1、胰岛素治疗新诊断的 2 型糖尿病患者血糖控制的远期效果 摘要 目的 探讨胰岛素对 2 型糖尿病患者血糖控制的远期疗效。 方法 选择北京中医药大学东直门医院东院区2011 年 5 月 2012 年 12 月收治入院新诊断的 2 型糖尿病患者 100 例临床资料进行回顾性分析，观察空腹血糖、三餐后2 h 血糖、空腹胰岛素水平、空腹 C 肽及糖化血红蛋白（ HbA1c），对比胰岛素强化治疗前、治疗 2 个月后，治疗 1年后空腹及餐后 2 h 血糖、空腹胰岛素水平、空腹 C 肽及HbA1c。 结果 本组 100 例新诊断 2 型患者采用胰岛素强化治疗后空腹及 餐后 2 h 血糖均有明显下降，胰岛水平及
2、 C 肽有所改善。治疗 2 个月及 1 年后空腹及餐后 2 h 血糖、空腹胰岛素水平、空腹 C 肽及 HbA1c 与治疗前比较差异均有统计学意义（ P 0.05）；所有患者均随访 1 年以上，患者仅需口服少量降糖药物治疗即能维持良好血糖控制。 结论 强化胰岛素治疗可以显著恢复代表胰岛细胞功能的血糖、胰岛素浓度、 C 肽，使患者的糖尿病回到 2 型糖尿病自然病程的更早期阶段，其总体疗效明显，治疗初诊 2 型糖尿病，能取得较好的血糖控制及预后，值得临床推广。 关键词 胰岛素；新诊断； 2 型糖尿病；血 糖控制；疗效 中图分类号 R587文献标识码 A文章编号 1673-7210（ 2014） 05
3、（ c） -0075-04 Long term effect of insulin on blood glucose control in type 2 diabetic patients with newly diagnosed WANG Yanjie MIAO Guizhen CAO Bailong ZHU Xuemin LI Chungui MIAO Juan WANG Liqiang WANG Jingliang East Branch of Dongzhimen Hospital, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 101
4、121, China Abstract Objective To explore the curative effect of type 2 diabetic insulin therapy in newly diagnosed for good glycemic control. Methods The clinical data of 100 cases of type 2 diabetic patients in East Branch of Dongzhimen Hospital, Beijing University of Chinese Medicine from May 2011
5、 to December 2012 were analyzed retrospectively. The laboratory examination of fasting blood glucose, 2 h blood glucose after meals, fasting insulin, fasting C peptide and HbA1c were observed and compared with intensive insulin therapy before and after 2 months of treatment, and HbA1c 2 h blood gluc
6、ose, fasting insulin, fasting C peptide after 1 year of treatment of fasting and postprandial. Results 100 cases of patients with newly diagnosed type 2 diabetes using intensive insulin therapy after fasting and 2 h postprandial blood glucose were significantly decreased, and C peptide improved isle
7、t. Both 2 h blood glucose, fasting insulin, fasting C peptide and HbA1c before and after treatment were significant different for two months and 1 year after fasting and postprandial (P 0.05); all the patients were followed up for more than 1 year, only a few patients with oral hypoglycemic drug tre
8、atment that could maintain good blood glucose control. Conclusion Intensive insulin therapy can significantly restore blood glucose, insulin, C peptide on behalf of islet beta cell function in early stage, make the patients with diabetes mellitus return to the natural history of type 2 diabetes, the
9、 overall curative effect is obvious. In treatment of newly diagnosed type 2 diabetes, it can achieve good glycemic control and prognosis, which is worth of clinical promotion. Key words Insulin; Newly diagnosed; Type 2 diabetes; Blood glucose control; Curative effect 糖尿病是一种发病率高，严重危害人类健康的病证，近年来更有增高的趋
10、势。 2 型糖尿病发病的中心环节是胰岛素抵抗和胰岛细胞功能缺陷，而持续性高血糖是诱发和加重细胞功能衰竭的主要因素，还可以进一步增加胰岛素抵抗1。在维持短期血糖正常后，高血糖的某些毒性作用可以改变。采取胰岛素治疗能够使糖尿病患者的血糖尽快降至正常水 平，减轻高血糖对胰岛细胞的毒性作用，使胰岛细胞功能恢复。我国使用胰岛素治疗的 2 型糖尿病患者中，约 70%以上用的是预混胰岛素。之所以胰岛素受到中国医患的“青睐”，与其制剂特点和中国患者的病情密切相关 2。本研究采用胰岛素治疗新诊断的 2 型糖尿病患者 100 例，其血糖良好控制的远期疗效显著，现将材料分析如下： 1 资料与方法 1.1 一般资料
11、本组资料来自于北京中医药大学东直门医院东院区2011 年 5 月 2012 年 12 月收治入院新诊断的 2 型糖尿病患者 100 例，所有患者均符合 1999 年世界卫生组 织（ WHO） 2型糖尿病临床诊断标准 3，空腹血糖（ FPG） 7.0 mmol/L，口服糖耐量试验（ OGTT）试验 2 h 血糖 11.1 mmol/L。以FPG 6.1 mmol/L、餐后 2 h 血糖（ 2 h PG） 8 mmol/L 为血糖控制目标，根据监测血糖情况调整胰岛素用量。入组标准：FPG 10.0 mmol/L，糖化血红蛋白（ HbA1c） 9.5%，其中，男 64 例，女 36 例；年龄 24
12、48 岁，平均（ 45.2 6.8）岁；体重指数（ BMI） 21.8 29.6 kg/m2；病程 1 5 年；伴发高血压 12 例， 高血脂 20 例，微量白蛋白尿 17 例，冠心病 19例，脑梗死 8 例。排除标准：严重心肝肾功能不全，急性糖尿病并发症，严重感染以及急性心脑血管疾病这感染、 1 个月内接受降糖药或胰岛素等影响糖代谢药物以及其他试验药物者，妊娠或哺乳期妇女。 1.2 治疗方法 本组 100 例新诊断的 2 型糖尿病患者入院后先行葡萄糖耐量试验，采集 FPG、 2 h PG、 C 肽、胰岛素浓度。采用胰岛素强化治疗，住院期间选用韩国丹纳胰岛素泵，予以优泌林 R 和赖甫胰岛素皮下
13、埋置针管持续输注基础量，三餐前追加胰岛素量。出院后改为三餐短效胰岛素 及睡前中效胰岛素强化治疗， 2 个月后改为饮食、运动、口服降糖药治疗，随访 1 年后的血糖控制情况，分别于治疗后 2 个月及 1 年后复查 FPG，三餐后 2 h PG，胰岛素水平、 C 肽及 HbA1c。 HbA1c测定采用高压液相分离法，试剂由日本 TOSOH 株式会社提供。 1.3 统计学方法 数据采用 SPSS 15.0 统计软件包进行统计分析。计量资料以均数标准差（ x s）表示，组间比较采用配对 t 检验，以 P 0.05 为差异有统计学意义。 2 结果 本组 100 例新诊断 2 型患者采用胰岛素强化治疗后 F
14、PG及 2 h PG 均有明显的下降，治疗 2 个月及 1 年后 FPG 及 2 h PG、空腹胰岛素、空腹 C 肽及 HbA1c 与治疗前比较，差异均有统计学意义（ P 0.05）；所有患者均治疗 2 个月后改为饮食、运动、口服降糖药治疗，随访 1 年以上，患者仅需口服少量降糖药物治疗即能维持良好血糖控制。见表 1。 3 讨论 3.1 2 型糖尿病的发病机制 胰岛素抵抗是 2 型糖尿病重要的发病机制，它与肥胖症、高胰岛素血症、脂质异常血症、糖耐量异常以及高血压的发生发展有密切的关系，现认为，胰岛素抵抗是上述疾病共同的病理生理基础。胰岛素抵抗指胰岛素刺激的葡萄糖利用能力下降，此时，不仅糖的代谢
15、出现异常，还会发生严重的脂质代谢紊乱，常见的脂代谢异常有三酰甘油（ TG）、游离脂肪酸（ FFA）、富含 TG 的脂蛋白 极低密度脂蛋白（ VLDL）、乳糜微粒（ CM）、中间密度脂蛋白（ IDL） 水平升高，而低密度脂蛋白（ LDL）升高不明显，但易形成小而致密的 B 型LDL，高密度脂蛋白胆固醇（ HDL-C） 水平下降 4。 在胰岛素抵抗情况下， VLDL 的分泌明显增加，其增加的机制不明，但与多种因素有关。文献报道， FFA 在此过程中发挥着重要的调节作用 5。正常情况下，体内胰岛素发挥其抗脂解作用或应用抗脂解药物时，血浆非酯化游离脂肪酸（ NEFA）保持稳定， VLDL的合成与分泌减
16、少，使血中VLDL 水平下降；同时胰岛素可对进食后 VLDL 代谢有调节作用 1。当发生胰岛素抵抗时，胰岛素的抗脂解作用减弱，血中 FFA 升高，导致肝脏 FFA 流量增加，加速了 VLDL-TG合成。同时发现，胰岛素抵抗状态下， VLDL在血浆 中半衰期延长，清除率下降，这可能是由于介导 VLDL 降解的脂蛋白脂酶（ LPL）对胰岛素的反应减弱， LPL 活性下降，导致VLDL的降解减少 5。在体外试验中还发现 ApoC可抑制LPL 活性及残余脂蛋白微粒的摄取，而胰岛素可通过作用于启动子区域的胰岛素反应作用元件序列，使 ApoC基因的转录翻译下调。同时还发现 ApoC水平与血浆 TG 水平呈
17、正相关。因此在胰岛素抵抗状态下，胰岛素作用减弱， apoC水平升高，导致高 TG 血症及血中 CM残余微粒的增加。在胰岛素抵抗状态下， CM残留脂蛋白微粒升高，可竞争性地与 LDL 受体 结合，从而影响 LDL的清除，使 LDL水平升高。胰岛素抵抗状态下， VLDL-TG 分泌增多，从而刺激 LDL中心的胆固醇酯（ CE）与 VLDL 中心的 TG 发生交换，而在2 型糖尿病患者中，肝脂肪酶（ HL）活性是升高的，因此富含 TG 的 LDL 在 HL的分解代谢下形成小而致密的 LDL6。胰岛素抵抗状态下， LPL 活性下降， VLDL 及 CM降解减少，阻止了磷脂与 ApoA、 ApoA向 H
18、DL 转运，影响 HDL 的成熟。但目前研究发现，在注射肝素后， LPL活性与胰岛素敏感性无关，故 LPL活性与 HDL-C 无独立相关性，但这并不排除 LPL与 HL对 HDL代谢的共同影响。事实上， LPL/HL的比值是 HDL-C 水平的决定因素。在胰岛素抵抗状态下，LPL/HL明显下降，此时 LPL 活性相对下降、 HL活性相对升高，最终导致 HDL-C 生成减少，降解增加， HDL-C 水平的下降 7。 3.2 胰岛素细胞的功能强化恢复 T2DM发病机制包括胰岛素抵抗、细胞功能障碍及遗传和环境因素。细胞功能衰退是 T2DM 疾病进展的核心原因。有研究显示，在细胞胰岛素分泌减退过程中，
19、 T2DM患者的早相分泌减退相对整体胰岛素分泌减退更为严重。随PPG 逐渐升高， 细胞胰岛素分泌能力逐渐下降，以早相胰岛素分泌下降尤为显著。 T2DM发病可能以细胞功能受损为主，加之胰岛素早相分泌缺失显著，使 PPG 的控制面临更大挑战。研究证实胰岛素可以消除“高血糖毒性”，改善细胞对葡萄糖的敏感性及其分泌功能，同时促进细胞的增殖和分化，减少其凋亡，并促进细胞再生和修复，从而增加细胞的量 7。这些保护细胞的功能对 2 型糖尿病的治疗有重要意义。 3.3 高血糖对细胞功能的抑制 血糖来自肠道吸收的碳水化合物和肝糖异生，血糖升高会刺激胰岛素分泌。长期高糖对细胞数有负性调节 ，高血糖的发展可暂时刺激
20、细胞增殖增加，而长期的高血糖则使细胞凋亡率增加正常细胞对血糖的反应是线性的，空腹时斜率较陡，持续暴露高血糖后斜率变平。细胞对血糖变化呈 S 型，当血糖 17 mmol/L，抑制细胞胰岛素分泌。对血糖水平反应性的丧失，称之为糖毒性或细胞耗竭。 3.4 胰岛素的作用机制 胰岛素在胰岛 B 细胞中合成。空腹时，血浆胰岛素浓度是 5 15 U/mL。进餐后血浆胰岛素水平可增加 5 10 倍。胰岛素的生物合成速度受血浆葡萄糖浓度的影响，当血糖浓度升高时， B 细胞中胰岛素原含量增加， 胰岛素合成加速。胰岛素制剂注入机体后，随着在血流及靶组织中与白蛋白再结合，可刺激细胞加强对葡萄糖的转运，使血液中的葡萄糖
21、被转运进细胞中，从而降低血液葡萄糖浓度，同时还可以促进细胞将葡萄糖转化为糖原储存起来，并抑制肝糖原分解为葡萄糖。并通过共价修饰增强磷酸二酯酶活性、降低 cAMP水平、升高 cGMP 浓度，从而使糖原合成酶活性增加，磷酸化酶活性降低，加速糖原合成，抑制糖原分解。胰岛素还可以通过激活丙酮酸脱氢酶磷酸酶而使丙酮酸脱氢酶激活，加速丙酮酸氧化为乙酰辅酶 A，加快糖的有氧氧化。通过抑制PEP 羧激酶的合成以及减 少糖异生的原料，抑制糖异生，并可以抑制脂肪组织内的激素敏感性脂肪酶，减缓脂肪动员，使组织利用葡萄糖增加。 本研究胰岛素治疗新诊断的 2 型糖尿病，结果显示患者采用胰岛素强化治疗后 FPG 及 2
22、h PG 均有明显的下降，空腹胰岛素及空腹 C 肽有明显改善，治疗 2 个月及 1 年后 FPG及 2 h PG、空腹胰岛素及空腹 C 肽与治疗前比较均有显著性差异（ P 0.05）；所有患者均随访 1 年以上，患者仅需口服少量降糖药物治疗即能维持良好血糖控制。提示强化胰岛素治疗可以显著恢复代表胰岛细胞功能的血糖刺激的胰岛素第一时相分泌，使 患者的糖尿病回到 2 型糖尿病自然病程的更早期阶段，其总体疗效明显，治疗初诊 2 型糖尿病，能取得较好的血糖控制及预后，值得临床推广。 值得注意的是，中国胰岛素起始治疗不及时的问题更为严重。入组前单用 OAD 治疗者占 45%，接受胰岛素治疗者占 26%，
23、未治疗者比例则高达 29%。上述结果提示，目前我国还存在大量以口服药物治疗为主但血糖控制并未达标的患者。及早起始胰岛素治疗不仅有助于优化血糖控制，更重要的是能够保护胰岛细胞功能。 参考文献 1艾智华 .胰岛素泵治疗 2 型糖尿病 6 例 J.第三军医大学 学报， 2003， 25（ 16）： 1445-1446. 2胡肇衡，高月琴，卢放凯，等 .惯血糖状态对 2 型糖尿病患者胰岛细胞功能的影响 J.中华糖尿病杂志， 2004， 12（ 4）： 235. 3翁建平 .2 型糖尿病胰岛素治疗的时机 J.中华内分泌代谢杂志， 2008， 24（ 8）： 123. 4赵祥 .甘精胰岛素联合瑞格列奈治疗初发 2 型糖尿病临床观察 J.中国社区医师 ?医学专业， 2009， 11（ 15）： 19.
