1、分子靶向抗肿瘤药物十年分子靶向抗肿瘤药物十年 丁 健 中国科学院上海药物研究所 细胞毒 分子靶向肿瘤药物 20112011 Gleevec Iressa Avastin 分子靶向药物销售额 2010年 325亿美元 2013年预计达 485亿美元 未来十年将会增至 600亿美元 q 细胞信号转导 q 肿瘤新生血管生成 q 胞外基质 q 细胞周期 分子靶向抗肿瘤药物主要分类 q 细胞凋亡 q DNA损伤修复系统 q 泛素化 -蛋白酶体系统 q 表观遗传修饰系统 q 肿瘤代谢 q 肿瘤疫苗 蛋白酪氨酸激酶抑制剂 丝 /苏氨酸蛋白激酶抑制剂 PI3K-AKT-mTOR信号通路 MAPK信号通路 分子
2、靶向抗肿瘤药物十年 n癌基因依赖型肿瘤 n罕见肿瘤治疗 n广谱型与特异型 n耐药性 分子靶向抗肿瘤药物十年启示 n联合用药策略 n细胞毒类药物 n毒副作用 n个性化治疗 癌基因依赖型肿瘤 (Oncogene Addiction) 分子靶向药物十年启示 n一种肿瘤、一个基因、一个药物 p乳腺癌 HER2 p慢性粒细胞性白血病 BCR-ABL p恶性黑色素瘤 B-RAF 癌基因依赖型肿瘤 癌基因依赖 (Oncogene Addiction) : 肿瘤的发生和发展依赖于某一 特定癌基因的现象 Weinstein 于 2002年提出 癌基因依赖型肿瘤: Oncogene Cancer MYC Lymp
3、homa, Leukemia RAS Pancreatic, thyroid, colon, NSCLC HER2 Breast, ovarian, NSCLS B-RAF Melanoma, thyroid, colorectal EGFR NSCLC, glioblastoma, colon, pancreas ABL CML PDGFR Glioma, GIST KIT GIST PGFR3 Myeloma ALK ALCL AURORA kinase Colon, breast RET ThyroidOsteogenic sarcoma Osteocytes -Myc -Myc 乳腺癌
4、与 HER2 n 受体酪氨酸激酶家族最重要的成员之一 n 调控肿瘤细胞的增殖、存活、粘附、迁移及分化 n 在 20-30% 的早期乳腺癌患者中高表达 靶向 HER2的单克隆抗体 Herceptin n 靶向 HER2的单克隆抗 体 首个用于临床的 分子靶向药物 n 首次于 1998年被 FDA批 准用于 HER2阳性的转 移性乳腺癌的治疗 n 单药或与细胞毒类药物 Taxol联合用于转移性乳 腺癌的一线治疗 慢性粒细胞性白血病 (CML)与 BCR-ABL n 第 9号染色体上的 Abl原癌 基因与第 22号染色体上的 Bcr基因相互易位形成融 合基因,引起蛋白激酶持 续性激活 n 90% 以
5、上慢性粒细胞性白 血病患者骨髓细胞中存在 特征性的费城染色体 靶向 BCR-ABL的小分子抑制剂 Gleevec q口服用药 q专一性强 q毒副作用小 q对正常细胞影响很小 2001年 5月 FDA批准 Gleevec上市,用于治 疗慢性粒细胞白血病 n 丝 -苏氨酸激酶 , 是 RAS通路下游 MEK 的主要激活因子 n 60的恶性黑色素瘤中存在 B-RAF突变 n 90%B-RAF 突变为持续活化的 V600E突变 恶性黑色素瘤与 B-RAF Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2004 缬氨酸 谷氨酸 Flaherty et al. N Eng
6、J Med, 2010 n Plexxikon公司研发的靶向 B-RAFV600E 突变体的抑 制剂 n 口服有效,目前处于临床 III期研究 n 对 80%B-RAF V600E 突变的恶性黑色素瘤患者有效 B-RAF抑制剂 PLX4032治疗恶性黑色素瘤 PLX4032 Johannessen et al, Nature, 2010 Nazarian et al, Nature, 2010 Solit and Sawyers, Nature, 2010 潜在问题 耐药性产生 n40% 患者使用 8-12个月后产生显著耐药 n耐药机制一:通过 COT 激活 MEK n耐药机制二:通过 RTK
7、s例如 PDGFR 代偿 MEK下游信号通路 罕见肿瘤 治疗 分子靶向药物的十年启示 nHedgehog抑制剂(基底细胞瘤) nPARP抑制剂( BRCA突变的乳腺癌) (Orphan tumor) 罕见肿瘤 (Orphan tumor) 罕见肿瘤 (Orphan tumor): 发病极低 (10cdk20.6Src 10EGFR0.08-0.25Flt3 4Met0.001-0.01Kit 2.4IGFR-10.008 0.003 PDGFR 0.8Abl0.009 0.002 KDR IC50(mM)KinaseIC50(mM)Kinase Sunitinib Nature Reviews
8、 Drug Discovery, 2007 Kinase assay IC50 C-RAF, mVEGFR2 10 mM n 最早作为 Raf 激酶抑制剂进 行开发 n 2005年 12月, FDA批准其上 市治疗晚期肾细胞癌 n 对肝癌和黑色素瘤也有较好 效果 Sorafenib Sorafenib治疗晚期肝癌 晚期肝癌患者使用 Sorafenib中位 生存期和疾病进展时间及均比对 照组延长 3个月 Llovet et al., N Engl J Med, 2008 耐药性 分子靶向药物的十年来启示 nEGFR抑制剂 耐药 酪氨酸激酶抑制剂耐药性 p基因突变导致药物不结合 p 导致其他激酶激
9、活 p导致磷酸酶功能降低 获得性耐药 内在性耐药 p冗余激酶的同步激活 p激酶下游分子突变 p癌基因沉默 n抑制 EGFR导致 c-Met激活 nEGFR磷酸酶功能降低 n激活的 IGF1R、 INSR nEGFR下游 KRAS突变 nE-cadherin基因沉默 EGFR突变导致耐药 Nature Reviews Cancer, 2011 EGFR二次突变 耐药性突变 增敏性突变 n EGFR酪氨酸 790位点的突 变 (T790M )是 EGFR抑制 剂最重要的耐药机制之一 n EGFR抑制剂耐药的病人 中约有 50% 具有该突变 c-Met扩增导致 EGFR抑制剂耐药 McDermott
10、 et al. J Clin Oncol, 2009 c-Met扩增 EGFR抑制 剂耐药 EGFR抑制 剂敏感 Engelman et al., Science. 2007 n EGFR抑制剂耐药的肺癌细胞中 c-Met扩增 n c-Met通过 ERBB3激活 AKT从而产生耐药 Nature Reviews Cancer, 2011 克服 EGFR耐药的治疗策略 同时靶向多条通路 联合用药及其策略 分子靶向药物十年启示 联合用药 p 分子靶向与细胞毒类药物联合 用药 主导 p 分子靶向药物联合用药 p 其他 (与激素、放射治疗联用等 ) p 基于药物作用特点的联合用药 p 基于药物作用机制
11、的联合用药 p 基于药物毒性的联合用药 p 基于耐药机制的联合用药 p 基于给药方案的联合用药 n 联合用药策略: n 联合用药方式: 分子靶向药物联合用药 Kummar et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2010 n抑制同一作用靶点 n抑制通路上下游 n抑制具有代偿功能的不同通路 分子靶向药物联合用药 Regales et al., J Clin Invest. 2009 n 新一代不可逆的 EGFR抑制剂 BIBW-2992 与 EGFR单克隆抗 体 cetuximab联用能显著抑制 erlotinib耐药的 EGFRT790M移 植瘤 靶向同一
12、作用靶点 分子靶向药物联合用药 靶向通路上下游 Li et al., Cancer Cell. 2007 n 不可逆 EGFR抑制 剂 HKI-272与 Rapamycin联用, 能显著抑制 EGFR T790M-L858突变 的肺癌移植瘤 分子靶向药物联合用药 靶向具有代偿功能的不同通路 Engelman et al., Nature Medicine, 2008 Azad et al., J. Clin. 2008 n Sorafenib和 bevacizumab 联用在卵巢癌中显示出 较好的疗效 Table. Clinical Outcomes n Erlotinib和 bevacizu
13、mab联用治疗肾 细胞癌( RCC),毒性可耐受,但治 疗效果 未见显著改善 J Clin Oncol., 2007 J Clin Oncol., 2010 n Everolimus 和 bevacizumab联用治疗肾 透明细胞癌( CCRC)毒性可耐受,但 治疗效果的 改善仍有待证实 细胞毒药物重要性 分子靶向药物十年启示 n主导地位 n联合用药 细胞毒类药物在肿瘤治疗中的主导地位 n市场份额 p传统的治疗手段仍然是 临床治疗 第一 选择 ,化疗药以 产品数量计 占有 最大的 癌症治疗市场 p化疗药市场在 2004-2013年内会显示稳 定的成长,年均增速 8.8% n适应症 p对绝大多数
14、肿瘤有效 1470亿美元 2200亿 美元 联合优势: p 降低有效药物剂量 p 减少毒性 p 克服细胞毒类药物对细胞内 某些信号通路激活对抗肿瘤 作用造成的影响 分子靶向药物与细胞毒药物联合用药 Bevacizumab与细胞毒类药物联用 重组的人类单克隆抗体,拮抗血 管内皮生长因子 VEGF,抑制肿 瘤新生血管生成 2004年获得 FDA批准上市 与多种化疗药物联合用药治疗 20 余种恶性肿瘤 2010年销售额超过 60亿美元 Bevacizumab临床应用 主要通过与 细胞毒类药物联合用药 Bevacizumab与细胞毒类药物联用 n 402例转移性结肠癌患者 n IFL(Fluorour
15、acil, leucovorin)+ bevacizumab/placebo n Bevacizumab组比对照组患者存活率显著提高 Hurwitz et al. N Engl J Med, 2008 n J. Clin. Oncol., 2011 No benefit from the addition of bevacizumab to the infusional chemotherapy regimen FOLFOX (leucovorin, 5- fluorouracil and oxaliplatin) n J. Clin. Oncol., 2011 Combination of
16、bevacizumab (for 12 months) with FOLFOX (for 6 months) was associated with a slight but significant decrement in overall survival n 联合用药的挑战 p 对分子靶向药物作用机制有待全面了解 p 缺乏高效、标准化的临床前评价体系 p 缺乏有效药物作用靶标的临床评价手段 与合理临床方案 p 临床试验的病例数目有限 p 大批新药和新靶点的出现,临床试验明 显滞后 p 知识产权限制 临床毒副作用 分子靶向药物十年启示 分子靶向药物一般不良反应 不良反应 药物 胃肠道、皮肤
17、Anti-EGFR, Multi-targeted kinases 间质性肺疾病 Gefitinib, mTOR inhibitors 低镁血症、低钙血症 Imatinib 心功能不全 Trastuzumab, multi TKI, others 出血、血栓 Anti-VEGF(R) 胆囊炎 Motesanib 蛋白尿 Bevacizumab, multi TKI 可逆性后部白质脑病综合症 Bevacizumab 甲状腺功能减退症 Sunitinib (Sorafenib) 自身免疫失调 Anti-CTLA-4 monoclonal antibodies 血液系统( 例如血小板數目 过 高 )
18、 Sunitinib, mTOR inhibitors 分子靶向药物严重毒副作用 qRapid tumor re-growth and rebound revascularization (“tumor flare”) after therapy is stopped ( 肿瘤反弹、血管重 建 ) qIncrease in malignant aggressiveness (invasiveness/metastasis) ( 肿瘤转移 ) q55岁妇女, 8年前肾癌右肾切除 5年后 用干扰素 alpa , 9个月后复发; IL-2用 3个月无法耐受停药 q 改用 Sunitinib,起始剂量
19、 50 mg/day , 6周一疗程,其中 4周用药治疗、 2周 间歇,期间发生骨转移 q一项 63例病例回顾性调查出现骨转移 占 9.5% qSunitinib的 4/2治疗方案可导致肿瘤 flare-up已成为事实 TKI治疗前 TKI停药期间 Sunitinib对 RRC治疗给药间歇引起肿瘤转移 Wolter et al., Acta Oncol. 2009 VEGFR抑制剂抑制肿瘤生长同时,促进肿瘤转移 2009 采用临床相同治疗方案, 在 SCID小鼠印证 Sunitinib 能够明显导致多器官肿瘤转移 Days Post Tumor Implantation 7 14 21 30
20、Group A 1 2 3 4 5 6 7 Group D 1 2 3 4 5 Group E 1 2 3 4 5 Group B 1 2 3 4 5 6 7 Group C 1 2 3 4 5 6 7 27 Ebos et al. Cancer Cell, 15: 232-239, 2009 Antiangiogenic Therapy H1F-1 Angiogenesis inhibitors: motivators of metastasis? Steeg P. Nature Medicine, 2003 A hypoxic twist in metastasis? Peinado H.
21、 Nature Cell Biology, 2008 Tumor Response and Elevated Tumor Hypoxia proangiogenic genes invasion-related genes (e.g. c-met) metastasis-related genes (e.g. “twist“) 增加 /加重肿瘤缺氧状态、导致肿瘤转移复发 个体化治疗与生物标志物 分子靶向药物十年来启示 r 全球销售排行榜排名前 30位的 “重磅炸弹 ”级药物通常 有效性也不过 40-60% r 一种抗肿瘤药物仅对个别肿瘤组织类型的部分患者有 一定疗效 r 约 1/6的使用者发生
22、不同程度的不良反应,药物不良反 应已经成为人类第 5大死亡原因 r 遗传因素、环境因素、遗传 -环境因素的相互作用,是 造成药物反应(药物效应和毒性)个体和种族差异的 主要原因 个体化治疗的必要性 甄别遗传和非遗传因素在药物反应中的细微差别,区分药 物反应潜在的 “有效人群 ”、 “无效人群 ”和 “毒性人群 ”,才能科 学指导临床合理用药,提供安全、有效的联合用药方案,避免 药物不良反应,实现量体裁衣的个体化药物治疗 治疗非小细胞肺癌明星药物 Iressa q 选择性抑制 EGFR酪氨酸激酶: EGFR (ErbB-1): IC50=0.033 M Other cellular kinase
23、s: IC50 3 M 2002年 7月, Iressa在日本被批准用于治 疗不可手术的或者是复发的非小细胞性 肺癌 2003年 5月, Iressa又被美国 FDA批准用 于治疗经过标准含铂类方案和紫杉萜化 疗后仍继续恶化晚期非小细胞肺癌患者 p Lynch等科学家发现,在 IRESSA治疗效果比较好的肿瘤患者中,大 约有 89以上的患者其肿瘤中 EGFR激酶区是突变的 p 进一步发现在非小细胞肺癌患者的肿瘤样品中发现了 30种以上的 EGFR激酶区 (exons 18-24)的突变 p 非小细胞肺癌患者的肿瘤样品中 EGFR激酶区突变的发生率和与 IRESSA有效性,如性别、种族等是一致的
24、 Lynch et al 2004; Paez et al 2004 EGFR酪氨酸激酶突变对 IRESSA的反应 Iressa成功启示 q Iressa的优势人群 : EGFR突变型的非小细胞肺癌患者 亚洲人 不抽烟的人群 女性 q 首次证实了分子靶点药物特别是酪氨酸激酶抑制剂治 疗恶性实体肿瘤的有效性 q 分子靶向药物具有局限性,不同类型的肿瘤甚至同一 肿瘤的不同亚型都需要有不同的针对性药物 EML4-ALK融合蛋白 EML4-ALK融 合蛋白 : n 棘皮动物微管相关蛋白 4( EML4 )与间变淋巴瘤激酶( ALK)的 融合基因 EML4-ALK n 染色体 2短臂重排突变 n 突变体
25、活性能被 ALK抑制剂抑制 Chr2 Nature Reviews Drug Discovery, 2009 EML4-ALK为非小细胞肺癌亚型的分子标志物 J Clin Oncol, 2009 q无 EGFR和 KRAS基因突变 q 腺癌病人 q 非或极轻度吸烟者 q 年轻 q 无性别、无年龄差异 n EGFR抑制剂 单药 n 铂类细胞毒药 物联合用药 n NSCLC肺癌中 ALK阳性 率约为 3%-7% n 每年有 40,000例 NSCLC肺 癌病人 ALK阳性 n NSCLC亚型分子标志物 有效率 50% JNCI, 2010 预测生物标志物 疗效监控生物标志物 临床症状标志物 nRight Target nRight Molecule nRight Patient nRight Biomarker nRight Dose 分子靶向药物的研究策略 Thank You