1、- 1 - 第二章 2-1、巴比妥类药物的一般合成方法中，用卤烃取代丙二酸二乙酯的 a 氢时，当两个取代基 大小不同时，应先引入大基团，还是小基团？为什么？并用化学反应式写出异戊巴比妥的 合成路线。 答：当引入的两个烃基不同时，一般先引入较大的烃基到次甲基上。经分馏纯化后，再引入 小基团。这是因为，当引入一个大基团后，因空间位阻较大，不易再接连上第二个基团，成 为反应副产物。同时当引入一个大基团后，原料、一取代产物和二取代副产物的理化性质差 异较大，也便于分离纯化。 2-2、巴比妥药物具有哪些共同的化学性质？ 答：1，呈弱酸性，巴比妥类药物因能形成内酰亚氨醇一内酰胺互变异构，故呈弱酸性。2，
2、水解性，巴比妥类药物因含环酰脲结构，其钠盐水溶液，不够稳定，甚至在吸湿情况下，也 能水解。3，与银盐的反应，这类药物的碳酸钠的碱性溶液中与硝酸银溶液作用，先生成可 溶性的一银盐，继而则生成不溶性的二银盐白色沉淀。4，与铜吡啶试液的反应，这类药物 分子中含有-CONHCONHCO-的结构，能与重金属形成不溶性的络合物，可供鉴别。 2-3、为什么巴比妥 C5 次甲基上的两个氢原子必须全被取代才有疗效？ 答：未解离的巴比妥类药物分子较其离子易于透过细胞膜而发挥作用。巴比妥酸和一取代巴 比妥酸的 PKa 值较小，酸性较强，在生理 pH 时，几乎全部解离，均无疗效。如 5 位上引入 两个基团，生成的 5
3、，5 位双取代物，则酸性大大降低，在生理 pH 时，未解离的药物分子 比例较大，这些分子能透过血脑屏障，进入中枢神经系统而发挥作用。 （一般来说,未解离的巴比妥类药物分子较其离子易于透过细胞膜而发挥作用。如果巴比妥 酸 5 位上引入一个烃基或芳基时,对它的酸性影响不大,如 5 位上引入两个基团,生成的 5.5 位双取代物,则酸性大大降低,不易解离,药物分子能透过血屏障,进入中枢神经系统而发挥作 用。巴比妥酸和一取代巴比妥酸几乎全部解离,均无疗效。故只有当巴比妥酸 5 位上两个活 泼氢都被取代时,才有作用,单一取代无疗效） 2-5、巴比妥药物化学结构与其催眠作用持续时间有何关系? 答：巴比妥药物
4、作用时间长短与 5,5 双取代基在体内的代谢过程有关。取代基为支链烷烃或 不饱和烃基时，如为烯烃、环烯烃,可能在体内易被氧化破坏,从而构成作用时间短的催眠药; 如取代基为较难氧化的饱和直链烷烃或芳烃,一般为作用时间长的催眠药。 2-6、试分析酒石酸唑吡坦上市后使用人群迅速增大的原因。 答：镇静催眠药在上个世纪 60 年代前，主要使用巴比妥类药物，因其有成瘾性、耐受性和 蓄积中毒，在 60 年代苯并氮卓类药物问世后，使用开始减少。苯并氮卓类药物比巴比妥类 药物的选择性高、安全范围大，对呼吸抑制小，在 60 年代后逐渐占主导。唑吡坦的作用类 - 2 - 似苯并氮卓，但可选择性的与苯并氮卓 1 型受
5、体结合，具有强镇静作用，没有肌肉松驰和 抗惊厥作用，不会引起反跳和戒断综合征，被滥用的可能性比苯并氮卓小，故问世后使用人 群迅速增大。 第三章 3-71、结构如下的化合物将具有什么临床用途和可能的不良反应？若将氮上取代的甲基换成 异丙基，又将如何？ HONHC3O 答：氮上取代基的变化主要影响拟肾上腺素药物对 受体和 受体作用的选择性。当氮上甲 基取代时，即肾上腺素对 受体和 受体均有激动作用，作用广泛而复杂，当某种作用成为 治疗作用时，其他作用就可能成为辅助作用或毒副作用。肾上腺素具有兴奋心脏，使心收缩 力加强，心率加快，心排出量增加，收缩血管，升高血压，舒张支气管平滑肌等主要作用。 临床主
6、要用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救。毒副反应一般有心悸、不安、面 色苍白、头痛、震颤等。将甲基换作异丙基即为异丙肾上腺素，为非选择性 受体激动剂， 对 受体几无作用，对心脏的 1 受体和血管、支气管、胃肠道等平滑肌的 2 受体均有激动 作用。临床用于支气管哮喘、房室传导阻滞、休克、心搏骤停。常见不良反应有心悸、头痛、 皮肤潮红等。 3-72、苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的碳是手性碳原子，其 R 构型异构体的活性大大高 于 S 构型体，试解释之。 答：苯乙醇胺类与肾上腺素受体相互结合时，通过其分子中的氨基、苯环及其上酚羟基、 -羟基三个部分与受体发生三点结合。这三个部分的空间相对位置能
7、否与受体匹配，对药 物作用强度影响很大。只有 碳是 R 构型的异构体可满足受体的空间要求，实现上述三点 结合，而其 S 构型异构体因其 一羟基的位置发生改变，与受体只能有两点结合，即氨基、 苯环及其上酚羟基，因而对受体的激动作用较弱。 3-73、经典 H1 受体拮抗剂有何突出的不良反应？为什么？第二代 H1 受体拮抗剂如何克服这 一缺点？ 答：经典 H1 受体拮抗剂最突出的毒副反应是中枢抑制作用，可引起明显的镇静、嗜睡。产 生这种作用的机制尚不十分清楚，有人认为这些药物易通过血脑脊液屏障，并与脑内 H1 受体有高度亲和力，由此拮抗脑内的内源性组胺引起的觉醒反应而致中枢抑制。第二代 H1 受体拮
8、抗剂通过限制药物进入中枢和提高药物对外周 H1 受体的选择性来发展新型非镇静性 抗组胺药。如阿伐斯丁、西替利嗪就是通过 - 3 - 引入极性或易电离基团使药物难以通过血脑脊液屏障进入中枢克服镇静作用的。而咪唑斯 丁、clemastine 和氯雷他定则是对外周 H1 受体有较高的选择性，避免中枢副作用。 3-74、经典 H1 受体拮抗剂的几种结构类型具有一定的联系。试分析由乙二胺类到氨基醚类、 丙胺类、三环类、哌嗪类的结构变化。 答：若以 ArCH2(Ar)NCH2CH2NRR表示乙二胺类的基本结构，则其 ArCH2(Ar)N部分用 Ar(Ar)CHO代替就成为氨基醚类；用 Ar (Ar) CH
9、代替就成为丙胺类，或将氨基醚类中 的O去掉，也成为丙胺类；将乙二胺类、氨基醚类、丙胺类各自结构中同原子上的两个 芳环 Ar (Ar)的邻位通过一个硫原子或两个碳原子相互连接，即构成三环类；用 Ar (Ar) CHN代替乙二胺类的 ArCH2(Ar)N，并将两个 N 原子组成一个哌嗪环，就构成哌嗪类。 3-75、 从 procaine 的结构分析其化学稳定性，说明配制注射液时的注意事项及药典规定杂质 检查的原因。 答：Procaine 的化学稳定性较低，原因有二。其一，结构中含有酯基，易被水解失活，酸、 碱和体内酯酶均能促使其水解，温度升高也加速水解。其二，结构中含有芳伯氨基，易被氧 化变色，P
10、H 即温度升高、紫外线、氧、重金属离子等均可加速氧化。所以注射剂制备中要 控制最稳定的 PH 范围 3.55.0，低温灭菌（100，30min）通入惰性气体，加入抗氧剂及 金属离子掩蔽剂等稳定剂。Procaine 水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，所以中国药典 规定要检查对氨基苯甲酸的含量。 3-76、简述利多卡因的合成方法,并解释其结构与稳定性的关系。 答：利多卡因是以间二甲苯为原料,经混合酸硝化后,以稀盐酸铁粉还原生成 2.6-二甲基苯胺。 后者与氯乙酰氯作用生成 2,6-二甲基氯乙酰苯胺,再与过量的二乙胺反应,生成游离的利多卡 因。在丙酮中与氯化氢成盐。因利多卡因结构中的酰胺基,受到邻
11、位两个甲基的保护,造成了 空间位阻,因此不易水解,对酸或碱均较稳定。 第四章 1. 以 propranolol 为例分析芳氧丙醇类 -受体拮抗剂的结构特点及构效关系。 Propranolol 是在对异丙肾上腺素的构效关系研究中发现的非选择性 - 受体阻滞剂，结 构中含有一个氨基丙醇侧链，属于芳氧丙醇胺类化合物，1 位是异丙氨基取代，3 位是 萘氧基取代，C2 为手性碳，由此而产生的两个对映体活性不一样，左旋体活性大于右 旋体，但药用其外消旋体。 以 Propranolol 为先导化合物设计并合成了许多类似物，其中大多数为芳氧丙醇胺类化 合物，少数为芳基乙醇胺类化合物，这两类药物的结构都是由三个
12、部分组成：芳环、仲 - 4 - 醇胺侧链和 N 一取代基，并具有相似的构效关系：1芳环部分可以是苯、萘、杂环、 稠环和脂肪性不饱和杂环，环上可以有甲基、氯、甲氧基、硝基等取代基，2，4 一或 2，3，6 一同时取代时活性最佳。2氧原子用 S、CH 2或 NCH3取代，作用降低。3C2 为 S 构型，活性强，R 构型活性降低或消失。4N 一取代基部分以叔丁基和异丙基取代 活性最高，烷基碳原子数少于 3 或 N，N 一双取代活性下降。 2. 简述钙通道阻滞剂的概念及其分类。 钙通道阻滞剂是一类能在通道水平上选择性地阻滞 Ca2 经细胞膜上的钙离子通道进入细 胞内，减少细胞内 Ca2 浓度，使心肌收
13、缩力减弱、心率减慢、血管平滑肌松弛的药物。 根据 WTO 对钙通道阻滞剂的划分，钙通道阻滞剂可分为两大类：一、选择性钙通道阻 滞剂，包括：1.苯烷胺类，如 Verapamil。2、二氢吡啶类，如 Nifedipine。3、苯并硫 类，如 Diltiazem。二、非选择性钙通道阻滞剂，包括：4、氟桂利嗪类，如 Cinnarizine。 5、普尼拉明类，如 Prenylamine。 3. 从盐酸胺碘酮的结构出发，简述其理化性质、代谢特点及临床用途。 盐酸胺碘酮是苯并呋喃类化合物，结构中的各取代基相对较稳定，但由于羰基与取代苯 环及苯并呋喃环形成共轭体系，故固态的盐酸胺碘酮仍应避光保存；其盐酸盐与一
14、般的 盐不同，在有机溶剂中易溶(如氯仿、乙醇)，而在水中几乎不溶，且盐酸盐在有机溶剂 中稳定性比在水中好；结构中含碘，加硫酸加热就分解、氧化产生紫色的碘蒸气；结构 中含羰基，能与 2，4 一二硝基苯肼形成黄色的胺碘酮 2，4 一二硝基苯腙沉淀。 盐酸胺碘酮口服吸收慢，生物利用度不高，起效极慢，要一周左右才起作用，半衰期长 达 93344 天，分布广泛，可蓄积在多种组织和器官，代谢也慢，容易引起蓄积中毒。 其主要代谢物 N-去乙基衍生物仍有相似的活性。 盐酸胺碘酮虽是钾通道阻滞剂,但对钠、钙通道也有阻滞作用，对 、 受体也有非竞 争性阻滞作用，为广谱抗心律失常药，长期使用可产生角膜上皮褐色微粒沉
15、积、甲状腺 功能紊乱等副作用，临床用于其他药物治疗无效的严重心律失常。 4. 以 captopril 为例，简要说明 ACEI 类抗高血压药的作用机制及为克服 captopril 的缺点及 对其进行结构改造的方法。 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）类抗高血压药主要是通过抑制血管紧张素转化酶 ACE 的活性，使血管紧张素（Ang ）不能转化为血管紧张素（Ang ） ，导致血浆中 Ang 数量下降，无法发挥其收缩血管的作用及促进醛固酮分泌作用，ACEI 还能抑制 缓激肽的降解，上述这些作用结果均能使血压下降。 卡托普利（captopril）是根据 ACE 的结构设计出来的第一个上市的 ACEI，
16、为脯氨酸的 衍生物，脯氨酸氮原子上连一个有甲基和巯基取代的内酰基侧链，使其具有良好的抗高 血压作用，但用药后易产生皮疹、干咳、嗜酸性粒细胞增高、味觉丧失和蛋白尿的副作 - 5 - 用，味觉丧失可能与结构中的巯基有关，考虑到脯氨酸的吡咯环及环上的羧基阴离子对 结合酶部位起到重要作用，故在尽可能保留该部分结构特点的同时，用 -羧基苯丙胺 代替巯基如依那普利，或用含次膦酸基的苯丁基代替巯基福辛普利，再将羧基或次膦酸 基成酯，则可得到一类长效的 ACEI，上述不良反应也减少。将脯氨酸的吡咯环变成带 有 L-型氨基酸结构特征的杂环或双环等，再酯化侧链的羧基如雷米普利，也可得到一 类长效的 ACEI。 5
17、. 简述 NO donor drug 扩血管的作用机制。 NO donor drug 的作用机制： NO donor drug 首先和细胞中的巯基形成不稳定的 S-亚硝基硫 化合物，进而分解成不稳定的有一定脂溶性的 NO 分子。NO 激活鸟苷酸环化酶，升高细 胞中的环磷酸鸟苷 CGMP 的水平，CGMP 可激活 CGMP 依赖型蛋白激酶。这些激酶活 化后，即能改变许多种蛋白的磷酸化状态，包括对心肌凝蛋白轻链的去磷酸化作用，改 变状态后的肌凝蛋白不能在平滑肌收缩过程中起到正常的收缩作用，导致了血管平滑肌 的松弛，血管的扩张。 6. Lovartatin 为何称为前药? 说明其代谢物的结构特点 .
18、 Lovastatin 为羟甲戊二酰辅酶 A 还原酶抑制剂，在体外无活性，需在体内将结构中内酯环水 解为开环的 羟基酸衍生物才具有活性，故 Lovastatin 为一前药。此开环的 一羟基 酸的结构正好与羟甲戊二酰辅酶 A 还原酶的底物羟甲戊二酰辅酶 A 的戊二酰结构相似， 由于酶的识别错误，与其结合而失去催化活性，使内源性胆固醇合成受阻，结果能有效地 降低血浆中内源性胆固醇水平，临床可用于治疗原发性高胆固醇血症和冠心病。 Lovastatin 的代谢主要发生在内酯环和萘环的 3 位上，内酯环水解成开环的 -羟基酸衍 生物，而萘环 3 位则可发生羟化或 3 位甲基氧化、脱氢成亚甲基、羟甲基、羧
19、基等，3-羟 基衍生物、3-亚甲基衍生物、3-羟基甲基衍生物质活性均比 Lovastatin 略低，3-羟基衍生物 进一步重排为 6-羟基衍生物则失去了活性。 7. 根据高血脂症的定义，简述调血脂药物的分类，并说明每类药物的作用机制。 血脂是指血浆或血清中的脂质，包括胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯、磷脂以及它们与载脂 蛋白形成的各种可溶性的脂蛋白。血浆中的脂蛋白有乳糜微粒、极低密度脂蛋白、低密度 脂蛋白和高密度脂蛋白。人体高脂血症主要是极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白增多，临床 上血浆胆固醇高于 230mg/100ml 和甘油三酯高于 140mg/100ml 统称为高血脂。 目前临床上使用的调血脂药物
20、，一方面是通过减少极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白，来 调节高血脂；另一方面通过影响胆固醇和甘油三酯的代谢，来治疗高血脂。按照治疗效果 - 6 - 分为羟甲戊二酰辅酶 A 还原酶抑制剂和影响胆固醇和甘油三酯代谢的药物。其中前者是通 过抑制羟甲戊二酰辅酶 A 还原酶，使胆固醇合成受阻，并能减少极低密度脂蛋白和低密度 脂蛋白，提高高密度脂蛋白水平。后者通过促进胆固醇和甘油三酯代谢，使其转化为基他 物持。 第五章 5-34、为什么质子泵抑制剂抑制胃酸分泌的作用强，选择性好？P179 答：胃酸分泌的过程有三步，质子泵抑制剂是胃酸分泌必经的最后一步，可完全阻断各种刺 激引起的胃酸分泌。且因质子泵抑制剂是以共
21、价键的方式与酶结合，不可逆的抑制质子泵的 作用，故抑制胃酸分泌的作用很强。而且质子泵仅存在于胃壁细胞表面，质子泵抑制剂如奥 美拉唑在口服后，经十二指肠吸收，可选择性地浓缩在胃壁细胞的酸性环境中，在胃壁细胞 中可存留 24 小时 ，因而其作用持久。即使血药浓度水平低到不能被检出，仍能发挥作用。 故质子泵抑制剂的作用专一，选择性高，副作用较小。 5-35、请简述镇吐药的分类和作用机制。P183 答：镇吐药物可阻断呕吐神经反射环的传导，达到镇吐的临床治疗效果。该反射环受多种神 经递质影响，如组胺、乙酰胆碱、多巴胺和 5羟色胺。镇吐药，现以其作用靶点和作用机 制（即拮抗的受体）分为抗组胺受体镇吐药、抗
22、乙酰胆碱受体镇吐药、抗多巴胺受体镇吐药 和 5-HT3 拮抗剂。 5-36、以联苯双酯的发现为例，叙述如何从传统药物（中药）中发现新药？P193-194 答:从临床实践的传统药物中，分离提取有效成分，进行结构鉴定，将这一有效的成分作为 药物，或以此为先导物，进行结构修饰或改造，得到可以使用的较优的药物，是现代药物化 学方法研究、开发新药的经典方法。传统药物是现代药物的一个来源本。本例是因为分离得 到的活性成分量太少，不足以进行临床研究，转而用有效成分全合成研究中得到的中间体进 行研究。考虑到制备容易，又符合药用的要求，而成功地开发出肝病治疗辅助药物联苯双酯。 第六章 6-51、根据环氧酶的结构
23、特点，如何能更好的设计出理想的非甾体抗炎药物？ 答：依据 COX1 和 COX2 的结构，选择具有与塞利西布类似的分子结构，即其分子由 三部分组成，五元环以及由五元环所连接的两个芳核。分子中的两个苯核较为重要，特别是 在苯核的 4 位以磺酰胺基或甲磺酰基取代活性最强，若其他取代基时，其活性较低。在另一 - 7 - 个苯核的对位应有取代基如甲基、甲氧基、氯、溴、氟。但以氟取代物活性最强。在分子中 易变部位为其五元环。五元环可以为噻吩、噻唑、吡咯、噁唑、咪唑、噁唑酮、环戊烯等， 当在五元环上存在与其共平面的取代基时，活性较强，尤其是三氟甲基。 6-52、为什么将含苯胺类的非那西汀淘汰，而保留了对乙
24、酰氨基酚？ 答：这是由苯胺类药物的代谢规律所决定的。非那西丁的代谢物具有毒性，不易被排除而产 生毒性，对乙酰氨基酚的代谢物较非那西丁易于排出体外，按药物说明书使用，正常剂量下 没有毒性。同时对乙酰氨基酚是非那西丁的活性代谢物两者的活性相当。 6-53、为什么临床上使用的布洛芬为消旋体？ 答：布洛芬 S(+)构型为活性体，但在试验中发现，R（-）构型在体内可经代谢转化为 S(+)构 型，使用消旋体的效果与使用 S（+）体的效果相当。所以布洛芬使用外消旋体。 6-54、从现代科学的角度分析将阿司匹林制成钙盐，是否能降低胃肠道的副作用？ 答：阿司匹林的作用靶点为环氧酶，其钙盐不改变其作用靶点，只能改
25、变其溶解度。而胃肠 道副作用产生的机制是抑制胃壁的前列腺素的合成。故其钙盐不能降低该药物的胃肠道副作 用。 6-55、从保泰松的代谢过程的研究中，说明如何从药物代谢过程发现新药？ 答：在保泰松代谢过程的许多产物具有抗炎活性和抗痛风活性，从药物代谢产物发现新药是 新药开发的常见方法。因此依据药物的代谢规律，观察代谢的生物活性变化，将有苗头的代 谢物进行合成，并作深入的研究，即有可能发现新药 第七章 7-56 试从作用机理解释脂肪氮芥和芳香氮芥类抗肿瘤药物的活性和毒性的差异。 答：脂肪氮芥的氮原子的碱性比较强，其对生物大分子的烷化历程是双分子亲核取代 （SN2） 。芳香氮芥中氮原子上的孤对电子和苯
26、环产生共轭作用，减弱了氮原子的碱性，其 作用机制也发生了改变，其烷化历程为单分子亲核取代反应（SN1） 。和脂肪氮芥相比，芳 香氮芥的氮原子碱性较弱，烷基化能力也比较弱，因此抗肿瘤活性比脂肪氮芥弱，毒性也比 脂肪氮芥低。 7-57 为什么环磷酰胺的毒性比其它氮芥类抗肿瘤药物的毒性小？ 答：环磷酰胺是利用潜效化原理设计出来的药物。由于氮原子上连有吸电子的磷酰基，降低 了氮原子的亲核性，因此在体外对肿瘤细胞无效。进入体内后，由于正常组织和肿瘤组织中 所含的酶的不同，导致代谢产物不同。在正常组织中的代谢产物是无毒的 4-酮基环磷酰胺和 羧基化合物，而肿瘤组织中缺乏正常组织所具有的酶，代谢途径不同，经
27、非酶促反应 -消 除(逆 Michael 加成反应)生成丙烯醛和磷酰氮芥，后者经非酶水解生成去甲氮芥，这三个代 - 8 - 谢产物都是较强的烷化剂。因此环磷酰胺对正常组织的影响较小，其毒性比其他氮芥类药物 小。 7-58 抗代谢抗肿瘤药物是如何设计出来的？试举一例药物说明。 答：抗代谢抗肿瘤药物是根据代谢拮抗原理设计出来的，其结构与体内正常代谢物很相似， 多是将代谢物的结构作细微的改变而得。例如利用生物电子等排原理，以 F 或 CH3 代替 H，S 或 CH2 代替 O，NH2 或 SH 代替 OH 等。 用 F 原子取代尿嘧啶中的 H 原子后，得到氟尿嘧啶，由于 F 原子半径和 H 原子半径
28、相近， 氟尿嘧啶的体积与尿嘧啶几乎相等，而且 CF 键特别稳定，在代谢过程中不易分解，因此 氟尿嘧啶能在分子水平代替正常代谢物，从而抑制 DNA 的合成，最后导致肿瘤细胞死亡。 7-59 试说明顺铂的注射剂中加入氯化钠的作用。 顺珀为金属配合物抗肿瘤药物，顺式有效，反式无效，通常以静脉注射给药。其水溶液不稳 定，能逐渐水解和转化为反式，生成水合物，进一步水解生成无抗肿瘤活性且有剧毒的低聚 物，而低聚物在 0.9氯化钠溶液中不稳定，可迅速完全转化为顺珀，因此在顺珀的注射剂 中加入氯化钠，临床上不会导致中毒危险。 7-60 氮芥类抗肿瘤药物是如何发展而来的？其结构是由哪两部分组成的？并简述各部分的
29、 主要作用。 答：氮芥类抗肿瘤药物的发现源于芥子气。芥子气是第一次世界大战期间使用过的一种毒气， 实际上是一种烷化剂。后来发现芥子气对淋巴癌有一定的治疗作用，但由于其毒性太大，不 能直接作为药用，在此基础上发展出氮芥类抗肿瘤药。 氮芥类药物分子是由两部分组成：烷基化部分及载体部分。烷基化部分(双-氯乙氨基)是 抗肿瘤活性的功能基，载体部分主要影响药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质，也会 影响药物的选择性、抗肿瘤活性及毒性。 第八章 8-71天然青霉素 G 有哪些缺点？试述半合成青霉素的结构改造方法。 答：天然青霉素 G 的缺点为：对酸不稳定，不能口服，只能注射给药；抗菌谱比较狭窄， 仅对革
30、兰阳性菌的效果好；细菌易对其产生耐药性；有严重的过敏性反应。 在青霉素的侧上引入吸电子基团，阻止侧链羰基电子向 一内酰胺环的转移，增加了对酸 的稳定性，得到一系列耐酸青霉素。 在青霉素的侧链上引入较大体积的基团，阻止了化合物与酶活性中心的结合。又由于空间阻 碍限制酰胺侧链 R 与羧基间的单键旋转，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应 - 9 - 性，因此药物对酶的稳定性增加。 在青霉素的侧链上引入亲水性的基团(如氨基，羧基或磺酸基等)，扩大了抗菌谱，不仅对革 兰阳性菌有效，对多数革兰阴性菌也有效。 8-72试述红霉素对酸的不稳定性，举例说明半合成红霉素的结构改造方法。 答：由于红霉素分子
31、中多个羟基及 9 位上羰基的存在，因此在酸性条件下不稳定，先发生 C9 羰基和 C6 羟基脱水环合，进一步反应生成红霉胺和克拉定糖。 近年来在研究红霉素半合成衍生物时，均考虑将 C6 羟基和 C9 羰基进行保护，开发出一 系列药物。将 9 位的羰基做成甲氧乙氧甲基肟后，得到罗红霉素；将 C9 上的肟还原 后，再和 2（2甲氧基乙氧基）乙醛进行反应，形成噁嗪环，得到地红霉素；将红霉 素肟经贝克曼重排后得到扩环产物，再经还原、N甲基化等反应，将氮原子引入到大环内 酯骨架中制得第一个环内含氮的 15 元环的阿奇霉素；在 9 位羰基的 位即 8 位引入电负 性较强的氟原子，即得氟红霉素；将 C6 位羟
32、基甲基化得到克拉霉素。 8-73奥格门汀由哪两种药物组成？试说明两者合用起增效作用的机制。 答：奥格门汀是由克拉维酸钾和阿莫西林所组成的复方制剂。阿莫西林为半合成的广谱青霉 素，通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用，但会被细菌所产生的 内酰胺酶水解而 失活。克拉维酸是有效的 内酰胺酶抑制剂，可与多数 内酰胺酶牢固结合，可使阿莫 西林免受 内酰胺酶的钝化，用于治疗耐阿莫西林细菌所引起的感染。 8-74为什么青霉素 G 不能口服？为什么其钠盐或钾盐必须做成粉针剂型？ 答：由于青霉素在酸性条件下不稳定，易发生重排而失活，因此不能口服，通常将其做成钠 盐或钾盐注射使用，但其钠盐或钾盐的水溶液碱性较强
33、，内酰胺环会发生开环生成青霉 胺，失去抗菌活性。因此青霉素的钠盐或钾盐必须做成粉针剂使用。 8-75试说明耐酸、耐酶、广谱青霉素的结构特点，并举例。 答:耐酸青霉素的侧链上大都具有吸电子基团，如非奈西林、阿度西林等；耐酶青霉素的侧 链上都有较大体积的基团取代，如苯唑西林、甲氧西林等；广谱青霉素的侧链中都具有亲水 性的基团（如氨基、羧基或磺酸基等） ，如阿莫西林、羧苄西林等。 8-76为什么四环素类抗生素不能和牛奶等富含金属离子的食物一起使用？ 答：四环素类药物分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，在近中性条件下能与多种金属离 子形成不溶性螯合物，如与钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐，与铁离子形成
34、红色络合物； 与铝离子形成黄色络合物等。因此，四环素类抗生素不能和牛奶等富含金属离子的食物一起 使用。 第九章 - 10 - 9-45、喹诺酮类药物是否可以干扰骨骼的生长？ 答：喹诺酮 3 位的羧基和 4 位的羰基可与金属离子形成络合物，影响钙离子的吸收，因而造 成对骨骼生长的影响，所以在此类药物的说明书注明 16 岁以下儿童不宜服用喹诺酮类抗菌 药物。 9-46、怎样才能解决喹诺酮类药物对中枢的毒副作用？ 答：喹诺酮类抗菌药物的中枢毒性主要是由哌嗪基团与 GABA 受体结合所致，因此应对此 部分结构进行修饰，使极性增大，使药物不进入血脑脊液屏障。 9-47、磺胺类抗菌药物的作用机制的研究为药
35、物化学的发展起到何种贡献 答：磺胺类抗菌药物的作用机制的研究，建立抗代谢学说为化学治疗药物的发展奠定坚实的 基础，创建药物化学的基础理论，其代谢学说至今仍是药物设计的重要理论之一。 9-48、从抗代谢角度叙述磺胺类药物的结构与活性的关系？ 答：磺胺类药物作为抗代谢物替代对氨基苯甲酸参与细菌的四氢叶酸的合成，磺胺类药物在 结构和电性与对氨基苯甲酸相似。如果改变其相似性则抗菌活性降低，反之保护其相似性则 保护抗菌活性。 第十一章 11-61、科学工作者如何发现强力口服孕激素? 答：由于天然黄体酮在胃肠道中易破坏而失效,口服无效,临床上只能进行肌肉注射。目前世 界范围内科学工作者都对避孕药的研究高度
36、重视;为了获得长效孕激素而对黄体酮作了大量 构效关系的研究。在黄体酮 17-位引入羟基活性降低,但是将羟基酯化则作用强而持久。 继而在 6-位上引入双键,氯素或甲基均可增强作用。如 6-甲基-17-羟基黄体酮皮下注射 效力为黄体酮的 5060 倍,且可口服,又如安宫黄体酮,氯地孕酮,甲地孕酮和己酸孕酮都是 强力口服孕激素。临床上常和雌激素配合使用作为口服避孕药。 11-62、雌激素活性结构要求什么基团? 答：经研究发现雌和受体的结合,需要诱导物分子 C3 和 C17 两端均有-OH 基。曾设想当分子 中可以形成氢键的基团如酮、酚羟基及醇羟基等，氢键的基团之间距离为 8.55A 时,具有最 适宜的雌激素活性结构要求。 11-63、甾类药物如何命名？ 答：甾类药物可根据其母核进行命名,主要的母核有 5-雄甾烷,5-雄甾烷,5-雌甾烷,5- 雌甾烷,5-孕甾烷,5- 孕甾烷等。命名时首先据药物结构选择一个适当母体,然后在母体名 称的前后分别加上取代基的位次,构型,并表明结构中与母体之差别。
