1、1 肺毛霉菌病 概述 肺毛霉菌病（pulmonarymucormycosis ）由毛霉菌目的根霉菌属、毛霉菌属、根粘菌属、犁头霉菌属、被 孢霉菌属及丝状霉菌属引起的一种急性化脓性疾病，慢性感染罕见。临床上以毛霉菌和根霉菌较为常见。 前者好侵犯肺，后者多累及鼻、鼻窦、眼眶、脑及消化道。 毛霉菌病又称接合菌病(Zygomycosis)2, 是一种由接合菌亚门、毛霉目、毛霉科中的多种 真菌所致的疾病，也是一种发病急、进展快、病死率高的条件致病性真菌感染。1791 年首 次将霉菌性鼻窦炎（fungal sinusitis, FS）作为独立的疾病概念进行报道。1893 年和 1957 年不同作者证实 F
2、S 的致病菌分别为麴霉和毛霉菌 3。80 年代后，影像学高分辨 CT 检查 明显提高了 FS 的术前诊断率。毛霉菌可以在土壤、包括水果在内的各种植物及世界任何 地方的空气中存在。有研究表明，病房空气样本阳性率可达 22%，1%3%正常人的痰、 粪便内也可发现。所有的毛霉菌均能在含或者不含抗生素的沙保培养基（Sabourauds medium）上良好生长4。培养生长的菌丝体可长出孢子柄，末端生有孢子囊孢子。但孢 子不多，在组织中主要呈菌丝态。毛霉菌菌丝较粗大，不规则形，无隔或稀疏分隔状，菌 丝壁厚，直径约 560m, 常呈钝角或直角分支。在病变组织中检出形态特征符合毛霉菌 菌丝特点的真菌是确诊毛
3、霉菌病的金标准在人体，毛霉菌从单纯表面污染发展到致病主要 取决于机体自身和霉菌的生物学特性两方面，而前者更为重要。毛霉菌病易感于糖尿病， 白血病，淋巴瘤，长期大量应用抗生素、类固醇皮质激素和抗肿瘤药物人群，还可见于因 各种原因引起铁或铝过多而用铁配位剂 Desferrioxamine 者。Nolan5报道 21 例、20 例患 有糖尿病。毛霉菌有极强的侵袭力，很快向邻近组织扩散。实验证实它可以产生弹性蛋白 酶和蛋白酶，故该菌主要侵入血管内，形成血栓6，引起血管阻塞和梗死。病变沿血栓的 扩展方向发展，主要为筛前动脉和蝶腭动脉，筛窦和上颌窦骨壁随之破坏，重者波及蝶窦 和额窦。由于眶内壁菲薄，病变沿
4、筛动脉很快侵入眶内眼球后，达到眶尖；再由眼动脉扩 展到颈内动脉，产生颈内动脉血栓、海绵窦血栓，也有个别报道病变沿神经扩展者。毛霉 病病变主要为急性化脓性炎症，化脓可能是毛霉菌直接作用和真菌栓子阻塞血管的结果。 病因 毛霉菌可存在于正常人口腔和鼻咽部，一般情况下不致病。机体免疫功能降低时可侵入支气管和肺，产生 急性炎症，并经血行累及脑和全身各脏器，也可通过吸入孢子而致病。原发性感染罕见。 病理特征是血管梗塞和组织坏死。肺呈实变，弹性差；切面显示大片出血伴新近的梗塞。镜下见不同程度 的水肿、充血、大片出血、坏死，伴中性粒细胞和浆细胞浸润，有时见到巨噬细胞；组织常呈化脓性变化， 很少形成肉芽肿。本菌
5、对血管具有特殊的亲和力，但很少侵入静脉，大多直接侵犯大、小动脉，导致血栓 形成，邻近组织梗塞、缺血和坏死。在血管壁内可见到 1020m 阔的菌丝。在组织中，HE 染色菌丝呈 淡蓝色，乌洛托品银染色显示最清楚。 症状 毛霉菌病的临床表现错综复杂，鼻旁窦型、鼻脑型、鼻眶型者占 36.4%；肺部感染约占 30.3%；其他类型约占 33.3%,包括胃肠型、皮肤型、血源播散型、注射污染型等。毛霉菌 侵入人体的途径以鼻腔和呼吸道为首要，上颌窦为鼻窦中最易被感染的部位，也是发病率 最高的部位，其次是筛窦、蝶窦。上颌窦感染可能是亚急性播散的源泉。1965 年 Hora 将 霉菌性鼻窦炎分为侵袭性和非侵袭性7。
6、急性侵袭型鼻 鼻窦真菌病多由毛霉菌属引起， 又称鼻脑毛霉菌病。该病起病急，早期有发热、眶周面颊肿痛，一般 4wk 内即出现剧烈头 2 痛，视力下降等。致病菌从鼻粘膜进入鼻窦，破坏其骨质，病变向颞下窝、眼眶等处侵犯； 亦可从眼结膜侵入，最后蔓延至大脑，形成鼻眶脑综合症8。主要表现为涕中血丝或鼻出 血，鼻窦积脓或鼻中隔脓肿，进行性鼻呼吸不畅，头痛，发热，上睑下垂，眼球固定，突 眼及视物模糊。本文报道病例属于此型。毛霉菌病引起视力下降和眼部症状的原因有两个， 其一为病变的直接占位效应，导致动眼神经麻痹；其二为病菌毒素的浸润，导致视神经增 粗，视力降低或丧失。 本病开始为急性支气管炎症状，累及肺时引起
7、肺实变及肺脓肿，并伴有血栓形成和梗塞的征象。突然发病 时，严重者出现发热、咳嗽、痰中带血、胸闷、气急、呼吸困难、胸痛等，当累及肺动脉时，可引起致命 性大咯血。两肺有广泛湿性罗音及胸膜摩擦音。本病一般呈进展性，大多在 330 天内死亡。 文献上已有少数慢性局限性肺毛霉菌的病例报告。因其他原因致死的病例尸检时，偶尔见到局限性肺毛 霉菌感染的病灶。在支气管扩张或慢性空洞性肺部疾病手术切除的肺标本中，偶尔发现“毛霉菌球“。 胸部 X 线表现：大多呈迅速进展的大片肺实变阴影，可形成空洞，或为肺梗塞阴影。少数呈小结节状阴 影。 检查 痰液直接涂片或培养找到毛霉菌，病理组织切片中发现血管壁内菌丝即可确诊。临
8、床上必须与暴发性细菌 性肺炎、病毒性肺炎及虫霉菌（entomophthoromycosis）鉴别。组织切片中，本菌应与曲菌和念珠菌鉴 别。 治疗 毛霉菌病常继发于致机体免疫力低下的基础疾病，长期血糖控制不佳的糖尿病患者是其主 要诱因。该病的预后与基础疾病及毛霉菌病类型有关，积极控制原发病和早期抗真菌治疗 可以降低病死率。治疗选择的药物包括两性霉素 B 和帕索康唑，伊曲康唑、伏立康唑对毛 霉菌无效，卡泊芬净对接合菌无效。应强调早期诊断，病灶切清除加两性霉素 B 治疗。鼻 毛霉菌病患者常首诊或就诊于眼科，应引起眼科医生的高度重视。 本病起病急骤、病程短、死亡率高达 50以上。早期诊断、及时治疗是提
9、高生存率的关键。控制原发疾 病，及时给予抗真菌药物甚为重要。首选两性霉素 B，每日或隔日静滴一次，总量为 3g。亦可用氟胞嘧 啶、咪康唑等。局限性慢性肺部病灶，或“毛霉菌球“ 可作肺叶切除。并于术前、术后给予两性霉素 B 治疗。 3 图 1 胸片示：左下肺野大片状密度增高影，左心缘及 左膈被掩盖 图 2 胸部 CT 示：左下肺巨大斑片状实变影，密度欠均匀，纵隔右移 图 3 复查胸部 CT 示：左下肺巨大斑片状实变影，密度不均，内见多个大小不一液性密度影及 空腔，纵隔仍右移 肺毛霉菌病是由真菌界接合菌门毛霉目中一些致病性真菌引起的严重肺部感染,又称肺接合菌病 (pulmonary zygomyc
10、osis)。机体免疫力下降( 如患糖尿病酸中毒、恶性血液病及接受器官移植或应用 免疫抑制剂等) 时易罹患本病。 本病最常见症状为发热、咳嗽。超过半数患者有咯血、胸痛和呼吸困难。毛霉菌穿透力极强,常侵蚀 肺小动脉,导致肺动脉栓塞和肺梗死。如不及时治疗,患者多死于大咯血。 本病最常见的影像学表现为进行性、均质性肺叶或肺段实变, 也可表现为单个或多发性肺结节或肿块, 上叶多见。超过 40%的病例出现空洞。空气半月征较肺曲霉菌病少见。其出现提示大咯血倾向, 但患者预 后相对良好。 需注意的是,肺毛霉菌病痰液、针吸及支气管肺泡灌洗液培养阳性率5%, 确诊常需依赖组织病理。 毛霉菌菌丝特点为:直径 725
11、 m,粗细不均,分支成直角,宽大无分隔或很少分隔,壁薄。 一旦确诊应立即静脉应用两性霉素 B,对治疗 2 周无好转者应考虑手术切除病灶。其他常用的抗真菌 药物治疗无效。 4 图 1 X 线胸片示左侧肺野透亮度降低 ,密度不均,纵隔及气管左移。 图 2 胸部 CT 示左肺主支气管开口消失 ,左肺实变伴不张,左侧胸腔积液 ,左肺内巨大类圆形软组织影。 图 3 纤维支气管镜检查示左主支气管被白色凝胶状物质完全堵塞, 隆突白色溃疡。 图 4 坏死组织内大量毛霉菌菌丝 ,宽大无分隔,粗细不均,分支成直角,壁薄(HE 染色,400)。 【症状】：肺毛霉菌病:本病开始为急性支气管炎症状，累及肺时引起肺实变及
12、肺脓肿，并伴有血栓形成 和梗塞的征象。突然发病时，严重者出现发热、咳嗽、痰中带血、胸闷、气急、呼吸困难、胸痛等，当累 及肺动脉时，可引起致命性大咯血。两肺有广泛湿性罗音及胸膜摩擦音。本病一般呈进展性，大多在 330 天内死亡。 文献上已有少数慢性局限性肺毛霉菌的病例报告。因其他原因致死的病例尸检时，偶尔见到局限性肺 毛霉菌感染的病灶。在支气管扩张或慢性空洞性肺部疾病手术切除的肺标本中，偶尔发现毛霉菌球。 胸部 x 线表现：大多呈迅速进展的大片肺实变阴影，可形成空洞，或为肺梗塞阴影。少数呈小结节状 阴影。 【病理】： 毛霉菌可存在于正常人口腔和鼻咽部，一般情况下不致病。机体免疫功能降低时可侵入支
13、气 管和肺，产生急性炎症，并经血行累及脑和全身各脏器，也可通过吸入孢子而致病。原发性感染罕见。 病理特征是血管梗塞和组织坏死。肺呈实变，弹性差；切面显示大片出血伴新近的梗塞。镜下见不同 程度的水肿、充血、大片出血、坏死，伴中性粒细胞和浆细胞浸润，有时见到巨噬细胞；组织常呈化脓性 变化，很少形成肉芽肿。本菌对血管具有特殊的亲和力，但很少侵入静脉，大多直接侵犯大、小动脉，导 致血栓形成，邻近组织梗塞、缺血和坏死。在血管壁内可见到 1020m 阔的菌丝。在组织中，he 染色 菌丝呈淡蓝色，乌洛托品银染色显示最清楚。 【治疗方法】： 本病起病急骤、病程短、死亡率高达 50以上。早期诊断、及时治疗是提高
14、生存率的关 键。控制原发疾病，及时给予抗真菌药物甚为重要。首选两性霉素 b，每日或隔日静滴一次，总量为 3g。亦可用氟胞嘧啶、咪康唑等。局限性慢性肺部病灶，或毛霉菌球可作肺叶切除。并于术前、术后给 予两性霉素 b 治疗。 肺毛霉菌病的诊断和治疗 肺毛霉菌病又被称为肺接合菌病，是一种发病急、进展快、病死率高的肺部真菌感染，临床较为罕见，诊 断和治疗极为困难。毛霉菌病分为 5 种：肺脏型、鼻脑型、胃肠型、皮肤型、混合型及播散型，其中肺毛 霉菌病最为常见。 病原学和流行病学 毛霉菌在自然界中无处不在，主要分布于土壤及腐败的食物中，生长迅速，易形成大量孢子进入呼吸道。 毛霉菌的毒力很弱，机体对其有很强
15、的免疫力，因此毛霉菌病发病率很低。高糖及酸性环境有利于毛霉菌 的生长繁殖，因此糖尿病酸中毒患者吸入毛霉孢子很容易进展为肺毛霉菌病。 临床和影像学表现 肺毛霉菌病的症状无特异性，一般急性或亚急性起病，病情通常比较严重。临床表现有发热、咳嗽、咯 血、胸痛和呼吸困难等。临床及实验室检查无特异性，多数患者外周血 WBC 计数升高。最为常见的影像 学表现为进行性、均质性肺叶或肺段的实变，也可表现为单个或多发性肺结节或肿块，上叶病变多见，其 次为下叶。超过 40%的病例出现空洞，空气半月征较曲霉菌肺炎少见，一旦出现，提示患者有可能出现大 5 咯血，但预后却相对良好。毛霉菌具有极强的组织穿透能力，常侵蚀肺小
16、动脉，形成肺动脉栓塞、肺梗死、 肺动脉瘤及假性血管瘤，病变进展迅速，如不治疗，多数死于大咯血。肺毛霉菌病也可出现肺不张、胸腔 积液和纵隔淋巴结肿大。 诊断 毛霉菌感染只有通过真菌病原学和组织病理学才能明确诊断。近年开展的真菌抗原检测，如 G 试验、 GM 试验等在毛霉菌感染时均为阴性。痰液、针吸液及支气管肺泡灌洗液培养阳性率5%，血培养的阳性 率更低。确诊主要依靠组织病理学。目前诊断肺毛霉菌病最主要的方法是纤维支气管镜活检，40%以上的 病例，特别是糖尿病患者可见气管内病变，如气道狭窄梗阻、黏膜红肿溃疡或者有黏液性、脓性或凝胶状 分泌物等。 治疗 一旦确诊为肺毛霉菌病，立即开始静脉应用两性霉素
17、 B 11.3mg/kg，疗程至少 810 周，总量 23g，可 与 5-氟胞嘧啶联合应用。如果不能耐受，可应用两性霉素 B 脂质体 35mg/kg，其他抗真菌药物大多无效。 如果明确出现胸腔内感染，可应用两性霉素 B 胸腔内注射。另有报道新型口服唑类抗真菌药物博沙康唑 对毛霉菌有效。由于毛霉菌极易阻塞局部血管和支气管，药物很难在病灶部位达到较高的浓度，单纯的内 科治疗效果并不理想。两性霉素 B 应用 2 周症状无改善者，应早期进行手术干预，切除病灶。 预后 该病的预后与基础病变密切相关，恶性血液病、粒细胞缺乏的患者肺毛霉菌病进展快，预后差，大多数 在 7 天内死亡，即使经过积极的治疗措施，病死率仍高达 75%；而糖尿病患者合并肺毛霉菌病则症状相对 较轻，预后好，病死率12%。预后和治疗密切相关：如不治疗，死亡率几乎为 l00%；单独的药物治疗， 病死率高达 50%；药物联合外科治疗，可使病死率降至 11%。
