1、抗菌药物合理应用相关问题探讨,四川省人民医院 呼吸与危重医学科 Eason,主 要 内 容一、抗菌药物：分类、作用机制和特点二、PK/PD理论的应用三、MPC理论介绍,一、抗菌药物：分类、作用机制和特点,1、青霉素类耐酸青霉素：青霉素、苯氧青霉素耐酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、双氯西林广谱半合成青霉素： 无抗假单胞活性：氨苄西林、阿莫西林 有抗假单胞活性：羧苄、哌拉、替卡、美洛主要用于革兰氏阴性菌的青霉素：美西林、替莫西林,一、抗菌药物：分类、作用机制和特点,青霉素类的抗菌谱 不产酶G 产酶葡 肠球 大肠、流感 铜绿、 沙、痢 沙雷菌青G + 耐酶青+ 氨青+ 哌拉+ +,一、抗菌药物：分类、
2、作用机制和特点,2、头孢菌素类一代：对青霉素酶稳定，但被内酰胺酶水解，主要用于敏感G+/G-菌二代：对内酰胺酶稳定，铜绿耐药三代：对内酰胺酶稳定，组织分布好，MRSA、肠球菌耐药，对肠杆菌科抗菌活性加强，但不动杆菌常耐药四代：对内酰胺酶，尤其是AmpC酶稳定，对细菌细胞膜穿透力增强,GG耐酶血浓度蛋白肾毒性其他结合率头孢、氨苄 +耐低低低头孢、唑啉 +耐高高单低头孢、拉定+耐高低低无钠、口服 + 注射 头孢硫咪 +耐高 单低 不透过 血-脑脊液屏障,第一代头孢,第二代头孢,对产气、肺杆、枸橼酸杆菌等有作用呋新Cefuroxime低毒、耐酶、入脑替安Cefotian难入脑孟多Cefamandol
3、e出血倾向,第三代头孢,广谱，四代，对铜绿有效对广谱b-内酰胺酶稳定，亲和力，膜穿透对金葡，肠杆菌与枸橼酸杆菌( I 型酶)作用T1/2b 2h，蛋白结合率MIC(TMIC)（1）time above MIC(h)：超过MIC90的浓度维持时间，用小时表示（2）timeMIC(%)：超过MIC90浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（%）,PK / PD parameters,（g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,Cmax / MIC,AUC / MIC,AUC,BC,根据抗菌药物PK，PD特点，抗菌药物大致可分为两大类,浓度依赖性抗菌药物 concentration d
4、ependent antimicrobial agents时间依赖性抗菌药物 time dependent antimicrobial agents,抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。当血药浓度致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床疗效。,时间依赖性抗生素,时间依赖性抗菌药物,-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为timeMIC即：
5、超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率（% of dose interval）用timeMIC%表示，%timeMIC若40%-50%可达满意杀菌效果%timeMIC若60%-70%表示杀菌效果很满意,%TMIC的临界值,Craig WA. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12,TMIC与疗效的关系,对于-内酰胺类药物， %TMIC的时间达到40-50%，细菌的清除率可达85%以上。青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎， %TMIC的时间达到40-50%，动物的存活率可达90-100%。,Cralg WA. Dlagn Microbiol In
6、fection Dis 1996,25: 213-217,PK / PD parameters,（g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,BC,MIC升高：,时间依赖性抗生素： TMIC明显缩短,MIC对抗生素PD的影响,MIC升高：浓度依赖性抗生素： Cmax/ MIC AUC 0-24h/ MIC 明显降低,碳青霉烯的杀菌作用与%TMIC,30% 增殖抑制 Bacterial stasis 50% 最大杀菌效果 Maximal bactericidal effect 100% 防止耐药Mutant pervertion,比较10000例 ，美罗培南0.5g, q6h与亚
7、胺培南0.5g, q6h 给药时对肠杆菌科细菌、鲍氏不动杆菌和铜绿假单胞菌的药效学,碳青霉烯,%TMIC的最大化,增加每次给药量增加每日给药次数延长点滴时间 或持续给药,选择充足的用量：安全性高的药物选择抗菌活性更为优异的抗菌药：MIC值低的药物,增加剂量可增加%TMIC效果费用比-不是首先推荐的方法 -内酰胺药的每次给药量加倍Cmax大幅度提高但%TMIC只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加,A. 增加给药剂量,B,增加每日给药次数,增加每日给药次数是使%TMIC最大化的更高效率的方法。,Drusano GL. Clin Infect Dis, 2003, 36(S1):42-50,200
8、0 subject8096-isolate meropenem Pseudomonas aeruginosa MIC databaseMeropenem 0.5-1-2g q8h Maximal cell kill (TMIC 40%),C,延长点滴时间或持续给药,美罗培南500mg点滴30分钟或3小时时的血药浓度,100.010.01.0,MIC,g/mL,30分钟点滴,3小时点滴,TMIC增加30,Dandekar, P.K., et al. Pharmacokinetics of meropenem 0.5 and 2 g every 8 hours as a 3-hour infusi
9、on. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91.,美罗培南1000mg每隔8小时用0.5、1、2或3小时点滴给药时的40%TMIC达到概率 %（TA%）,Drusano G. Unpublished. 经许可使用,获得美罗培南%TMIC 达到40%的TA%1g, q8h, 0.5、1、2或3小时点滴,甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌（MSSA）肺炎克雷白氏杆菌阴沟肠杆菌粘质沙雷菌鲍氏不动杆菌铜绿假单胞菌,各给药方法均同等,3小时点滴给药有显著性优势,对铜绿假单胞菌美罗培南1g，点滴0.5或3小时给药时的TA%分别为82.5%和93.4%，这中间10%的差异意味着实
10、际中临床有效率的差异。,D.改变给药方法-克服细菌耐药的限制,For the treatment of infections caused by pathogens with intermediate resistance, a 3-h infusion of 2 g of meropenem every 8 h can provide concentrations in serum above the MIC of 16 microg/ml for almost 60% of an 8-h interval.,美罗培南对VAP3h iv的药效学,Jaruratanasirikul S, Sr
11、iwiriyajan S, Punyo J. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Apr;49(4):1337-9.,9例VAP患者,美罗培南3小时点滴给药有效的临床病例,100101,MIC=16g/mL,g/mL,Kuti, J.L., et al. Pharmacotherapy, 2004; 24(11):1641-5.,对美罗培南的MIC为8g/mL及16g/mL的中介和耐药株也能够治疗增加%TMIC，使PD最大化的有效手段提高效果费用比,延长点滴时间,小结,细菌的耐药性日益严重MIC + PK/PD有助于改善疗效/降低耐药时间依赖性抗菌药物TMIC增
12、加药物剂量缩短给药间隔/增加给药频率延长点滴时间 或持续给药改变给药方法, 有助于克服细菌耐药的限制,浓度依赖性抗生素,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，即血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。这类可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。但在这类药物中对于治疗窗比较狭窄的抗生素如氨基糖苷类的药物，应注意在治疗中不能使药物浓度超过最低毒性剂量。,time,Effect,PK/PD,浓度依赖性抗菌药物,喹诺酮类，氨基糖苷类，四环素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑评价本类药物PK/PD相关参数：AUC/MIC（AUIC）125 或Peak/MIC 10-12.5Cmax/MIC,Gr
13、ant E., Nicolau DP, Antibiotic for Clinicians 1999;3(Suppl 1):21-28,肺炎链球菌AUC/MIC,三、MPC理论介绍,MPC-防细菌变异浓度,MPC（Mutant Prevention Concentration)药物的临界浓度值，高于该值，选择性耐药的变异菌株增殖发生率很小实验表明MPC通常高于MIC 4-8倍应用MPC值，能预测在达到根除感染目的同时，兼顾防止耐药性的产生,Joseph M.Blondeau et al.Antimicro.Agents and Chemotherapy,Feb.2001,p.433-438,突变选择窗口 (MSW),敏感菌株被抑制单一靶位突变菌株不被抑制耐药菌株选择性增殖,10亿中有2个,10亿中有200个,10亿中有20000个,耐药突变株的选择性扩增,野生株,耐药突变株,免疫功能受损,免疫功能健康,感染被清除,播散,爆发流行,MIC,野生株,耐药突变株,在自身免疫系统的帮助下,感染被清除,X,感染被清除,MPC,耐药突变株的选择性扩增,谢谢！,
