初出生的动物，血脑屏障尚未完全建立有许多环境化
21、学物对其毒性高于对成年的机体，如吗啡和铅。,三、环境污染物在生物体内的分布,影响分布的因素胎盘屏障(Placental barrier)是由位于母体血液循环系统与胚胎之间的几层细胞构成的。胎盘具有在母体与胎儿间进行营养物质和代谢产物交换的功能，还具有阻止一些外源化学物由母体透过胎盘进入胚胎、保护胎儿正常生长发育的作用。外源化学物容易透过较薄的胎盘。营养物质主动转运；外源化学物简单扩散,三、环境污染物在生物体内的分布,污染物的贮存机体的主要贮存库(蓄积部位)是血浆蛋白、肝和肾、脂肪组织和骨骼。有的化学物对其积聚的部位可直接产生毒性作用，该部位称为靶部位，即靶组织或靶器官(target organ
22、）甲基汞CH3Hg积聚于脑，百草枯积聚于肺均可引起这些组织的病变有的器官虽然积聚了高浓度的某种化学物，但并不显示毒性，因此称其为该化学物的储存库铅蓄积于骨骼，其作用部位是造血系统、神经系统和胃肠道,三、环境污染物在生物体内的分布,有些污染物质的蓄积部位与毒性作用部位相同。百草枯在肺及CO在红细胞中血红蛋白的蓄积有些污染物质的蓄积部位与毒性作用部位不相一致。DDT在脂肪组织中蓄积，而毒性作用部位是神经系统及其他脏器；铅蓄积于骨骼，而毒性作用部位在造血系统、神经系统及胃肠道。,三、环境污染物在生物体内的分布,污染物的贮存主要贮存库血浆蛋白与血液中的蛋白质，特别是白蛋白（血浆中含量最多的蛋白质）发生
23、结合不易透过细胞膜进入靶器官产生毒作用。与血浆蛋白的亲和力高的外源物可取代亲和力低的化合物。解离部分与结合部分的毒物在血浆中呈动态平衡(当解离部分分布到其他组织或被肾小球滤过，而使其在血中的浓度降低时，平衡被打破，与血浆蛋白结合的毒物就可逐渐地解离出来),三、环境污染物在生物体内的分布,污染物的贮存主要贮存库肝和肾毒物在其中的浓度远远高于血浆中的浓度Cd在肝中浓度可高于血浆浓度100-700倍存在特殊的结合蛋白，能与某些毒物结合一些重金属都能在肝或肾细胞内与含巯基的蛋白结合，形成金属硫蛋白，保护机体不受损害,三、环境污染物在生物体内的分布,污染物的贮存主要贮存库脂肪组织脂溶性污染物易蓄积于脂肪
24、组织中在脂肪中贮存的毒物往往不具有活性，对脂肪代谢无影响氯丹、DDT、多氯联苯等均易贮存于脂肪中,三、环境污染物在生物体内的分布,污染物的贮存主要贮存库骨骼组织骨骼是代谢活性较低的惰性组织骨中某些成分对环境化学物有特殊亲和力F、Pb、Sr等金属易与骨基质结合体内的铅90%贮存在骨组织中F-可取代羟基磷灰石中的OH-；Pb、Sr可取代Ca,骨骼贮存身体重要的矿物质钙和磷,一些化学物在体内的相对累积,三、环境污染物在生物体内的分布,狄氏剂：高毒有机氯杀虫剂Hg(C6H5)2：二苯基汞，用于有机合成,三、环境污染物在生物体内的分布,体内贮存的毒理学意义急性中毒的解毒机制储存库使毒物在体液中的浓度迅速
25、降低，减少了到达靶部位的毒物量；毒物的二次供给源储存库可能成为一种体内毒物来源，具有使生物体慢性中毒的潜在危害。铅的毒作用部位在软组织，储存于骨内有保护作用，但在缺钙、体液pH值下降或甲状旁腺激素分泌增多等促进溶骨作用的情况下，骨质破坏而使骨内储存的铅释放入血而引起慢性中毒。,四、环境污染物的排泄 (excretion ),排泄环境化学物及其代谢产物向机体外转运的过程是母体化学物及其代谢产物和/或其结合物向机体外转运的过程，机体物质代谢全过程的最后一个环节排泄的途径通过肾脏随尿液排出；通过经肝脏随同胆汁混入粪便排出；还有少量气态物质通过肺随同呼出气而排出；随同汗液以及乳汁、唾液、泪液和肠道分泌
26、物排泄,（一）经肾随尿液排出,肾脏是机体内重要的排泄器官外源化学物代谢产物中的水溶性极性化合物主要经肾脏排泄脂溶性的外源化学物也有部分在生物转化过程中转变为水溶性的化合物，以便随同尿液排出主要通过肾小球被动滤过；肾小管的主动分泌；肾小管再吸收3种机制完成。,（一）经肾随尿液排出,（一）经肾随尿液排出,肾小球被动滤过一种被动转运过程；肾小球毛细血管内皮细胞膜有较大的膜孔，通透性较大；凡分子直径小于此种膜孔直径的化合物均可随水一起滤过，其相对分子量一般300，具有阳离子或阴离子的化合物都可经此主动转运系统进入胆汁；胆汁小肠肝肠循环：脂溶性的被重吸收，经门静脉回到肝脏再次随胆汁分泌，形成循环。延长毒
27、物在体内的停留时间，毒性增加。直接排出体外：高度极性化合物，随粪便排出。,一些气体和挥发性物质通过简单扩散由肺排出经肺排泄的速率在血液中的溶解度：血/气分配系数小者，排泄速率较快；肺泡壁两侧气体的分压差：与吸收速度成反比；呼吸率和血液流量：影响挥发性物质排泄速率。非可溶性颗粒物肺泡细支气管支气管咽部随痰咳出或吞入消化道。,（三）经呼吸道排出,乳汁有机碱和亲脂性毒物，易从血浆扩散入乳腺管内，在乳汁中浓集，进入婴儿体内经乳腺排出的方式是简单扩散汗液和唾液I、Br、F及其化合物、Hg等可通过简单扩散方式排出毛发和指甲脱落有些重金属-铅、汞、锰、砷等可蓄积于毛发和指甲,（四）其它排出途径,本部分重点内容,污染物通过生物膜的主要方式及其机理被动转运简单扩散和滤过特殊转运主动转运和易化扩散吸收途径及影响因素呼吸道和消化道主要的贮存库主要排泄途径肝脏和肾脏排泄机理,
