1、脊肌萎缩症 目录 型脊肌萎缩症(Werdnig-Hoffmann 病) 型(中间型) 脊肌萎缩症 型脊肌萎缩症 型脊肌萎缩症 诊断和治疗 一 组 可 起 病 于 婴 儿 期 或 儿 童 期 的 疾 病 ,其 特 征 是 由 脊 髓 前 角 细 胞 与 脑 干 内 运 动 核 进 行 性 变 性 引 起 的 骨 骼 肌 萎 缩 . 大 多 数 病 例 都 属 常 染 色 体 隐 性 遗 传 ,看 来 都 是 第 5 号 染 色 体 上 一 个 单 独 的 基 因 位 点 上 的 等 位 基 因 突 变 .有 四 种 主 要 的 变 型 . 型 脊 肌 萎 缩 症 (Werdnig-Hoffman
2、n 病 ) 在 胎 儿 中 已 存 在 或 在 出 生 后 24 个 月 出 现 症 状 .大 多 数 患 病 婴 儿 在 出 生 时 就 有 肌 张 力 过 低 的 表 现 ； 在 6 个 月 龄 期 前 ,所 有 患 病 婴 儿 都 已 表 现 出 明 显 的 运 动 功 能 发 育 的 延 缓 .95%的 病 孩 在 1 岁 前 后 死 亡 ,没 有 病 例 能 存 活 超 过 4 岁 的 ,通 常 都 是 死 于 呼 吸 衰 竭 . 型 (中 间 型 )脊 肌 萎 缩 症 患 儿 大 多 数 是 在 612 个 月 期 间 出 现 症 状 ,在 2 岁 以 前 所 有 病 例 都 已
3、有 明 显 症 状 .不 到 25%的 病 例 能 学 会 坐 ,但 没 有 能 走 或 能 爬 的 .所 有 患 儿 都 显 出 肌 张 力 过 低 ,伴 松 弛 性 肌 肉 无 力 ,腱 反 射 消 失 与 肌 肉 束 颤 ,后 者 在 幼 儿 中 不 容 易 察 觉 .可 有 吞 咽 困 难 .患 儿 往 往 因 呼 吸 道 并 发 症 在 早 年 夭 折 ,但 也 有 病 情 进 展 自 发 停 顿 的 ,使 患 儿 处 于 永 久 性 非 进 展 性 的 无 力 状 态 中 . 型 脊 肌 萎 缩 症 (Wohlfart-Kugelberg-Welander 病 ) 在 230 岁
4、期 间 发 病 .病 理 变 化 及 遗 传 方 式 与 前 两 种 变 型 相 似 ,但 病 情 进 展 较 为 缓 慢 ,预 期 寿 命 也 较 长 .腿 部 的 无 力 与 肌 萎 缩 最 为 显 著 ,以 股 四 头 肌 与 髋 关 节 屈 肌 最 早 出 现 症 状 .较 后 可 累 及 臂 部 .无 力 现 象 往 往 从 近 端 向 远 端 扩 展 .某 些 家 族 性 病 例 可 能 是 继 发 于 特 殊 的 酶 的 缺 陷 (例 如 氨 基 己 糖 苷 酯 酶 缺 乏 ). 型 脊 肌 萎 缩 症 遗 传 方 式 不 定 (常 染 色 体 隐 性 ,常 染 色 体 显 性
5、,性 联 ),成 年 期 发 病 (年 龄 3060 岁 ),病 情 进 展 缓 慢 .可 能 无 法 将 其 与 肌 萎 缩 性 侧 索 硬 化 症 的 下 运 动 神 经 元 型 病 例 作 鉴 别 . 诊 断 和 治 疗 若 肌 电 图 检 查 发 现 有 失 神 经 支 配 现 象 ,而 神 经 传 导 速 度 检 查 正 常 说 明 失 神 经 支 配 并 非 由 周 围 神 经 病 变 所 引 起 ,则 通 常 可 以 证 实 临 床 诊 断 .偶 尔 需 作 肌 肉 活 检 .血 清 酶 (肌 酸 激 酶 ,醛 缩 酶 )可 略 见 增 高 .羊 膜 穿 刺 不 能 作 出 产
6、前 诊 断 . 对 这 类 疾 病 无 特 殊 治 疗 .对 病 情 静 止 或 进 展 缓 慢 的 病 例 ,理 疗 ,支 架 以 及 特 殊 的 矫 正 器 材 在 防 止 脊 柱 侧 凸 与 关 节 挛 缩 方 面 可 起 相 当 作 用 . 另 外 ,缺 乏 维 生 素 E2 也 会 引 起 肌 肉 萎 缩 等 症 状 (不 只 是 肌 肉 萎 缩 ),宜 食 用 畜 肉 ,蛋 类 ,奶 ,奶 制 品 ,花 生 油 ,芝 麻 油 ,玉 米 油 等 食 物 . 脊肌萎缩症的概述 （详细内容见各分型） 1. 概述： 脊肌萎缩症（spinal muscular atrophy，简称 SMA）
7、是发生在婴幼儿的一组较为常见的 疾病，呈染色体隐性遗传，临床表现为广泛的肌肉萎缩，携带者频率估计约为 1：60- 1：80。SMA 有 3 种类型： 婴儿型（SMA 型） ， 中间型（SMA型） ，少年型（SMA 型） 。三种类型 SMA 均有 5 号染色体长臂（5q12-q13.3）上的基因决定，带有高度的遗 传同质性。尽管，到目前为止，这个基因尚未分离成功，其序列也未确定，但是已发现了 每间隔 4cM 的侧标记物，并已创建了包含此基因的酵母人工染色体。在婴儿型 SMA 中， 大约 1/5 的患者存在遗传和散在的基因缺失。约 1/4 的病例成为 SMA型变异型，约 1/2 成为 SMA型，其
8、余则成为 SMA型。 2. 发病机制 本病病因至今尚未完全清楚。Chon 等发现在脊髓前根的近端神经胶质细胞显著增生， 此异常始于胎儿期，并导致继发性神经变性。在一些病例中，神经胶质增生亦出现在后根， 且伴随着背根神经节细胞的皱缩，选择性丢失大的运动神经元，而保留其它几种类型的运 动神经元，这些改变在颈髓尤为突出。另有发现在皮质脊髓束和胸、腰段脊髓的后柱丢失 髓鞘。目前认为以上异常现象是由于程序性细胞死亡即凋亡障碍引起。虽然调节人类运动 神经元死亡和生存的因素尚未确定，但是人们已经知道运动神经元在发育过程总是按一定 的顺序死亡。转移脊髓前角细胞周围的物质可促进运动神经元凋亡的正常过程。 近 5
9、 年来对本病的病因学研究作了比较深入的探讨。呈常染色体显性遗传的 SMA 基因位 点在 5q11.3-13.1。这个区间包含 3 个基因：运动神经原残损（SMN ）基因、神经原凋 亡蛋白质基因、转录因子H 亚单位。在 SMA型、型、型中，已经证实了 SMN 基 因的缺失、切断以及点突变。而其蛋白质没有已知的类似物，功能也未清楚。尽管基因型 与表现型之间没有关联，然而大多数患者的同胞均有相同的表现型，意味着可能有另外的 调节因子，其中一种调节方式另有一基因与致病基因紧密相联。一种可能是和神经原性凋 亡蛋白质基因有关，因为病情越严重的患者，该基因复制越少。另一种可能是 SMN 基因 相近的侧面，几
10、乎是相同的复制基因 CSMN，能产生可选择的链接形式而改变基因结构。 当一个纯合子的基因缺失时，CSMN 复制的数量，加上个体或组织特异性对转录的影响， 可以决定表现型，最终 SMN 基因产物的多少可决定疾病的严重程度。 3. 临床表现：详见各分型的介绍 婴儿型（SMA型） ，中间型（SMA 型） ，少年型 （SMA型） 4. 诊断：详见各分型的介绍,鉴别诊断见表格 1 （3 种类型脊髓性肌萎缩（ SMA）的特点都有哪些？ ） 5. 治疗：无特效治疗。对症治疗。 婴儿型进行性脊肌萎缩症（SMA型） 一. 概述 婴儿型进行性脊肌萎缩症（SMA型）由 Werdnig（1891 年）和 Hoffma
11、nn（1893 年）首先报道，故又名 Werdnig-Hoffmann 病，为常染色体隐性或显性遗传。多由于脊 髓前角细胞和脑干运动核退变而致神经根和肌肉萎缩。 二. 遗传学 1990 年 Brzustowice 及 Melki 等将三型 SMA 定位于 5q11-5q13。此后不少学者在 此区域找到许多与 SMA 基因紧密连锁的多态位点，为家系连锁分析提供了良好条件。 1995 年 Lefebvre 及 Roy 两组实验室分别克隆分离出 2 个 SMA 候选基因，各自命名为 运动神经原存活基因（survival motor neuron，SMN）及神经原凋亡抑制蛋白基因 （neuronal
12、apoptosis inhibitory protein，NAIP） ，二者都能满足基因条件，均位于 5q13。并各有 2 个拷贝，一个位于着丝粒侧，另一个位于端粒侧，认为端粒侧具有功能。 Lefebvre 等对 229 例 SMA 患者作 PCR-SSCP 分析，发现其中 98%有 SMN Tel 外显子 7 的纯合性缺失。本病遗传方式多数为常染色体隐性遗传。 三. 病理 本病基本病理改变为典型的神经源性肌萎缩，以大群肌分布的束性萎缩为其特征，萎缩 肌纤维体积极小，相邻的有“正常”体积的肌纤维束与之分界清楚，在萎缩肌群还可见肥大 肌纤维。组化染色显示型和型肌纤维簇集，表现同型肌群化现象，意味
13、着部分前角细 胞还有神经再支配的功能。脊髓（主要是颈和腰区）的前角细胞大量丢失，一些尚存细胞 继续变性或被卫星细胞吞噬。脑干运动神经核，特别是舌咽神经核也受波及。皮质、锥体 束、脊髓的侧角和 Clarke 柱等可正常。电镜下可见脊髓的神经纤维稀松，髓鞘松解。肌 纤维体积明显缩小，肌基膜呈皱褶或重复改变，肌质膜完整，基丝及细胞器稀少，未见肌 溶灶等。 四. 临床表现 临床特征主要为躯干和肢体肌肉无力和肌张力低。肌无力呈对称性，下肢明显重于上肢， 近端重于远端，只有手和足部的小肌肉可有些许活动。受累肌肉同时发生萎缩，尽管有时 会被皮下脂肪所掩盖。咽部、颈部、躯干的肌肉同样受累，心肌、平滑肌极少累及
14、。随着 病情进展，球麻痹越来越明显，舌肌萎缩和震颤也突出。腱反射减弱到消失。面部肌肉不 受累，婴儿表情正常。肌跳不明显。深浅感觉正常，无智能和括约肌障碍。 本病多在出生后 2-3 月内起病，有的甚至活动正常的婴儿突然丧失肢体运动能力。发病急， 进展快。常见表现双髋关节屈曲，两腿外展，膝关节屈曲如蛙腿状。重则咳声弱，哭声小， 吞咽困难，因肋间肌麻痹而呈腹式呼吸。一般在出生时就表现为严重的低肌张力的婴儿， 极少生存超过一年。而产后表现为肌无力的婴儿，进展较为缓慢，有些甚至可以有暂时性 的好转。可能与瘫痪肌肉的成熟有关。大部分患儿在三岁内死亡，多数死于肺部感染。 本病预后不佳，56%患者起病后一年内
15、死亡， 80%在 4 岁内死亡。发病年龄愈小，病 情发展愈快者，其预后愈差。 五. 实验室检查 1、生化检查：血清酶在运动神经元病的鉴别诊断中起重要作用。肌酸激酶多数正常或轻 度增高。在病程早期，氨基酸和肌酸的排泄正常。 2、肌电图：肌电图可以帮助确诊运动神经元病。最有特征性的是在肌肉失神经支配的情 况下，肌肉“自发”地收缩，出现肌纤维颤动和束颤。在 75%的患者可纪录到上述改变，而 与年龄、疾病的严重程度无关。另外，残存的运动单位波为多相波，时程和波幅都增加， 后者的增加尤其显著。在肌肉用力收缩时的波幅可明显增大，被称为巨大电位。在病情较 为严重的患儿，运动神经的传导速度减慢。这可能与大运动
16、神经元优先受累有关，因为它 们大都髓鞘化且有快传导的轴突。 3、肌肉活检：肌肉活检也是一个必需的诊断手段。宜选择临床上已受累的肌肉，最好不 选最早发病、损害严重的肌肉，因为此时肌肉已变性，难以辨认。最常作为活检的肌肉有 肱二头肌、三角肌、股四头肌、腓肠肌。切忌在做肌电图部位附近取材进行肌肉活检。 只要具备足够的肌肉活检操作经验，就能获得良好的肌肉标本。标本的转移需用特定的 组织夹或肌活检针，以防压碎。以后分离样本，部分用于常规检查、组化、电镜和化学或 酶学检查。对于常规组化检查，样本需用 10%甲醛溶液固定，并嵌置于石蜡中。然后用 液氮凝固，储存在-70。C 。 通过组化染色，人类骨骼肌纤维可
17、分为二种类型：型和型肌纤维。前者富含氧化酶而 少含 ATP 酶和磷酸化酶，后者则相反。型肌纤维据 ATP 酶在 PH4.35 和 4.63 的染色 强度不同，又分为A、B 和C 。已知正常婴儿出生后仍有 15%20%的C 肌纤维， 26 周后肌纤维继续分化成熟形成型和型纤维。本病肌活检病理，可见成束的肌纤维萎 缩、期间散在少数的肥大纤维。型和型肌纤维均受累。 电镜检查相对较费时且非必需，因为本病镜下改变为非特异性，如：肌丝稀松，线粒体减 少，并出现萎缩的嵴。 4、基因连锁分析诊断：可行且相对可靠，亦可用于产前诊断。 六. 诊断及鉴别诊断 1. 诊断要点： （1）在一岁内起病，无诱因出现四肢近端
18、肌肉萎缩及肌无力，进行性加重至少半年以上。 （2）肢体呈驰缓性对称性瘫痪。 （3）可有肋间肌麻痹，头下垂以及颅神经麻痹。 （4）肌电图及肌活检为神经原性损害。 （5）家族史进一步支持诊断。 2. 鉴别： （1）. 弛缓性脑瘫 本病肌张力低下是由于大脑和小脑病变引起，因此患儿有明显的智力低 下，深反射易引出。当提起患儿躯干，双腿迅速变硬，出现伸肌反射增强。部分患者在 1- 3 年内出现锥体外系表现或肌张力增高。 （2）. 先天性肌弛缓 又名良性先天性肌张力不全症。患儿运动机能发育迟缓，部分患儿可 完全康复，其余的则病情静止或进展极缓慢。患儿肌肉柔软、松弛，在一定范围内可有被 动运动。自主活动比
19、SMA型更突出。呼吸肌轻度受累，智力发育正常，肌电图和肌活检 大致正常。 （3）. 先天性重症肌无力 本病重要特征是用胆碱酯酶抑制剂后患儿肌无力可缓解。肌肉萎 缩少见。血清酶尤其是肌酸激酶显著升高。 SMA型须与 Down 综合征、脊髓灰质炎、营养不良、佝偻病、糖原累积症等鉴别。 七. 治疗 目前主要是对症治疗。理疗和康复治疗，目的是减少肌痉挛，促进关节活动。患儿可用 重量较轻的支架固定脊柱，以防脊柱后侧凸。鼓励及帮助患儿学习和参加部分力所能及的 活动，以增加生活乐趣和强化有功能的肌肉。 少年型家族性进行性脊肌萎缩症 一. 概述： 少年型家族性进行性脊肌萎缩症（SMA 型）又名 Kugelbe
20、rg-Welander 综合征或 Wohlfart Kugelberg-Welander 病。 1955 年由 Wohlfart 首先报 道此病。1956 年 Kugelberg 和 Welander 报告了 12 例。好发于儿童和青年。 表现为四肢近端的肌无力，酷似肌营养不良症，但有肌束颤动。 二. 遗传学 Wohlfart 及 Kugelberg-Welander 认为本病为常染色体隐性遗传，但 Mageel（1960）报告母与子同时患病的例子。Amstromy（1966）报告有 连续数代患病者，因而认为本病是常染色体显性遗传。Kennedy（1967）观 察一家系符合 X 连锁隐性遗传。
21、国内徐定兴（ 1980）报道一家兄弟三人同患 病，苑文颜（1985）报告一家姐妹两人同时患病，均符合常染色体隐性遗传。 陈虎等（1985）报告一家二代四人患病，表现为常染色体显性遗传。该家系男 病人的症状比女病人重，主要是左侧近端肌肉萎缩 三. 临床表现 多发生于青少年或儿童期，常于 217 岁发病。男性略多见，同代患病的男 性病例比女性重。 隐匿起病，进展缓慢。多数患者表现为四肢肌肉萎缩无力。骨盆带肌无力时表 现为上楼困难、行走缓慢，下蹲后起立缓慢和无力，有 Gowers 征（即从卧位 到站立时所出现的特殊姿势）。肩带累及时上肢上举无力，梳头无力和困难。 随着疾病的发展和加重，出现对称性四肢
22、近端肌肉萎缩，呈鸭步、翼状肩等类 似肌营养不良症的表现。病程发展可影响肢体远端的肌肉，手、足、上肢及腿 部也有萎缩。一般无颅神经损害。腱反射减弱或消失。50%以上患者有肉跳和 肌束颤动。智能正常。部分病例可伴有脊柱侧弯畸形或弓形足等先天畸形。 四. 实验室检查 50%以上患者血清肌酶（CPK、GOT 等）可轻微增高。血清肌酸和尿肌酸 含量增高。尿肌酐排出减少。亦有报道血清 1、 2和 球蛋白增加，尿 17- 酮排出减少。 五. 肌电图： 为神经源性损害。 六. 肌肉活检 除有失神经支配的肌肉损害外，少数病例有吞噬细胞浸润、肌纤维坏死和再生。 七. 诊断及鉴别诊断 本病的诊断要点是在儿童期至少年
23、起病，四肢近端肌肉萎缩及肌无力，腱反射 减弱或消失。肌电图及肌活检为神经源性损害。须与以下疾病鉴别： 1、假肥大型进行性肌营养不良症 本病呈 X 连锁隐性遗传，有肌肉假肥大的表 现，20 岁以后仍存活不多，血清酶明显增高，肌电图及肌活检均呈肌源性损害。 2、肢带型进行性肌营养不良症 肌电图及肌肉活检均为肌源性损害。 八. 治疗 无特效药物。对症治疗。 3 种类型脊髓性肌萎缩（SMA）的特点 类型 SMA I SMA II SMA I II 起病 胚胎期或生后数 月 常常在 6-12 个月 生后第二年以后 儿童、青少年或 成人 临床特征 严重肌张力低下 严重肢体和躯干 肌无力 难于保持头位 钟形
24、胸和隔肌呼 吸 呼吸困难，常导 致肺炎和早期死 亡 吸困难 哭泣无力 肌张力低下 对称性下肢无力， 近端明显 舌肌的肌束震颤 双手震颤 腱反射减退或消 失 关节松弛，尤其 是手和脚 脊柱侧凸 呼吸障碍 无力稳定或发展 难于跑、跳或爬 楼梯 蹒跚步态 扁平足 难以从地板起来 （Gower 征） 手震颤（表现不 一） 舌肌的肌束震颤 （表现不一） 关节松弛，尤其 是双手和双脚 运动能力不一 运动能力 难以达到坐或负 重 可以坐 不能独站或行走 可行走，但受限 制 检查 肌酸激酶正常 肌电图为失神经 支配特点，可见 多相位和大波幅 运动神经传导速 肌酸激酶正常或 轻度增高 肌电图示失神经 和神经再支
25、配特 点，出现巨大波 肌酸激酶正常或 中度增高 肌电图示失神经 或神经再支配特 点，见巨大波幅 度正常或降低 （若行分子诊断， 电生理检查并无 必要） 幅多相电位和纤 颤 神经传导速度正 常（若要行分子 诊断，电生理检 查并无必要） 的多相位电位 神经传导速度正 常 肌肉病理 大片萎缩肌纤维 肌纤维群组化 粗大 I 型肌纤维 单一型萎缩 部分发病早的病 例可见轻微病理 改变（病理改变 前期） 与 I 型脊髓性肌 萎缩类似 大片萎缩 群组化 I 型肌纤维肥大 表现多样 病理改变轻微， 或大片或小片萎 缩肌纤维，正常 或肥大 I 型肌纤 维成组出现 肌纤维构筑改变 涡旋状、轴 空及分裂肌纤维 可能与肢带型及 营养不良难以区 分
