1、欧洲心脏病学会肺动脉高压指南解读 Eur Heart J,2010,25:2243-22781951 年 Dresdale 等首先提出了原发性肺动脉高压（primary pulmonary hypertension，PPH）和继发性肺动脉高压的概念，此后对肺动脉高压的研究逐渐增多。1973 年世界卫生组织（WHO）主办了第一届原发性肺动脉高压国际研讨会。当时会议回顾了十分有限的原发性肺动脉高压的研究，并就此病诊断治疗等未来发展方向达成共识。1998 年 WHO 在法国 Evian 召开了第二次原发性肺动脉高压国际研讨会，制定了肺动脉高压临床分类标准。新标准以病因为中心，具有很强的临床实用性，利
2、于疾病的预防和治疗。2003 年 WHO 在意大利的威尼斯又举行了第三次肺动脉高压专家工作组会议，根据近年研究成果以及对肺动脉高压认识的深入，对分类标准做了进一步修改，并以“特发性肺动脉高压”这一概念取代了“原发性肺动脉高压” 。30 年间经过众多学者的努力，特别是近 10 年肺动脉高压这一领域发生了惊人变化，人们在遗传学、分子生物学、药物治疗以及外科技术等诸多领域都取得了进展。这些进展促使新的、综合性更强的循证医学指南的问世。如美国胸科医师学会（ACCP ）发布的肺动脉高压的诊断和治疗：ACCP 循证医学临床实践指南；欧洲心脏病学会（ ESC）发布的肺动脉高压的诊断和治疗指南，对肺动脉高压的
3、基础研究、诊断、治疗进行了全面阐述。为了更好地理解和使用指南，在介绍指南正文前首先介绍指南中证据级别及诊断、治疗建议分级的制定原则。建议等级：级 有充分证据证实和（或）一致认为诊断程序和治疗是有益的、有用的和有效的级 对治疗的有效性/有用性证据不一致和（或）意见有分歧a 级 证据/意见支持有用/有效b 级 对治疗的有效性/有用性没有肯定证据和（或）意见a 级 有充分证据证实和（或）一致认为治疗无效，而且在某些病例甚至是有害的ESC 不建议级别的使用证据级别：A 证据来源于多中心随机对照临床试验或荟萃分析B 证据来源于单中心随机对照临床试验或大规模非随机研究C 证据来源于小规模研究、回顾性研究、
4、病例注册登记以及专家共识下面就 ESC 肺动脉高压诊断和治疗指南（简称指南）作一简要介绍。第一节 概 述一、概 况肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是指以肺血管阻力进行性增高，并导致右心室衰竭及死亡为特征的一组疾病。主要包括了特发性肺动脉高压（idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH）和其他疾病相关性肺动脉高压，如结缔组织疾病（connective tissue disease，CTD） 、先天性体-肺循环分流、门静脉高压、人类获得性免疫缺陷病毒（human immunodeficiency
5、，HIV）感染。各型肺动脉高压有着相同的肺微循环阻塞性病理学改变，提示它们有相似的病理生理学发展过程。在前列环素等药物应用前，IPAH 患者预后极差，从被诊断至死亡的存活时间中位数仅 28 年，近年随着基础、临床研究的进步，已有所改观。近年来，肺动脉高压发生机制的研究，已取得了较大进步。如在许多家族性肺动脉高压（familial pulmonary arterial hypertension，FPAH）患者中，发现了骨形成蛋白受体 -2（bone morphogenetic protein receptor2，BMPR2）基因突变。还发现了其他重要的病理生理改变，包括：肺血管内皮细胞功能异常、
6、肺血管平滑肌 K通道受损、5- 羟色胺转运体表达改变、血管外膜基质合成增多。新发表的肺动脉高压临床分类方法和诊断流程，使肺动脉高压的诊断变得更清晰易操作。新开发的一些生物学标志物和生理学检查，为肺动脉高压的病情评估提供了无创方法。而多项临床试验的完成，则为治疗肺动脉高压提供了循证医学证据。二、肺循环高压的临床分类肺循环高压（pulmonary hypertension，PH）是指在静息时平均肺动脉压（mean pulmonary arterial pressure，mPAP）大于 25mmHg，或运动时平均肺动脉压大于 30mmHg。1998 年 Evian 举行的第二届世界肺动脉高压会议，颁
7、布了新的肺循环高压的分类标准。2003 年在威尼斯举行的第三次世界肺动脉高压会议，对“Evian 标准”进行了部分修改，使其更易于理解运用（具体见表 37-1） ，不再采用原发性肺动脉高压（ primary pulmonary hypertension）这一名称，而使用特发性肺动脉局压（idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH） ；并将肺静脉闭塞症（ pulmonary veno-occlusive disease，PVOD）和肺毛细血管瘤（pulmonary capillary hemangiomatosis，PCH）归入肺动脉高压。另外
8、，更新了肺动脉高压的危险因素及相关因素的分类标准。（一）特发性肺动脉高压威尼斯会议上“原发性肺动脉高压”这一称谓被弃用，而采用特发性肺动脉高压，以免引起概念混乱而误用“继发性肺动脉高压”的名称。在肺动脉高压中可分为三个亚组：特发性肺动脉高压（IPAH） 、家族性肺动脉高压（FPAH） 、与危险因素或其他疾病相关的肺动脉高压（PAH related to risk factor or associated conditions，APAH） 。（二）危险因素及相关因素的分类肺动脉高压的危险因素包括促使肺动脉高压易于发生或促进病情进展的因素。包括：药物、毒物、相关疾病或其他情况。具体分类见表 37-
9、2。为了区别各种因素和肺动脉高压之间的相关性的强弱，将其分为四类：明确有关、非常可能有关、可能有关、不太可能有关。须指出的是，以上各种危险因素的绝对致病作用均较弱，肺动脉高压的发生中起重要作用的是个体的易感性和遗传素质。表 37-1 肺循环高压临床分类 威尼斯（2003）1肺动脉高压（PAH）11 特发性（IPAH）12 家族性（FPAH）13 下列相关因素所致（APAH）131 结缔组织病132 先天性体-肺分流133 门静脉高压134HIV 感染135 药物和毒物136 其他（甲状腺病、糖原过多症、Gauchers 病、遗传性出血性毛细血管扩张症、血红蛋白病、骨髓组织增生性疾病、脾切除术）
10、14 因严重的肺静脉或毛细血管病变所致141 肺静脉闭塞症（PVOD）142 肺毛细血管瘤（PCH）15 新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）2与左心病变有关的肺循环高压21 累及左房或左室的心脏病22 左侧瓣膜性心脏病3与呼吸系统疾病和（或）低氧血症有关31 慢性阻塞性肺病32 间质性肺病33 睡眠呼吸紊乱34 肺泡低通气综合征35 长期生活于高原环境36 发育异常4慢性肺动脉血栓和（或）栓塞所致41 肺动脉近端血栓栓塞42 肺动脉远端血栓栓塞43 非血栓性的肺栓塞（肿瘤、寄生虫、异物）5混合性类肉瘤样病、组织细胞增多症、淋巴管瘤病、肺血管压迫（腺病、肿瘤、纤维性纵隔炎）（三）肺静脉闭塞症和肺
11、毛细血管瘤在 Evian 标准中 PVOD 被归入肺静脉高压， PCH 被归入直接损害肺血管疾病相关肺循环高压，由于 PVOD 和 PCH 的病理学改变、临床表现都类似于 IPAH，并且具有相似的危险因素，包括硬皮病、HIV 感染以及食欲抑制剂的使用。因此，在威尼斯会议上两者被改划入“因严重的肺静脉或毛细血管病变所致肺动脉高压”亚类。（四）先天性体-肺循环分流的分类分类主要依据分流牟类型和缺损大小、相关的心外畸形以及矫正情况。这些因素均会影响PAH 和艾森蔓格综合征的发生、发展及预后。艾森蔓格综合征可由简单畸形和复杂畸形（约占 30%）引起。在单一缺损中室间隔缺损发生率最高，其次是房间隔缺损和
12、动脉导管未闭。2 岁以上室间隔缺损患者有 10%发生 PAH，而房间隔缺损者仅 4%6%会发生。对于大的缺损，几乎所有的共同动脉干患者、50%室间隔缺损患者以及 10%房间隔缺损患者会发生 PAH 和肺血管病。在房间隔缺损患者中静脉窦缺损者 PAH 发生率较高，约 16%。表 37-2 根据证据级别对危险因素及相关因素的分类1药物和毒物高血压11 明确有关：23 不太可能有关：阿米雷司肥胖芬氟拉明 3疾病右旋芬氟拉明 31 明确有关：毒性油菜籽油 HIV 感染12 很可能有关：32 很可能有关：安非他明门脉高压/肝病L-色氨酸结缔组织疾病13 可能有关：先天性体-肺分流性心脏病甲基-安非他明
13、33 可能有关：可卡因甲状腺疾病化疗药物血液系统疾病14 不太可能有关：脾切除术后抗换郁药镰刀细胞贫血口服辟孕药 -地中海贫血治疗剂量的雌激素慢性骨髓增生性疾病吸烟罕见的遗传或代谢疾病：2人口统计学指标和医学状况型糖原累积症（Von Gierke 病）21 明确关：Gauchers 病性别遗传性出血性毛细血管扩张症（Osler-Weber-Rendu 病）22 可能有关： 妊娠 此外，PAH 与缺损大小有关。小中等程度室间隔缺损仅%出现肺动脉高压。而较大缺损（直径者）中有%会发生 PAH。在某些小缺损（室间隔缺损1cm ，房间隔缺损2cm）患者中，发生 PAH 的确切病理生理学机制目前尚不清楚
14、。另外，在某些“成功”进行心脏缺损矫正术的患者，可以出现严重的 PAH。究竟是术前患者肺血管就已经呈现不可逆的改变，抑或尽管成功进行了手术，但肺血管病变仍进行性加重，目前尚不清楚。通常早期矫正术可以预防 PAH 的发生。三、肺动脉高压病理学虽然各种肺动脉高压拥有相似的病理学改变，但是这些病变在肺血管床中的分布位置和所占比例是不同的。具体分类见表 37-3。（一）肺动脉病肺动脉病主要组织病理学改变包括中膜增生肥厚、内膜增生、外膜增厚以及混合性病变（complex lesions） 。典型病变可见于 IPAH、FPAH 和 APAH。表 37-3 高压性肺血管病的病理学分类1肺动脉病（肺泡前和泡内
15、肺动脉）11 单纯中膜肥厚的肺动脉病12 中膜肥厚伴内膜增厚（细胞性，纤维性）的肺动脉病121 向心性层状122 偏心性、向心性非层状13 表现为丛样和（或）扩张性病变或动脉炎的肺动脉病14 表现为孤立性动脉炎的肺动脉病1a 以上改变伴静脉- 小静脉病变（细胞性和（或）纤维性内膜增厚，肌性化）2闭塞性肺静脉病（不同直径的静脉和小静脉）伴或不伴肺动脉病3肺微血管病伴或不伴肺动脉病或肺静脉病4未归类的组织病理学特征不典型或肺血管取材不足中膜增厚即肺泡前和泡内肺动脉中膜截面积的增加，是由于肌性动脉中膜内的平滑肌纤维肥厚、增生以及结缔组织基质和弹力纤维增多的结果。内膜增厚可呈向心性层状（concent
16、ric laminar） 、非向心性或向心性非层状，增生的细胞可呈现成纤维细胞、肌成纤维细胞、平滑肌细胞的特征。外膜增厚可见于多数肺动脉高压患者，但较难判断。混合性病变：丛样病变是指局灶性的内皮过度分化增生，并伴有肌成纤维细胞、平滑肌细胞、细胞外基质的增生。动脉炎可能与丛样病变有关，以动脉壁炎细胞浸润和纤维素样坏死为特征。（二）闭塞性肺静脉病（也称肺静脉闭塞症）闭塞性肺静脉病的主要组织病理学特征是不同直径的肺小静脉和肺静脉出现弥漫性、不同程度的闭塞，可为完全闭塞或偏心性层状阻塞。还常伴有含铁血黄素沉积于肺泡巨噬细胞、型肺泡上皮细胞的胞浆及细胞间质中。毛细血管常扩张、突出变形，肺小动脉出现中膜肥
17、厚和内膜纤维化。但丛样病变和纤维素样动脉炎的改变不见于闭塞性肺静脉病。而肺间质小叶间隔常常出现渗出（肺水肿） ，进一步发展可以出现肺间质纤维化。（三）肺微血管病（又称肺毛细血管瘤）肺微血管病也是一种罕见的以肺内毛细血管局限性增殖为特征的病理情况。常呈全小叶和部分小叶分布。异常增生的毛细血管还可穿过动静脉壁，侵犯肌层，引起管腔狭窄。在病变区域，可见含铁血黄素沉积于巨噬细胞和型肺上皮细胞。与肺静脉病相似的是防微血管病时的肺动脉也出现明显的肌层肥厚和内膜增生。四、肺动脉高压的发病机制尽管对肺动脉高压的发病机制已有更深入的了解，但其确切机制仍不清楚。目前认为肺动脉高压的发生是一个多因素作用的过程，涉及
18、多种细胞和生物化学途径。肺血管阻力升高的机制包括：血管收缩、肺血管壁闭塞性重塑、炎症反应和血栓形成。肺血管收缩在肺循环高压发生早期起主要作用，主要与血管平滑肌细胞 K 通道表达或功能异常以及内皮功能异常有关。血管扩张剂和抗增殖物如血管活性肠肽的血浆水平降低。内皮功能异常时缩血管物质血栓素 A2（TXA2 ）和内皮素-1（ET-1）生成增多，而舒血管物质一氧化氮（NO）和前列环素生成减少。肺血管重塑累及血管壁各层，内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞等出现过度分化增生，导致闭塞性病变。血管壁外膜细胞外基质产物如胶原、弹力蛋白、纤维结合素以及粘胶素增多。血管生成素-1（angiopoietin-1）是
19、肺血管发育的关键细胞因子，肺循环高压患者其浓度增高，且与病情成正相关。炎症细胞和血小板在肺动脉高压的发生中也扮演了重要角色。炎症细胞在肺动脉高压的病变部位广泛存在，并且伴有促炎症介质明显升高。另外，观察到血小板中的缩血管物质 5-羟色胺的代谢途径在肺动脉高压时也发生了改变。研究证实 PAH 患者的凝血状态异常，在弹性动脉和微循环血管中常可见血栓。事实上，在 IPAH 患者反映凝血酶活性的纤维蛋白肽 A 水平以及 TXA2 浓度均是升高的。尽管 BMPR2 的基因突变在多个大的 FPAH 家族已被发现，但此突变和肺动脉高压发生之间的确切关系仍不明确。因为 BMPR2 突变者中仅有 20%发病，显
20、然还有其他因素参与发病。已知的其他发病因素包括：不稳定的 BMPR2 通路内的二次突变（ second somatic mutations within an unstable BMPR2 pathway） ，与肺动脉高压相关的基因多态性如 5-羟色胺转运体基因、一氧化氮合酶（ec-NOS 基因、氨甲酰合成酶基因，或任何能够破坏肺血管细胞生长调控的刺激。此外，在家族性或非家族性遗传性出血性毛细血管扩张症的 PAH 患者也发现有 TGF-v 受体、激活素受体样激酶-1（activin-receptor-like kinase 1，ALK-1）和内皮因子（endoglin ，与内皮细胞增殖相关的抗
21、原，调节组织修复和血管生成，被认为是一种 TGF- 受体） （编译者注）突变。虽然多个肺动脉高压的发病机制被证实，但它们之间的相互作用并不清楚，还有待进一步研究，以便确定引发 PAH 的最先触发点和最好的治疗靶点。第二节 诊 断肺循环高压（PH）的诊断应包括四个步骤：临床怀疑肺循环高压；证实肺循环高压；对肺循环高压进行临床分类；对肺循环高压进行临床评估。一、临床怀疑肺循环高压临床上无基础心肺疾病的人出现呼吸困难，或患者出现不能单纯用心肺疾病来解释的呼吸困难，都应考虑到 PH 的可能。PH 的症状还包括疲乏、虚弱无力、胸痛、晕厥、腹胀等。只有严重病例才会于静息状态下出现症状。PH 体征包括：左侧
22、胸骨旁抬举感、肺动脉瓣第二音（P2）亢进、全收缩期三尖瓣反流性杂音、肺动脉瓣舒张期杂音、右心室第 3 心音（S3） 。静息状态有右心衰竭的患者可见颈静脉充盈、肝脏肿大、外周水肿、腹水以及肢端发冷。可出现中心型紫绀（有时也可出现外周型紫钳和混合型） 。肺部听诊往往正常。当患者有发生 PH 的高危因素时，如 CTD、HIV 感染、门脉高压、先天性心脏病等，更应考虑到 PH 的存在。另外，临床上部分患者是因为其他原因做心电图、胸片、心脏超声检查时发现 PH。二、肺循环高压的证实肺循环高压的诊断可通过心电图、胸片、经胸多普勒心脏超声检查证实。（一）心电图心电图出现右心室肥厚或负荷过重、以及右心房扩大的
23、改变，可作为支持肺循环高压的诊断依据，但是心电图对诊断 PH 的敏感性和特异性均不高，分别为 55%和 70%，所以不能仅凭心电图正常就排除 PH。（二）胸部 X 线90%的 IPAH 患者在初次就诊时，胸片即可发现异常，异常包括：肺门动脉扩张伴远端外围分支纤细（“截断”征） 、右心房室扩大。还可排除中、重度肺部疾病以及左心疾病所致肺静脉高压。但不能仅凭正常胸片排除轻度的左心疾病所致或肺静脉闭塞性 PH。（三）经胸多普勒超声心动图（transthoracic Doppler-echocardiography，TTE）经胸多普勒超声心电图是一项很好的 PH 无创筛查方法。多项研究显示，超声所测量
24、的肺动脉收缩压（PASP）与右心导管所测值具有良好的相关性（057093） 。为减少诊断的假阳性，对 PASP 超声测值为 3650mmHg 的轻度肺高压患者，必须结合临床资料和其他检查判断是否为 PH。对于无临床症状的患者（NYHA 功能级者） ，应排除是否合并结缔组织疾病，并于 6 个月后复查心脏超声。对于有症状的患者（NYHA 功能级者） ，应行右心导管检查以确诊。此外心脏超声还可以发现一些有助于诊断、临床分类、评估病情的异常存在，如：左、右心室直径和功能，三尖瓣、肺动脉瓣和二尖瓣的异常，右心空射血分数和左心室充盈情况，下腔静脉直径以及心包积液等。除确定有无 PH 外，TTE 还可以用于
25、进行 PH 的临床分类以及临床评估。如 TTE 有助于左心瓣膜性心脏病和心肌病所致肺静脉高压以及先天性体一肺分流性心脏病的确诊。超声声学造影有助于卵圆孔开放或小的静脉窦型房间隔缺损的诊断。而经食管超声很少需要，多用于小的房间隔缺损的诊断和缺损大小的确定。三、肺循环高压的临床分类肺高压的临床分类所需的基本检查包括：肺功能检查、心脏超声、肺通气灌注显像，必要时还应进行肺部高分辨率 CT（HRCT ） 、螺旋 CT 和肺动脉造影。（一）肺功能检查和动脉血气分析肺动脉高压患者的 CO 肺弥散量（DLco）通常是降低的，典型为预期值的 40%80%，肺容积常轻到中度降低。动脉血氧分压（PaO2 ）通常正
26、常或稍低于正常值，动脉血二氧化碳分压（PaCO2）常因过度通气而降低。肺功能检查还可为慢性阻塞性肺病，肺气肿、间质性肺病（ILD）的诊断提供帮助。（二）肺通气灌注显像PAH 患者的肺通气灌注显像结果可以完全正常。该检查主要用于诊断慢性栓塞性肺动脉高压（CTEPH） ，鉴别 CTEPH 与 IPAH 的敏感性和特异性分别高达 90%100%和94%100%。需注意的是，肺静脉闭塞症亦可见通气灌注不匹配现象，因此，需要进一步检查。（三）HRCTHRCT 能发现间质性肺病、肺气肿，以及淋巴结疾病、胸膜阴影、胸腔积液。当出现双侧小叶间隔线增厚，小叶中心边界不清的小结节状模糊影，常提示肺毛细血管瘤的诊断
27、。（四）增强螺旋 CT、肺动脉造影和核磁共振成像肺动脉高压患者如肺灌注显像提示段或亚段肺灌注缺损，而通气正常，即通气灌注不匹配，应选择行增强螺旋 CT 检查。为更好判定 CTEPH 患者能否从肺动脉内膜剥脱术中受益，肺动脉造影应作为 CTEPH 病人的常规检查。临床和肺核素显像均疑似 CTEPH，经增强CT 检查仍不能明确诊断的患者，也应行肺动脉造影检查。核磁共振成像技术在 PAH 患者的应用呈增加趋势，可以用来评价心肺循环病理改变和功能状态。但目前尚不成熟，还不能作为常规检查方法用于患者。四、肺动脉高压的评价（类型、运动、耐量、血流动力学）一旦肺动脉高压的诊断成立，就应进一步检查，明确其所属
28、类型，评估患者的运动耐量以及血流动力学情况。（一）血液学检查和免疫学检查血常规、血生化、甲状腺功能检查应作为常规检查，而且应筛查有无易栓症，包括抗磷脂抗体检查，即狼疮抗凝物和抗心磷脂抗体。CTD 的诊断主要根据临床和实验室检查。免疫组化检查包括抗核抗体、抗 SCL70 和 RNP。大约 13 的 IPAH 患者呈现阳性，但抗核抗体滴度低（1：80 稀释度） 。抗核抗体滴度有意义升高和（或）有可疑的 CTD 临床征象的患者都应进一步行血清学检查和风湿科会诊。此外，所有患者都应在征得同意后行 HIV的血清学检查。（二）腹部超声腹部超声可以可靠地排除肝硬化和（或）门脉高压。还可鉴别门脉高压的原因是右
29、心衰竭抑或肝硬化所致。（三）运动耐量客观评估患者的运动耐量，对于判定病情严重程度和治疗效果有重要意义。最常用检查包括：六分钟步行试验（6MWT）和心肺运动试验。6MWT 简单易行且经济，其结果与 NYHA 分级负相关，并能预测 IPAH 患者的预后。6MWT 通常与 Borg 评分共同评估劳力性呼吸困难的程度。有研究显示在随访 26 个月（中位数）时六分钟步行测试中如动脉血氧饱和度降低10%则死亡危险增加 29 倍。此外，6MWT 也是肺动脉高压大规模随机对照临床试验贯常采用的主要试验终点。心肺运动试验通过测量运动时的肺通气和气体交换，能够提供更多的病理生理信息。PAH患者峰值氧耗、最大做功、
30、无氧阈及峰值氧脉搏降低；而代表无效通气的 VEVCO2 斜率增加。峰值氧耗与患者的预后相关。心肺运动试验最近在几个多中心试验中采用，但它在反映病情好转方面不及 6MWT，据分析可能与其操作复杂有关，或是因为它对于亚极量运动耐量变化的灵敏性较差。（四）血流动力学右心导管可用于证实肺动脉高压的存在，评价血流动力学受损的程度、测试肺血管反应性。右心导管检查时应测定的项目包括：心率、右房压、肺动脉压（收缩压、舒张压、平均压） 、肺毛细血管嵌楔压（PCWP） 、心输出量（用温度稀释法，但有先天性体 -肺循环分流时应采用 Fick 法） 、血压、肺血管阻力（ PVR）和体循环阻力、动脉及混合静脉血氧饱和度
31、（如存在体如循环分流，静脉血标本应取上腔静脉血） 。肺动脉高压的判定标准：静息 mPAP25mmHg ，或运动时 mPAP30mmHg，并且PCWP 15mmHg，PVR 3mmHgLmin（Wood 单位） 。非对照试验显示，少数血管反应试验阳性的患者较血管反应试验阴性者，长期服用钙通道拮抗剂（CCB ）能改善存活率。这部分患者有两个特征：即急性血管反应试验阳性和对长期 CCB 治疗能持续保持反应。其中急性血管反应试验阳性标准是：mPAP 下降10mmHg，绝对值下降至 40mmHg，伴心输出量不变或增加。通常仅 10%15%的IPAH 患者为阳性。对长期大剂量 CCB 治疗能持续保持反应的
32、标准是：经过几个月单独服用 CCB 治疗， IPAH 患者能维持在 NYHA 功能 级状态，并且血流动力学指标接近正常。在血管反应试验阳性的患者中，仅有一半左右的患者能符合此标准。以上试验主要以 IPAH 患者为研究对象，对于 CTD 或先天性体-肺分流相关肺动脉高压患者的研究尚不多，但指南仍建议对这部分患者也应积极筛查，对合适的患者采用 CCB 治疗。（五）肺活检由于肺活检存在一定风险，并且对诊断治疗帮助不大，故指南建议不作为常规检查。五、病情严重程度的评估已有研究表明，根据患者基线情况和治疗反应等多项指标变化可预测 IPAH 患者的预后。对于 CTD、先天性体-肺分流、 HIV 感染、门脉
33、高压等疾病相关的肺动脉高压，尚需进一步研究。通常伴 CTD 的患者预后较 IPAH 差，而先天性体- 肺分流者病情进展较 IPAH 慢。（一）临床指标在临床指标中最具有预测价值的是 NYHA 功能分级。IPAH 患者在接受前列环素治疗前和治疗后 3 个月，其 NYHA 功能分级都具有明确的预后价值。治疗前的右心衰竭史也提示患者预后不良。（二）运动耐量6MWT 对于肺动脉高压患者的预后具有重要的预测价值。6MWT332 米时 IPAH 患者的生存率显著降低，6MWT 每增加 50 米，患者的死亡风险降低 18%。试验时动脉血氧饱和度下降超过 10%时，患者死亡风险增加 29 倍。功能级的患者在接
34、受前列环素治疗前 6MWT250 米，或治疗后 3 月时 6MWT380 米，其预后不良。6MWT 在前列腺素治疗后所增加的绝对值大小并无预后价值。PAH 患者心肺运动试验时，若峰值氧耗量低于104ml（kgmin） ，提示预后较差。（三）超声参数经 TTE 显示心包积液的存在及量的多少与 IPAH 患者不良预后明确相关。此外右房大小、左室偏移指数（eccentricity index） 、多普勒右室指数（评价右心室的收缩和舒张功能）也与患者的预后相关。（四）血流动力学IPAH 患者治疗前基线平均右房压和平均肺动脉压的升高，心输出量和中心静脉血氧饱和度的下降预示患者预后不良。急性血管反应试验阳
35、性者的预后较阴性者好。2002 年 Sitbon 等通过单变量分析 IPAH 患者基线血流动力学参数，结果RAP12mmHg、mPAP65mmHg（经核实原文的确如此八编译者注）与预后不良有关。经依前列醇治疗 3 个月后，多变量分析结果显示肺血管阻力下降幅度小于 30%也提示预后不佳。但同年 McLaughlin 等在 Circulation 发表的论文中未证实 mPAP 与预后的这种关系。（五）血液学检查肺循环高压患者常有高尿酸血症，与血流动力学异常相关。右室负荷过重的 PAH 患者脑钠肽（BNP ）升高，并且与右心功能不全严重程度及病死率相关。神经内分泌激素如去甲肾上腺素和 ET-1 血浆
36、水平与生存率相关。最近有报道说，PAH 患者治疗前和治疗后肌钙蛋白升高提示预后不佳。第三节 治 疗随着一系列新药问世，多项随机对照临床试验的完成，肺动脉高压的治疗有了显著进步。指南介绍了一般措施、药物治疗、介入和手术治疗以及治疗流程。一、一 般 措 施均来自专家经验。建议等级证据级别：aC（一）体力活动目前尚不清楚体力活动能否延缓 PAH 的发展。但患者体力活动强度应以不出现症状（如呼吸困难、晕厥和胸痛）为宜。活动应避免在餐后、气温过高及过低的情况下进行。适当的调整日常活动，可以提高生活质量，减少症状发生。（二）旅行与海拔高度低氧能够加重 PAH 患者肺血管收缩。海拔 1500 米到 2000
37、 米为轻度低压性低氧区，因此，应建议患者避免到此类地区。商业飞机上的环境类似于海拔 1500 米到 2500 米的状态，应建议患者乘坐时吸氧。（三）预防感染PAH 患者易发生肺部感染，且耐受性差。肺炎占总死亡原因的 7%，因此应及早诊断、积极治疗。推荐使用流感和肺炎球菌疫苗。采用静脉导管持续给予前列环素的患者，若出现持续发热，应警惕导管途径的感染。（四）怀孕、避孕、绝经期后激素替代治疗尽管有 IPAH 患者成功怀孕、分娩的报道，但通常怀孕和分娩会使患者病情恶化、导致死亡。其中重度肺血管病患者的病死率高达 30%50% ，故指南强烈推荐，育龄期妇女都应采取适宜的方法避孕。若怀孕应及时终止妊娠。对
38、于何种避孕方法是最佳选择，目前尚无确切定论。若采用激素药物避孕，应考虑到对凝血功能的影响。绝经期妇女是否应采用激素替代治疗，尚不明确。指南建议仅在症状无法耐受的情况下使用激素，并考虑加用抗凝剂。（五）血红蛋白水平PAH 患者对血红蛋白水平的降低耐受性很差，即使轻度贫血也应及时处理。另一方面，长期处于低氧血症患者（如存在右向左分流）往往出现红细胞增多症，红细胞比积升高。当患者出现头痛，注意力不集中等症状，伴有红细胞比积超过 65%时，可考虑放血疗法以降低血液粘度，增加血液向组织释放氧的能力。（六）药物的合用影响抗凝剂药效或增加胃肠道出血风险的药物应避免使用。虽然一项病例对照研究显示非甾体类抗炎药
39、似乎与 PAH 的发生无关，但对于心输出量降低和肾前性氮质血症患者，它能进一步减少肾小球滤过率。新一代 5-羟色胺相关食欲抑制剂对 PAH 的影响尚不清楚，至今尚无与肺相关的副作用的报道。治疗全心衰的药物，如血管紧张素转换酶抑制剂和 -受体阻滞剂，对于 PAH 的疗效还没有得到证实，而且，单凭经验给予这些药物，即使是小剂量，也有可能引起严重的副作用，如低血压和右心衰竭，因此，指南建议不使用。（七）心理治疗PAH 患者发病年龄较早（年龄中位数为 40 岁） ，因体力活动受限而打乱了以往的生活方式。而且常受到一些来自非专业人员有关此病不正确信息的影响，所以许多患者存在不同程度的焦虑和（或）抑郁。因此应为患者提供足够的信息，与家属配合积极治疗。必要时建议患者接受心理医师的治疗。（八）择期手术PAH 患者的手术风险增加，且随患者的 NYHA 功能分级升高而增大，胸、腹部手术时风险亦大。哪种麻醉方式更适合尚无定论，硬膜外麻醉的耐受性可能优于全身麻醉。采用口服或吸入前列腺素治疗的患者，用药会受到全身麻醉或辅助通气的影响，如预期手术时间较长（超过 1224 小时） ，应暂时改为静脉给药。围术期抗凝治疗的中断时间应尽量减少，同时注意预防深静脉血栓形成。二、药 物 治 疗
