1、第47章 抗恶性肿瘤药物,Antineoplastic Agents,吕正兵/张文平,学习目标：1.熟悉肿瘤细胞增殖周期动力学及其临床意义。2.掌握抗癌药物作用的细胞生物学机制与生化 机制及共同的不良反应。3.了解肿瘤细胞的耐药机制。4.熟悉各类抗癌药的主要适应证及用药原则。5.了解影响免疫功能的药物。,肿瘤：是机体在各种致病因素的作用下，局部组织细胞异常增生而形成的新生物。,良性肿瘤：,恶性肿瘤：,分类,概 述,恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，已经成为人类死亡的第一或第二位原因，每年全世界约有700万人死于癌症，约占总死亡人数的四分之一。恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求解决的问
2、题，也是生物科学领域内主要研究的课题之一。,发病因素包括内源性与外源性两类。外源性因素来自外界环境，与自然环境和生活条件密切相关，包括化学因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌因素等；内源性因素则包括机体的免疫状态、遗传素质、激素水平以及DNA损伤修复能力等。,目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施，其治疗仍为手术切除、放射治疗和化学治疗等方法相结合的综合治疗。手术切除和放射治疗都是属于局部治疗措施，目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶。化学药物治疗是主要全身的系统治疗方法。,治 疗 方 法,三、肿瘤的三种细胞,分裂增殖的细胞（大部分药物作用对象）增殖细胞群生长比率处于G0期的细胞：复发根源无分裂增殖能力的细胞：
3、无害,概述:抗恶性肿瘤药的作用及分类,一、生物大分子的作用及药物分类,（一）影响核酸（DNA、RNA）生物合成的药物,1、阻止嘧啶类核苷酸形成的抗代谢药，如5-氟尿嘧啶,2、阻止嘌呤类核苷酸形成的抗代谢药，如6-巯嘌呤,3、抑制二氢叶酸还原酶的药，如甲氨蝶呤等,4、抑制DNA多聚酶的药，阿糖胞苷,5、抑制核苷酸还原酶的药，羟基脲,（二）直接破坏DNA并阻止其复制的药物,有烷化剂、丝裂霉素C、博来霉素等,（三）干扰转录过程阻止RNA合成的药物,放线菌素D及蒽环类的柔红霉素、阿霉素等,（四）影响蛋白质合成的药物,1、影响纺外向锤丝的形成，如长春碱类和鬼臼毒素类,2、干扰核蛋白体功能的药物，如三尖杉
4、酯碱,3、干扰氨基酸供应的药物如L-门冬酰胺酶,（五）影响激素平衡发挥抗癌作用的药物,二、选择联合用药原则 （）从癌细胞增殖动力学考虑 （二）从抗癌药作用机理考虑 （三）从药物抗癌谱考虑 （四）从药物毒性方面考虑,内容提要一、抗恶性肿瘤药二、影响免疫功能的药物,概 述,肿瘤的发病情况 目前治疗措施： 化疗、放射、手术、中医、免疫疗 法、基因治疗、肿瘤疫苗、抗体,一、抗肿瘤药作用机制,（一）抗肿瘤作用的细胞细胞生物学机制,肿瘤细胞的特点：,与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体控制的无限增殖状态。,1、增殖细胞群-治疗靶向增长迅速的肿瘤
5、,其GF较大,对药物敏感。 2、非增殖细胞群,肿瘤细胞的组成：,包括静止期细胞、无增殖力细胞(已分化细胞)和死亡细胞三部分，其中静止期细胞对药物不敏感,是肿瘤复发的根源。,GF (growth fraction) 生长比率: 增殖细胞群在全细胞群 中的比率。,增殖周期中的细胞分期：1.DNA合成前期（G1期）：DNA的合成准备时期2.DNA合成期（S期）：DNA复制的时期3.DNA合成后期（G2期）：为有丝分裂作准备4.丝状分裂期（M期）：细胞一分为二,细胞增殖动力学,二、抗肿瘤药的分类,周期非特异性药物 对增殖周期各期,选择特异性不强,其量效曲线 呈指数直线型，如烷化剂、抗生素、铂类等。 周
6、期特异性药物 能够特异性的作用于增殖周期中某一时相的 肿瘤细胞, 量效曲线呈渐进线型。如作用于S 期的抗代谢药物和作用于M期的长春碱等。,根据作用周期或时相分,其它,（1）影响核酸合成(抗代谢药);,抗肿瘤药的分类,根据抗肿瘤作用的生化机制,抗肿瘤药的分类,根据药物化学结构和来源分,烷化剂：氮芥，环磷酰胺 抗代谢药：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，羟基 脲，阿糖胞苷 抗肿瘤抗生素：阿霉素，丝裂霉素 抗肿瘤植物成分药：长春新碱，喜树碱 激素类药：地塞米松，他莫昔芬 其它药物：顺铂，门冬酰胺酶，干扰素, 全身性肿瘤 如：造血系统恶性肿瘤 白血病、多发性骨髓瘤、 恶性淋巴瘤 2.某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、
7、绒 癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌。 3.作为放疗和手术后的巩固和辅助治疗 4.晚期、广泛转移、复发性肿瘤姑息疗法,三、抗肿瘤药的适应征,耐药性毒性反应大,四、化疗的存在的问题,天然耐药性（natural resistance）：对药物一开始就不敏感现象，如处于非增殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。获得性耐药性（acquired resistance）：有的肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象。,五、耐药性及耐药机制,多药耐药性（multidrug resistance，MDR）多向耐药性（pleiotropic drug resistance）：是指肿
8、瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其它抗恶性肿瘤药的耐药性。,耐药机制：1、改变跨膜转运机制 使药物不能通过正常方式到达肿瘤细 胞的作用部位。2、产生特殊的膜蛋白 如糖蛋白，加速药物从细胞内泵 出细胞外。,3、改变代谢途径 使药物作用靶点发生变化，失去抗 代谢作用。4、产生耐药基因 其表达产物可修复药物损伤的DNA， 使障碍肿瘤细胞凋亡。,（一）近期毒性之一 共有的毒性反应 骨髓毒性白细胞，血小板减少 特殊：激素，博来霉素，门冬酰氨酶 胃肠毒性 恶心、呕吐（尤其是烷 化剂，抗代谢药多见） 毛囊毒性皮肤及毛发损害，脱发,六、抗肿瘤药的不良反应,（二）近期毒性之二
9、 特有的毒性反应 肾毒性及膀胱毒性 环磷酰胺（出血性膀胱炎） 肺毒性：博来霉素，环磷酰胺 心肌毒性：阿霉素，柔红霉素，顺铂 神经毒性：长春新碱 耳毒性：顺铂 免疫抑制、肝毒性,（三）远期毒性 不育、致突变、致畸 致癌：第二原发性肿瘤,七、抗恶性肿瘤药的用药原则,临床上可根据抗肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学，设计出联合用药方案，以提高疗效，延缓耐药性的产生，减弱药物毒性等。,一般原则如下：1根据细胞增殖动力学规律增长缓慢的实体瘤，其G0期细胞较多，一般先用周期非特异性药物，杀灭增殖期及部分G0期细胞，使瘤体缩小而驱动其余G0期细胞进入增殖周期。继用周期特异性药物杀死之。,相反，对生长比率高的
10、肿瘤如急性白血病，则先用杀灭S期或M期的周期特异性药物，以后再用周期非特异性药物杀灭其他各期细胞。待G0期细胞进入增殖周期时，可重复上述疗程。,2从抗肿瘤药物的作用机制考虑不同作用机制的抗肿瘤药物合用可能增加疗效，如甲氨蝶呤和巯嘌呤的合用。,3从药物的毒性考虑多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用较少，可合用以降低毒性并提高疗效。,4从抗瘤谱考虑胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、塞替派、环磷酰胺、丝裂霉素等。鳞癌可用博来霉素、甲氨蝶呤等。肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、多柔比星等。,这类药物又称抗代谢药，它们的化学结构与核酸代谢的必需物质如叶酸、嘌呤、嘧啶等相似。因此，能特异性地干
11、扰核酸代谢，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖。主要作用于S期，属周期特异性药物。,一、干扰核酸生物合成的药物,常用抗肿瘤药,共性： 主要干扰DNA合成，也能抑制RNA合成，从而抑制蛋白质合成，瘤细胞可通过改变代谢途径，对药物产生耐药性。 选择性不高，多数能引起造血系统抑制、胃肠道黏膜损害、肝损害等。,目前较常用的药物有：1.二氢叶酸还原酶抑制药 甲氨蝶呤（MTX） 2.阻止嘧啶类核苷酸形成的药 5-氟尿嘧啶（5-FU）3.嘌呤核苷酸互变抑制药 6-巯基嘌呤（6-MP）4.核苷酸还原酶抑制药 羟基脲（HU）5.DNA多聚酶抑制药 阿糖胞苷（Ara-C）,二、影响DNA结构与功能的药物,1. 烷化剂 特点：
12、化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。 抗瘤谱广,选择性高 作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应交叉联结或脱嘌呤 DNA链断裂或复制时碱基配对错码DNA结构和功能损害/细胞死亡。,2. 破坏DNA的铂类配合物,3. 破坏DNA的抗生素类,4. 拓朴异构酶（I或II）抑制药,三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物,四、干扰蛋白质合成与功能的药物,五、调节体内激素平衡的药物,影响免疫功能的药物,免疫系统的主要生理功能是识别、破坏和清除异物，以维持机体的内环境稳定。当免疫功能异常时，可出现免疫病理反应，包括变态反应（过敏反应）、自身免疫性疾病、免疫缺陷病和免疫
13、增殖病等。,免疫应答反应分：感应期 是巨噬细胞和免疫活性细胞处 理和识别抗原阶段；增殖分化期 是免疫活性细胞被抗原激 活后分化增殖并产生免疫活性物质的阶段；效应期 致敏淋巴细胞或抗体与相应靶 细胞或抗原接触，可产生细胞免疫或体液 免疫效应。,影响免疫功能的药物：1、免疫抑制药（immunosuppressive drugs）2、免疫增强（immunopotentiating drugs）,一、免疫抑制药,共同特点：缺乏选择性和特异性，对正 常和异常免疫反应均有抑制作用；对初 次免疫应答反应的抑制作用较强，对再次 则弱；药物作用与给药时间、抗原刺激 时间间隔和先后顺序密切相关； 多数有 非特异性
14、抗炎作用。,1.器官移植: 防止排斥反应，有良好的治疗效果,2.自身免疫性疾病: 只能缓解症状,不能根治,免疫抑制药的临床适应证及评价,感染致癌致畸及不育,免疫抑制药的共同不良反应,主要药物： 环孢素，他克莫司，肾上腺皮质激素类， 抗代谢药（硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、6-巯 嘌呤），烷化剂（环磷酰胺），抗淋巴 细胞球蛋白，霉酚酸酯，莱氟米特。,二、免疫增强药,特点：增强机体特异性免疫功能。主要用途1.免疫缺陷病2.慢性感染性疾病3.肿瘤的辅助治疗药。,主要药物：免疫佐剂，干扰素，依他西脱，胸腺素，转移因子，左旋咪唑，白细胞介素2，异丙肌苷等。,临床应用：对恶性淋巴瘤疗效显著。对多发性骨髓瘤、急性淋巴
15、细胞白血病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤等均有一定疗效。,顺铂（顺氯氨铂，cisplatin, DDP）,与DNA双链上的碱基形成交叉联结，抑制DNA功能。为周期非特异性药物。对睾丸肿瘤与BLM及长春碱联合化疗，可以根治。对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。主要不良反应有肾毒性，恶心、呕吐的发生率较高。还能致听力减退及神经症状。,丝裂霉素C（mitomycin C, MMC）,化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，具有烷化作用。能与DNA的双链交叉联结。可抑制DNA复制，也能使部分DNA断裂。属周期非特异性药物。可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。
16、不良反应：骨髓抑制、消化道反应。,博来霉素（平阳霉素，bleomycin, BLM）,能与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧自由基，从而使DNA单链断裂 ，阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属周期非特异性药物，作用于G2及M期，并延缓S/G2边界期及G2期时间。 主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等）。与顺铂及长春碱合用治疗睾丸癌，可达根治效果。也用于淋巴瘤的联合治疗。,喜树碱类,喜树碱（camptothecine）和羟喜树碱（hydroxy camptothecine）是从珙桐科乔木喜树的根皮、果实提取的生物碱。两药能干扰DNA拓扑异构酶(topoisomerase )，破
17、坏DNA结构，并抑制DNA的合成。为周期特异性药物，主要作用于S期，并延缓G2期向M期转变。,喜树碱用于治疗胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌和急、慢性粒细胞白血病等。羟喜树碱用于原发性肝癌、头颈部癌和白血病等。不良反应主要有胃肠道反应、骨髓抑制和血尿 ，少数有脱发。羟喜树碱不良反应较轻。,干扰氨基酸供应的药物：L-门冬酰胺酶；干扰核蛋白体功能的药物：三尖杉酯碱；影响转录的药物：阿霉素等,三、抑制蛋白质合成的药物,L-门冬酰胺酶（L-asparaginase，ASP）,L-门冬酰胺是重要氨基酸，某些肿瘤细胞不能自行合成，需从细胞外摄取。L-门冬酰胺酶可将血清门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，生长
18、受抑。正常细胞能合成门冬酰胺，受影响较少。主要用于急性淋巴细胞白血病。常见的不良反应有胃肠道反应及精神症状。也可引起血浆蛋白低下及出血。偶见过敏反应，应作皮试。,从三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提取而得。其作用机制是抑制蛋白质合成的起步阶段，并使核蛋白体分解，释出新生肽链，但对mRNA或tRNA与核蛋白体的结合并无阻抑作用。对急性粒细胞白血病疗效较好，对急性单核细胞白血病也有效。只作缓慢静脉滴注用。不良反应有白细胞减少及胃肠道反应，也有心率加快、心肌缺血等。,三尖杉酯碱（harringtonine）,能嵌入DNA碱基对之间，阻止转录过程，抑制RNA合成，也阻止DNA复制。属周期非特异性药物。临床
19、抗瘤谱广，疗效高，可用于多种肿瘤的联合化疗，如非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤类。不良反应有骨髓抑制及口腔炎，尤应注意其心脏毒性，早期可出现各种心律失常，积累量大时可致心肌损害或心力衰竭。应将总量限制在550mg/m2以下。,阿霉素（多柔比星，doxorubicin, adriamycin, ADM）,周期非特异性药物。插入DNA中相邻的鸟嘌呤-胞嘧啶G=C碱基对之间，妨碍RNA聚合酶沿前DNA分子前进 阻碍RNA多聚酶（转录酶）的功能 阻止RNA特别是mRNA和蛋白质的合成。G1前期正是合成新的mRNA的时期，故最敏感。,放线菌素D（dactinomycin
20、, DACT）,长春碱类鬼臼毒素类,四、影响微管蛋白质装配和纺锤丝形成的药物,长 春 花,长春碱类,主要有长春碱（vinblastin,VLB）及长春新碱（vincristin,VCR）,它们为夹竹桃科长春花（Vinca roseal）植物所含的生物碱。可使细胞有丝分裂停止于中期。对有丝分裂的抑制作用，VLB较VCR强，但后者的作用不可逆。作用机制在于药物与纺锤丝微管蛋白结合，使其变性，从而影响微管装配和纺锤丝的形成。是作用于M期的药物。,VLB主要用于急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌。VCR对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好，起效较快，常与强的松合用作诱导缓解药。对淋巴瘤类也有效，并常与其他
21、类型抗癌药合用于多种癌瘤的治疗。 VLB可引起骨髓抑制、白细胞及血小板减少。也有脱发、恶心等。偶有外周神经症状。静脉注射因刺激导致血栓性静脉炎。VCR对骨髓抑制不明显，主要引起神经症状，表现为指、趾麻木、腱反射迟钝或消失、外周神经炎等。,鬼臼毒素类,鬼臼毒素（podophyllotoxin）是植物西藏鬼臼（Podophyllus emodii Wall）的有效成分，经改造半合成又得依托泊甙（鬼臼乙叉甙，足草乙甙，etoposid, vepesid, VP-16）。鬼臼毒素能与微管蛋白相结合而破坏纺锤丝的形成。但VP-16则不同，它能干扰DNA拓朴异构酶，阻止DNA复制。VP-16单用虽也有效，
22、但临床上常与顺铂联合用于治疗肺癌及睾丸肿瘤，有良好效果。同类药鬼臼噻吩甙（VM-26）治疗脑瘤有效。不良反应有骨髓抑制及胃肠道反应。,嘌呤合成,嘧啶合成,核糖核苷酸,脱氧核糖核苷酸,DNA,RNAtRNA, mRNA, rRNA,蛋白质,酶,微管,6-MT：抑制嘌呤合成；抑制核苷酸转化,MTX:抑制嘌呤合成；抑制dTMP合成,Ara-C：抑制DNA多聚酶；抑制RNA功能,门冬酰胺酶：门冬酰胺脱氨基；抑制蛋白质合成,5-FU：抑制dTMP合成,博来霉素：破坏DNA，阻止修复,烷化剂、丝裂霉素、顺铂：与DNA交叉联结,长春碱：抑制微管的功能,放线菌素-D：插入DNA；抑制RNA合成,阿霉素、依托泊
23、苷：抑制DNA拓朴酶II；抑制RNA合成,叶酸与胸腺嘧啶核苷酸的合成,DHFR：二氢叶酸还原酶,MTX,5-FU,目前，化疗药物的应用使恶性肿瘤患者的生活质量得到了明显提高，延缓或减少了死亡，但仍存在着对肿瘤选择性差、免疫抑制及不良反应多而严重、可产生耐药性等缺点。近年来，在分子生物学、细胞动力学、免疫学的理论指导下以及采用联合用药的方法，恶性肿瘤化学治疗的疗效取得了显著的提高，并明显减少了不良反应及耐药性的发生。,五、肿瘤生物治疗,随着恶性肿瘤病理机制的深入研究，抗肿瘤血管生成药物、肿瘤细胞的诱导分化治疗、抑制多胺生物合成的药物、干扰肿瘤细胞膜磷脂代谢药物、拓扑异构酶抑制剂等方面进行了不少工
24、作，并取得了进展。利用一些新的思路，寻找有效的抗肿瘤药物，如肿瘤抑制基因替代疗法、反义基因治疗及生长抑制剂的研究亦在进行中。以周期素、端粒酶、Ras蛋白及法呢基转移酶等作为靶点，研究新的抗肿瘤药物亦在探索中。,肿瘤生物治疗主要策略：,增强机体抗肿瘤免疫；诱导肿瘤细胞凋亡；抑制肿瘤血管的形成；提高宿主对肿瘤常规治疗的耐受力或加速损伤的恢复。,第三节 常用抗肿瘤药物的合理应用,（一）大剂量间隙给药（二）短期连续给药（三）序贯给药（四）同步化给药,一、给药方法的选择,在决定恶性肿瘤化学治疗方案的一般方法中有3个原则：联合用药可以提高疗效，延缓耐药性的产生，而且毒性增加不多。联合用药有先后使用的序贯疗
25、法，也有同时应用的联合疗法。大剂量更有效，要求采用最大耐受剂量、最小时间间隔给药。药物和局部治疗联合应用，如手术和放疗。,二、联合用药的选择,另外根据抗肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学，抗恶性肿瘤药物应用的一般原则如下：增长缓慢的实体瘤，其G0期细胞较多，一般先用周期非特异性药物，杀灭增殖期及部分G0期细胞，使瘤体缩小而驱动G0期细胞进入增殖周期。继而用周期特异性药物杀死之。,对生长比率高的肿瘤如急性白血病，则先用杀灭S期或M期的周期特异性药物，以后再用周期非特异性药物杀灭其他各期细胞。待G0期细胞进入增殖周期时，可重复上述疗程。此外，瘤细胞群中的细胞往往处于不同时期，若将作用于不同时期的药物联合应用，还可收到各药分别打击各期细胞的效果。,从抗肿瘤药物的作用机制考虑，不同作用机制的抗肿瘤药物合用可能增加疗效，如甲氨蝶呤和巯嘌呤的合用。从药物的毒性考虑，多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用较少，可合用以降低毒性并提高疗效。从抗肿瘤谱考虑，胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、塞替派、环磷酰胺、丝裂霉素等。鳞癌可用博来霉素、甲氨蝶呤等。肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、多柔比星等。,
