1、,雾化共识解读-儿童慢性咳嗽的经验性治疗,01,02,03,儿童慢性咳嗽的流行病学现状,儿童慢性咳嗽的疾病特征和病理机制,儿童慢性咳嗽的诊治策略,儿童慢性咳嗽的定义,1.申昆玲, 等.临床儿科杂志. 2018,36(2):164-176.2.中华医学会儿科学分会呼吸学组慢性咳嗽协作组,.中华儿科杂志2014;52(3):184-188.,非特异性咳嗽（通常所指的慢性咳嗽）：是指咳嗽为主要或唯一的临床表现，病程4周，胸部X线未见明显异常者2。,根据咳嗽持续的时间分类1,2：,咳嗽是儿童就诊的最常见的症状之一1,慢性咳嗽根据病因分类1：,注：ICS雾化共识论述的慢性咳嗽侧重在非特异性咳嗽,特异性咳
2、嗽（咳嗽为特定疾病的症状，如百日咳、肺结核、 呼吸道感染等）,儿童非特异性慢性咳嗽的常见病因1,2,1.申昆玲, 等.临床儿科杂志. 2018,36(2):164-176.2.中华医学会儿科学分会呼吸学组慢性咳嗽协作组. 中华儿科杂志2014;52(3):184-188.,国外儿童慢性咳嗽的患病情况,de Jongste JC-Thorax. 2003 Nov;58(11)998-1003Faniran AO, et al. Chest. 1999;115(2):434-9.Carter ER, et al. Cough. 2006;2:11,基于父母主观印象的问卷调查结果显示，高达10%的学
3、龄前和学龄早期儿童在某个时间段曾出现过不伴有喘息的慢性咳嗽1。,中国儿童慢性咳嗽的患病情况：一项内地调查表明发生率为7.9%，且6岁以前较高,1.黄东明, 等. 中国当代儿科杂志, 2014, 16(7):734-739.2. Chow PY, et al. Singapore Med J. 2004;45(10);462-469.3. Yu TS, et al. J Occup Environ Med.2001;43(4):310-6.,儿童慢性咳嗽（3个月）的发病率约为6.4%2,3,香港地区对1660名中小学生（8-12岁）的父母完成了呼吸道症状问卷调查（2001），结果显示最近1年儿童
4、慢性咳嗽（3个月）患病率为6.4%,目前缺乏儿童慢性咳嗽大规模流行病学研究，地区性的调查表明我国慢性儿童咳嗽发病率高， 314岁儿童出现慢性咳嗽的发生率为4.6%13.7%，6岁以前儿童发病率尤其高。,广东中山市调查：城区儿童慢性咳嗽（1个月）平均发生率为7.9%1,中山地区对15763名儿童（3-14岁）喘息和慢性咳嗽的问卷调查（2014），其中城区8248名，结果显示最近1年儿童慢性咳嗽（1个月）患病率为7.9%，且6岁以前较高,年龄分组（岁）,中国儿童慢性咳嗽的病因构成超过60%由CVA和PIC所致,中国儿童慢性咳嗽病因构成比研究协作组. 中华儿科杂志2012;50(2):83-92.,
5、我国首次对儿童慢性咳嗽病因构成比的多中心、前瞻性、大样本的临床流行病学调查， 涉及全国19个省、直辖市和自治区，共29所医院参与，收集合格病例4529例。结果显示，CVA位居中国儿童慢性咳嗽病因构成比首位（ 41.95% ）， PIC为第三位（ 21.73% ）。,CVA,小结,1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组慢性咳嗽协作组,.中华儿科杂志2014;52(3):184-188.2.黄东明, 等. 中国当代儿科杂志, 2014, 16(7):734-739.3.中国儿童慢性咳嗽病因构成比研究协作组. 中华儿科杂志2012;50(2):83-92.,儿童慢性咳嗽（非特异性）：是指咳嗽为主要或唯一
6、的临床表现，病程4周，胸部X线未见明显异常者1 。咳嗽是儿童就诊的最常见的症状之一。一项内地调查表明我国儿童慢性咳嗽发生率为7.9%2。中国儿童慢性咳嗽病因构成比研究显示，CVA位居中国儿童慢性咳嗽病因构成比首位，超过60%由CVA和PIC所致3 。,01,02,03,儿童慢性咳嗽的流行病学现状,儿童慢性咳嗽的疾病特征和病理机制,儿童慢性咳嗽的诊治策略,Chung KF, et al. Lancet. 2008;371(9621):1364-74.,慢性咳嗽的病理机制：多种炎症诱发咳嗽反射增强,多种炎症细胞和炎症反应参与下，导致咳嗽敏感性增高，咳嗽反射增强,咳嗽反射增强的调节,EB：嗜酸性粒细
7、胞性支气管炎，AC：变应性咳嗽,CVA、典型哮喘、EB、AC、PIC、上呼吸道感染等各种病因,多种病因（CVA、EB、AC、PIC）引起的咳嗽与气道炎症相关,1. Chung KF, et al. Lancet. 2008;371(9621):1364-74. 2.中华医学会儿科学分会呼吸学组慢性咳嗽协作组,.中华儿科杂志2014;52(3):184-188.3. Lai K，et al.Respirology. 2016;21(4):683-8. 4.于兴梅, 等. 中华结核和呼吸杂志, 2015, 38(1):55-58.,注：+：常见；：部分存在； -：无；：增加,气道炎症可导致气道黏膜
8、屏障损伤,Persson CG. Lung.1988;166(1):1-23.,炎症刺激引起气道微血管和黏膜通透性增高，血浆渗出物可能导致上皮脱落，黏膜纤毛运输障碍，小气道狭窄和粘液栓形成,气道炎症可导致粘液分泌过多和血浆渗出等病理变化,Barnes PJ, et al. Nat Rev Drug Discov 2004;3:831-844.,气道炎症导致黏液分泌过多、黏液排出受阻，血浆渗出等病理变化，引起黏膜水肿，气道高反应性，气道阻塞。,慢性咳嗽患儿气道上皮纤毛细胞数量仅为健康对照者的1/3，且与炎症程度相关,Heino M, et al. Am Rev Respir Dis. 1990;
9、141(2):428-32.,慢性咳嗽患儿气道上皮纤毛细胞数量为健康对照者的1/3,气道上皮纤毛数量与炎性细胞显著负相关,一项观察性研究，7例患有慢性咳嗽至少3个月的学龄儿童，2例健康人作为对照，检测支气管上皮纤毛细胞、炎症细胞等，并评估其相关性。,小结,1. Chung KF, et al. Lancet. 2008;371(9621):1364-74. 2.中华医学会儿科学分会呼吸学组慢性咳嗽协作组,.中华儿科杂志2014;52(3):184-188.3. Lai K，et al.Respirology. 2016;21(4):683-8. 4. Persson CG. Lung.1988
10、;166(1):1-23.5. Barnes PJ, et al. Nat Rev Drug Discov 2004;3:831-844. 6. Heino M, et al. Am Rev Respir Dis. 1990;141(2):428-32.,慢性咳嗽的病理机制，多种炎症细胞和炎症反应参与下，导致咳嗽敏感性增高，咳嗽反射增强1。多种病因（CVA、EB、AC、PIC）引起的咳嗽与气道炎症相关2,3。气道炎症可导致气道黏膜屏障损伤4，粘液分泌过多和血浆渗出等病理变化5。慢性咳嗽患儿气道上皮纤毛细胞数量仅为健康对照者的1/3，且与炎症程度负相关6。,01,02,03,儿童慢性咳嗽的流行病
11、学现状,儿童慢性咳嗽的疾病特征和病理机制,儿童慢性咳嗽的诊治策略,儿童慢性咳嗽诊断治疗流程,中华医学会儿科学分会呼吸学组慢性咳嗽协作组. 中华儿科杂志2014;52(3):184-188.,1,2,3,4,可作诊断性治疗，按CVA、UACS、PIC、GERC顺序进行。要考虑AC的可能,1.中华医学会儿科学分会呼吸学组慢性咳嗽协作组. 中华儿科杂志2014;52(3):184-188. 2. Chang A B, et al. Chest, 2006, 129(1):260S- 260S283S.3. 申昆玲, 等.临床儿科杂志. 2018,36(2):164-176.,强调治疗后随访和再评估，
12、即：观察（watch）、等待（wait）和随访（review）原则1,2,儿童慢性咳嗽的经验性治疗原则,干性咳嗽可初始给予ICS雾化布地奈德 (BUD) 1mg bid治疗23周后再次评估，如果反应良好考虑为激素敏感性咳嗽，可以继续ICS(如布地奈德，0.51mg bid,4-8周）对抗生素及止咳治疗无效的湿性咳嗽，如果对SABA有反应或支气管舒张试验阳性，可考虑雾化吸入布地奈德诊断性治疗（如：布地奈德，1mg bid,2周）。2,3,Chang等对应用临床路径或流程诊治儿童慢性咳嗽进行系统回顾和Meta分析。结果发现：高质量的证据表明，对于14岁的慢性咳嗽（4周）儿童，应基于咳嗽特征和临床病
13、史，使用咳嗽管理路径或流程可改善咳嗽管理及预后。没有证据表明咳嗽的诊疗管理应取决于咳嗽的持续时间或严重程度。,应基于咳嗽特征和临床病史, 尽早进行儿童慢性咳嗽的经验性治疗,Chang AB, et al. Chest.2016;149(1):106-19.,与延迟干预相比，使用咳嗽临床路径*早期干预更有效控制儿童慢咳症状,Chang AB, et al. Pediatrics. 2013;131(5):e1576-83.,与延迟干预相比，早期干预显著增加无咳患儿比例,P=0.0001,一项多中心随机对照研究，纳入272例慢性咳嗽儿童，分别接受使用咳嗽临床路径早期干预或晚期干预，主要终点为评估第
14、6周咳嗽痊愈和咳嗽特异性生活质量评分。,*使用2006 ACCP 儿童慢性咳嗽评估指南中的咳嗽临床路径，其中雾化吸入ICS是儿童慢性咳嗽经验性推荐治疗方案,与延迟干预相比，使用咳嗽临床路径*早期干预显著改善慢咳患儿生活质量,Chang AB, et al. Pediatrics. 2013;131(5):e1576-83.,与延迟干预相比，早期干预显著改善慢咳患儿生活质量,PC-QOL：咳嗽特异性生活质量问卷,一项多中心随机对照研究，纳入272例慢性咳嗽儿童，分别接受使用咳嗽临床路径早期干预或晚期干预，主要终点为评估第6周咳嗽痊愈和咳嗽特异性生活质量评分。,*使用2006 ACCP 儿童慢性咳
15、嗽评估指南中的咳嗽临床路径，其中雾化吸入ICS是儿童慢性咳嗽经验性推荐治疗方案,Barnes PJ. Nat Rev Immunol,2008; 8(3): 183-192P.J. Barnes. European Journal of Pharmacology, 2006, 533:214Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2012;7:587-95Hay DW, et al. Chest. 1997;111(2 Suppl)35S-45S.,糖皮质激素直接作用于慢性咳嗽的气道炎症，多个环节多渠道抗炎,多种病因引起的咳嗽与气道炎症相关，糖皮质激素多个环节多渠道抗
16、炎，抑制气道炎症损伤，减少粘液分泌过多和血浆渗出，修复气道黏膜。,Liu M, et al. Mediators Inflamm. 2012;2012:403868,35名CVA患者、26名典型哮喘患者和24名健康成人，均予布地奈德400g/d治疗观察1年ICS治疗期间，诱导痰中炎性介质水平和气道高反应性的改善情况,布地奈德可有效抑制慢性咳嗽患儿气道炎症,典型哮喘组（n=26）,CVA组（n=35）,健康对照组（n=24）,典型哮喘组（n=26）,CVA组（n=35）,健康对照组（n=24）,慢性咳嗽患儿，以CVA患者为例CVA患者的诱导痰IL-5和嗜酸粒细胞水平显著高于健康对照组。布地奈德治
17、疗3个月后，气道炎症指标开始逐渐下降，且CVA组下降速度较典型哮喘组更快。,为期7周，903名（5岁），全国多中心、开放、非干预临床研究， 雾化吸入布地奈德1-2mg/d，观察治疗第1、3、5、7周时，症状评分、疾病控制、支扩剂的使用和症状控制改善情况,*与前一时间节点相比P 0.001,雾化吸入布地奈德治疗儿童慢性咳嗽，可快速显著改善症状,与治疗第1周相比，治疗1-3周患儿的日间和夜间症状评分显著降低，且持续至第7周。,降低日间症状评分,*,*,*,*与前一时间节点相比P 0.001,*,*,*,降低夜间症状评分,洪建国,等.中国实用儿科杂志,2012,27(4):270-274,动物实验：
18、布地奈德增强黏膜纤毛清除功能，促进黏液排出,ORiordan TG,et al. J Appl Physiol (1985). 1998;85(3):1086-91.,一项动物实验，预先使用布地奈德与未使用组的绵羊，进行抗原激发诱导。通过测定气管黏液转运速度的变化情况，评估布地奈德糖对抗原诱导的黏膜纤毛功能障碍的预防和治疗效果。,气管黏液转运速度：黏膜纤毛清除能力的标志；PBS：磷酸盐缓冲液,Fujimura M, et al. Cough2005; 1: 5Liu M, et al. Mediators Inflamm. 2012;2012:403868,ICS有效降低慢性咳嗽患儿气道高反应
19、性,PD20-FEV1：支气管激发试验中导致FEV1降低20%所需的激发物累计浓度。,布地奈德治疗CVA患者3个月即显著降低AHR，但对于大多数患者而言，为了完全消除气道炎症，仍需长期ICS治疗1,未使用ICS治疗，即使咳嗽缓解，气道高反应性并未得到改变,Fujimura M, et al. Cough. 2005 Aug 25;1:5.,未使用ICS治疗，即使咳嗽缓解，气道高反应性无显著变化,一项回顾性研究，20例CVA患者，8例未使用ICS，12例使用ICS治疗，治疗前和随访期间（咳嗽缓解时），通过检测激发FEV1下降20%的乙酰甲胆碱浓度 （PC20-FEV1），评估气道高反应性。,PC
20、20-FEV1：FEV1较基础值下降20%时的乙酰甲胆碱累积浓度，浓度值越低，表示气道高反应性越高,使用ICS治疗，咳嗽缓解，气道高反应性显著改善,ICS治疗儿童慢性咳嗽获得国内外咳嗽指南一致推荐,1. Irwin RS., et al. Chest 2006;129:1S-23S. 2. Morice AH., et al. Eur Respir J. 2004 ;24(3):481-923. Gibson PG., et al. Med J Aust. 2010;192(5):265-71. 4. 中华医学会儿科学分会呼吸学组慢性咳嗽协作组,.中华儿科杂志2014;52(3):184-18
21、8.,美国胸科医师协会咳嗽的诊断与处理临床实践指南（ACCP2006）1,ERS欧洲呼吸学会慢性咳嗽的诊断与管理指南（2004）2,澳大利亚儿童和成人咳嗽的诊断与评估指南（CICADA2010）3,中国儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南（2013）4,专家共识建议：慢性咳嗽患儿经验性使用雾化吸入布地奈德的治疗方案,申昆玲, 等.临床儿科杂志. 2018,36(2):164-176.,糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识2018,小 结,我国儿童慢性咳嗽发生率高， CVA位居中国儿童慢性咳嗽病因构成比首位， 超过60%可能由CVA和PIC所致1,2 。慢性咳嗽的病理机制：多种炎症诱发咳嗽反射增强3
22、，气道炎症可导致气道黏膜屏障损伤、粘液分泌过多和血浆渗出等病理变化4,5 。儿童慢性咳嗽的治疗原则是应尽早开始经验性治疗6，更好改善预后7。雾化吸入布地奈德有效抑制慢性咳嗽患儿气道炎症8，快速显著改善咳嗽症状9，修复气道上皮10。ICS治疗儿童慢性咳嗽获得国内外咳嗽指南一致推荐获得指南6,11。,1.黄东明, 等. 中国当代儿科杂志, 2014, 16(7):734-739.2.中国儿童慢性咳嗽病因构成比研究协作组. 中华儿科杂志2012;50(2):83-92.3. Chung KF, et al. Lancet. 2008;371(9621):1364-74. 4. Persson CG.
23、 Lung.1988;166(1):1-23.5. Barnes PJ, et al. Nat Rev Drug Discov 2004;3:831-844.6.中华医学会儿科学分会呼吸学组慢性咳嗽协作组. 中华儿科杂志2014;52(3):184-188.,7. Chang AB, et al. Pediatrics. 2013;131(5):e1576-83.8. Liu M, et al. Mediators Inflamm. 2012;2012:4038689.洪建国,等.中国实用儿科杂志,2012,27(4):270-27410. ORiordan TG,et al. J Appl Physiol (1985). 1998;85(3):1086-91.11.Irwin RS., et al. Chest 2006;129:1S-23S.12. Chang AB, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(2):CD005602.,谢 谢,
