1、直肠癌综合治疗NCCN2014 v3,美国结直肠癌的发病率占第四位，死亡率占第二位2013年直肠癌新发病例4万人,Seigel R, et al. CA Cancer J Clin 2013;63:11-30,发病率,危险因素,20%的结肠癌伴有家族聚集性HNPCC：遗传性非息肉病性结直肠癌 Lynch综合征FAP：家族性息肉病,1. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004;13:1253-1256;2. J Clin Oncol 2008;26:5783-5788 3. N Engl J Med 2003;348:919-932. 4. Am J Gast
2、roenterol 2006;101:385-398.,Lynch综合征,所有结直肠癌的2%-4%DNA错配修复基因（MMR）发生胚系突变的结果检测方法: 1、免疫组化检测MMR蛋白表达 2、分析微卫星不稳定灶（MSI），MSI是MMR缺失的结果 3、基因测序来确定MMR基因发生了胚系突变可以确诊Lynch综合征,1. J Clin Oncol 2008;26:5783-5788 2. N Engl J Med 2003;348:919-932,所有的大肠癌和子宫内膜癌患者初诊年龄小于70岁及满足贝塞斯达标准的结直肠癌患者,1. J Clin Oncol 2012;30:1058-10632.
3、 JAMA 2012;308:1555-1565,进行Lynch检测,Vitamin D与结直肠癌一项包含515例期结直肠癌的研究表明，82的患者存在维生素D不足（30ng/ml），50的患者则是维生素D缺乏（0.05,1. Lujan J et al. Surg Endosc 20122. Lancet Oncol 2013;14:210-2183. J Clin Oncol 2007;25:3061-68 4. Br J Surg 2010;97:1638-1645,手术切除分类R0-完整切除，切缘阴性R1-显微镜下切缘阳性的不完整切除R2-肉眼可见肿瘤残留的不完整切除,Am J Surg
4、 Pathol 2002;26:350-357,手术原则,环周切缘（ circumferential resection margin， CRM）定义：肿瘤侵润最深处与直肠周围软组织切除边缘之间最近的放射状切缘（腹膜后或腹膜下的那面）切缘1mm内存在肿瘤为切缘阳性CRM是局部复发和总生存强有力的预测因子，特别是直接术后的患者淋巴结转移所导致的CRM阳性比肿瘤直接浸润导致的CRM阳性者局部复发风险低,Am J Surg Pathol 2002;26:350-357,周围神经浸润（PNI）单中心269例连续的术后患者，无PNI的5年生存率是有PNI的4倍II期结肠癌，无PNI的5年DFS为82%，
5、有PNI的为29%III期直肠癌也有类似结果,1. J Clin Oncol 2009;27:5131-5137 2. Dis Colon Rectum 2008;51:503-507 3. J Surg Oncol 2003;84:127-131,送检淋巴结个数2个研究报道：至少送检14枚及10枚淋巴结才能判定II期直肠癌目前标准是12枚,1. Dis Colon Rectum 1998;41:839-845.2. J Clin Oncol 2001;19:157-163 .,前哨淋巴结微转移：研究阶段定义：通过HE染色来发现微小的肿瘤病灶或通过免疫组化来检测特殊的肿瘤抗原（如细胞角蛋白）I
6、TC：isolated tumor cell 孤立的肿瘤细胞,1. Arch Pathol Lab Med 2003;127:673-679 2. J Gastrointest Surg 2002;6:322-329 3. Ann Surg Oncol 2001;8:300-304,前哨淋巴结相关研究：200例结直肠癌患者检测前哨淋巴结微转移仅改变1%患者的真正分期；前哨淋巴结微转移并不能预测结局312例pN0患者前哨淋巴结细胞角蛋白染色阳性患者复发比例14%，阴性为4.7%一项荟萃分析提示：前哨淋巴结微转移阳性患者预后较差,1. Am J Surg 2010;199:354-358 2. C
7、lin Cancer Res 2002;8:759-767. 3. J Clin Oncol 2012;30:965-971 4. J Clin Oncol 2012;30:60-70,淋巴结外肿瘤种植ENTD：沉积于远离原发肿瘤边缘的结直肠周围脂肪组织内的不规则实性结节，已经没有了残留淋巴结组织的证据，但分布于肿瘤的淋巴引流途径上。肿瘤周围种植结节或卫星结节，不列为淋巴结转移来计数，但归类为pN1c主要来自淋巴血管浸润，少许来自神经浸润一项研究示无肿瘤卫星结节的pN0患者5年生存率达91.5%，存在肿瘤卫星结节的为37%,Am J Clin Pathol 2007;127:287-294,I
8、I/III期直肠癌患者新辅助放化疗后无论病理结果如何，都应该行术后辅助化疗一项纳入21项研究9785位非转移性直肠癌患者荟萃分析显示术后5-Fu为基础化疗有OS、PFS获益一项纳入10项研究15000例患者荟萃分析显示：术后辅助化疗每延迟4周，总生存就降低14%,1. Cochrane Database Syst Rev 2012;3:CD004078 2. JAMA 2011;305:2335-2342,术后辅助化疗,方案,亚叶酸钙短缺1.采用左旋亚叶酸钙200mg/m22.降低剂量：亚叶酸钙500mg/m2、200mg/m2、20mg/m2的疗效无差异3.不用亚叶酸钙，适当提高5-Fu剂量
9、（10%以内）,1. Lancet 2000;355:1588-1596 2. J Clin Oncol 1996;14:2274-2279 3. Cancer 1989;63:1026-1030,同时性转移灶可切除直肠癌REC-5,同时性转移/可切除直肠癌治疗建议1.术前2-3个月的术前化疗（FOLFOX、XELOX或FOLFIRI贝伐单抗； FOLFOX或FOLFIRI+帕尼单抗;FOLFIRI+爱必妥），术后加或不加放化疗(推荐术前未行放化疗患者术后行同步放化疗)2. 术前同期放化疗，术后行化疗（术前术后治疗6个月）专家删除了初始治疗为手术的治疗模式，因为他们相信绝大多数患者应该接受术前
10、治疗。如果一些患者不适合接受术前放疗或化疗，应对这些患者进行合适的判断。,对可切除肝或肺转移术前化疗：优点：1.及早治疗微小转移灶 2.判断肿瘤对化疗反应 3.对那些早期进展患者避免了局部治疗缺点：1.可能因为肿瘤进展错过手术机会的窗口期 2.可能由于获得CR后使手术切除范围的确定变得异常困难。新辅助化疗疗程应该限于2-3个月，且应得到MDT的详细监测,1. J Clin Oncol 2005;23:2038-2048 2. J Clin Oncol 2006;24:3939-3945,对可切除肝或肺转移患者同期放化疗,可切除性肝或肺转移直肠癌（T3，T4或N+）术前推荐针对直肠的同步放化疗，
11、若术前未行，术后推荐做,可切除肝或肺转移局部的治疗,其他局部治疗方法局部消融术(RFA)根治目的手术切除在局部复发率和5年生存率方面都优于RFA适用于转移瘤的位置不可切除或手术切除后剩余肝脏不足以维持正常功能TACE 3类证据几个II期研究显示有OS获益主要用于耐药或难治性的大范围肝脏转移又无明显肝外转移的部分患者放疗栓塞术和外放疗 3级推荐,肝内外转移灶同时切除或转移灶反复切除经过良好选择患者，同时切除肝外和肝脏转移瘤，可能会带来显著的生存获益（171例同时切除的患者，16%患者在随访26个月时仍然无瘤生存）肝或肺转移瘤的术后复发再次手术可以在严格筛选的患者中施行（43例接收反复肝转移瘤切除
12、术患者，5年OS和PFS分别为73%、22%）,1. BMC Surg 2010;10:27. 2. Ann Surg Oncol 2011;18:1380-1388,结直肠癌患者确诊时50-60%发生转移，其中80-90%为不可切除肝转移20%-34%的结直肠癌会出现同时性肝转移，同时性肝转移预示着病变范围更广、预后更差结直肠癌肝转移切除术后5年DFS接近20%，5年OS达38%结直肠癌单发肝转移切除术后5年OS高达71%,1. Eur J Cancer 2006;42:2212-2221 2. Ann Surg Oncol 2007;14:766-770. 3. Ann Surg 2002
13、;235:759-766 4. Ann Surg 2005;241:715-722, discussion 722-714. 5. Clin Epidemiol 2012;4:283-301 6. Arch Surg 2006;141:460-466; discussion 466-4677. J Clin Gastroenterol 2008;42:945-949,肝转移瘤的可切除性保留足够正常肝储备功能的基础上能否获得阴性的手术切缘如果拟保留那部分肝脏体积不足，可行术前门静脉栓塞对于肝转移瘤只有保证能完全切除时（R0）才考虑手术,1. Surg Oncol Clin N Am 2003;1
14、2:165-192. 2. Ann Surg 2008;247:451-455,可切除肝或肺转移结直肠癌患者围手术期化疗是否获益荟萃分析：642例患者，化疗组有PFS获益，但无OS获益EORTC 40983：可切除肝转移患者围手术期（6个月FOLFOX4）化疗使3年PFS提高8.1%,实际能切除的患者提高9.2%，手术死亡率均1cm或高级别上皮内瘤变），应该1年内重复检查。如果患者发病年龄50岁应该进行更频繁的肠镜检查,对于转移复发高危的II/III期患者（即肿瘤伴有淋巴管或静脉浸润，或分化差）：推荐最初5年内每年行一次胸腹盆腔CT检查。5年以后CEA和CT检查不作常规推荐CT检查主要用来发现
15、是否存在潜在可切除的转移灶（肝、肺），对于不适合性潜在根治性肝或肺转移瘤切除术的患者，不应常规推荐CT扫描。对于低位前切除术（LAR）后患者、经肛局切者应考虑直肠镜检查吻合口是否复发，每6个月一次，连续5年。,复发或转移REC-8,CEA持续升高CEA水平升高：应性结肠镜检查，胸腹盆腔CT检查，若都正常，应考虑性PET/CT检查，若还是正常，应每3个月重复一次CT直至发现肿瘤或CEA稳定或下降不推荐剖腹探查、腹腔镜探查等,直肠癌局部复发局部复发性直肠癌特征为孤立的盆腔/吻合口复发Yu等报道手术联合放疗或放化疗治疗后直肠癌具有很低的5年局部复发率（5年局部控制率91%）49%复发位于低位盆腔和骶
16、骨前区14%的复发位于中部和高位盆腔吻合口复发患者较孤立盆腔复发者更易通过二次手术切除获得治愈,1. N Engl J Med 2004;350:2375-2382 2. J Clin Oncol 2006;24:5313-5327 3. Semin Oncol 1999;26:556-560.,直肠癌局部复发的治疗潜在可切除的孤立的盆腔或吻合口复发：1.手术+术后同步放化疗 或者2. 术前同步放化疗+手术切除一项43例患者晚期盆腔复发而既往未接受放疗的结直肠癌患者，同期放化疗后，77%的患者获得根治性的二次切除一项48例曾接受盆腔放疗后复发的直肠癌患者，36%患者在再次放疗后能进行手术切除，
17、再次放疗后3年III/IV度远期毒性为35%，毒性可以耐受病灶不可切除者：化疗加或不加放疗（根据耐受情况）,1. Ann Surg 1996;223:177-185 2. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;77:60-65.,可切除异时性转移瘤治疗REC-9,异时性肝转移直肠癌治疗对于转移瘤可切除或潜在可切除，应考虑行PET-CT检查进一步了解肿瘤转移的范围，Joyce报道，术前PET为25%的患者改变或避免了原有根治意向的肝切除术既往无化疗的可切除转移瘤：1.先手术切除，然后行6个月辅助化疗 2.新辅助化疗2-3个月，然后手术，术后辅助化疗（对新辅助化疗有效的患者可选择继续原来新辅助化疗方案或FOLFOX，对新辅助无效的患者可选择观察或另一个有效方案）对既往接受过化疗患者：唯一不同是直接手术切除者术后可以有效方案化疗或者观察,不可切除异时性转移治疗REC-10,肝动脉灌注（HAI） 2B类证据比全身化疗更能缩小肝转移瘤，延长肝病灶进展时间，但无益于生存期对于可切除异时性转移和不可切除异时性转移转化为可切除时，切除术可选用肝动脉灌注治疗5-Fu/LV化疗（2B类证据）,
