1、毕业论文 文献综述 化学 工程与工艺 4-氨基吡啶的研究进展 1氨基吡啶类化合物简介 氨基吡啶类化合物是一类具有杂环结构的环氨物质，在有机化工的许多领域有着广泛的虑用。例如： 4-二甲基氨基吡啶作为一种高效的催化剂可以催化酰化反应、酯化反应、 Darkin West反应、 O烷基化反应等，国内化学制药行业已成功地将其应用于乙 (丙 )酰螺旋霉素、青蒿素琥珀酸酯等原料药的生产中，改善了工艺条件并取得良好的经济和社会效益。 2-氯 -3-氨基吡啶可作为粘度调剂，可以合成抗消化性溃疡药哌仑西平、二氨杂卓类抗艾滋病药 ,自细 胞三烯生物合成抑制剂，也可以与苯胺重氮化反应后，再与酰胺耦台，合成得到偶氮染
2、料。 2， 6-二氨基吡啶在多酚氧化酶的作用下作为多酚氧化酶反应的底物之一，作用于角蛋白纤维，有利于毛发的再生和保护：它也可咀作为偶合剂制备染发剂；或是制备分子传感器模型用于核苷酸碱的检测；它可直接用于真菌感染的治疗，也可以制备用于生产止痛药和治疗泌尿系统疾病的有效药物的重要中间体。 3,4-二氨基吡啶可用于治疗 Lambgrt-Eaton肌无力综合症的治疗，效果明显，副作用小；它也可以用于台成杀虫剂。 2-氯 -4-氨基吡啶可以合成制各卤代吡 啶基酮肟类化合物作为药物和农用化学品的重要中间体 ,由它合成所得的 1-(2-氯 -4-吡啶基 )-3-苯基脲，是一种活性很高的细胞分裂素，具有诱导愈
3、伤组织生长，促进芽的发育，延缓植物衰老等生物活性。 4-氨基吡啶属氮杂环类化合物，它是一种用于制备药物、染料等产品的重要化工原料，目前广泛应用于制药工业。例如，通过乙酰化、还原、成盐反应，可以制成抗生素 4-乙酰胺基哌啶盐，通过烷基化、季铵化反应制成抗金球菌的抗生素：用于合成新型降压药吡那地尔，用于治疗神经方面的疾病如重症肌无力；大剂量时还可用作有效的发厥药 ;4-氨基吡啶能提高运动神经控制和感觉能力，降低慢性疼痛和痉挛状态脊髓疼痛；另外，在最近国际会议上曾有学者报道 4-氨基吡啶作为新药可用于治疗脊髓损伤。此外 ,4-氨基吡啶还是制各众多药物的中间体。 4-氨基吡啶衍生物可抑制脑乙酰胆碱酯酶
4、，并可用于治疗阿耳茨海默氏病；也是制备强心剂、抗病毒剂、灭菌剂、抗心律不齐药、治溃疡药等药物的中间体。 除了用作药物外， 4-氨基吡啶还有许多其他方面的应用。 4-氨基吡啶经重氮化、偶联、成盐反应可制成阴离子染料碘化 -1-甲基 -4-(4-二乙基胺基苯偶氮 )-吡啶盐。还可以用于制备 食物添加剂 (如增甜剂 )等。 2.硝基氮氧化吡啶法制备 4-氨基吡啶的研究进展 该法以吡啶为起始原料，经氧化制得吡啶 -N-氧化物，再经混酸硝化制成 4-硝基吡啶 -N-氧化物，最后还原得到 4-氨基吡啶。 2.1.吡啶氮氧化物的合成与应用 根据反应机理，吡啶 -N-氧化物的制备可分为直接氧化法和催化氧化法。
5、 2.1.1.直接氧化法 【 1-9】 吡啶系分子中的环氮原子有一对未成健原子，很容易被氧化成吡啶 -N-氧化物，直接氧化法常用的氧化剂有过氧化氢 【 1】 和过氧乙酸 【 7】 。此外，也有用次氯酸钠 【 8】 或 高硼酸钠 【 9】 氧化。例如， H202直接氧化法一般采用下列工艺：向装有机械搅拌、温度计及回流冷凝管的 1000mL三口瓶中加入 300mL醋酸 (C P)及150mL30双氧水，水浴加热至 70时加入 120 g吡啶 (C P)，保温反应 2 5 h后再加入 105 mL30双氧水，保温反应 5h后自然冷却。于 120油浴中常压蒸除110以下馏分少许，再水泵减压缓缓蒸出 5
6、5 80 /4 67 5 33 kPa馏分约 380 mE(醋酸含量约 65 )，后续馏分弃去。残留油状物用 100mL氯仿溶解，少许 Na2C03中和，无水 Na2S04干燥，滤除固体物后蒸除氯仿，减压 (水泵 )蒸馏至无馏出液为止，得淡黄色油状产物吡啶 -N-氧化物粗品，收率 90。 过氧化氢氧化法具有过程简单、条件温和、收率高的优点。缺点是作为介质的冰醋酸需求量大，操作麻烦，在反应结束时须加入大量的氢氧化钠中和；且耗时长，造成间歇性操作的生产效率低下。同时，过氧化氢消耗量大，不能被充分利用。 Versh等以吡啶为原料，以 40的过氧乙酸为氧化剂， 80-85滴加过氧乙酸，滴定后先保温 1
7、5 min，回收乙酸及过量的过氧乙酸，收率约 80。过氧乙酸氧化法具有反 应时间短，冰醋酸使用量少的优点；但过氧乙酸稳定性差，高温易分解，影响氧化产率，且过氧酸易爆炸，也是合成中存在的问题。 Mosher等以环己基二氧丙烷为氧化剂，环已烷为原料，低温 (-20 )滴加反应，减压蒸去环己烷，得吡啶 -N-氧化物粗品，收率接近 100%。 Franklin等以次氧酸钠为氧化剂， 100。 C反应 1 5h，萃取精制后得吡啶 -N-氧化物粗品，收率 66。 K Duncan等以高硼酸钠为氧化剂，在乙酸介质中 40。 C反应 16 h，蒸去冰乙酸，氯仿萃取，得到粗产品，收率约 75%。 2.1.2.催
8、化氧化法 【 10-16】 为了克服直接氧化法存在的问题，许多学者不断致力于改进毗啶氧化的方法。研究发现，许多化合物如采用碲或含碲化合物 【 10】 、磷钼酸 【 11】 卟啉一锰配合物 【 12】 、钨酸钠 【 5】 、杂多酸 【 14-15】 等对吡啶氧化具有明显的催化活性，反应时间短。例如：杨汉民 【 16】 等将 Na2W04 2H20、 Na2Si03混合液加热至 90 100，从滴液漏斗向其中逐滴加入浓 HCl至 pH=l 2，滤出析出的硅酸沉淀，并将混合物冷却，将冷却后的全部溶液转入到分液漏斗中，并加入乙醚，逐滴向其中加入 1：1H2S04，充分振荡 、静置，澄清分层后，将下层油
9、状物分出，盛于蒸发皿中，在通风橱中放置 1 2d，于 70温度下干燥 2h，得 H4SiW12O40 7H20。将 H4SiWl2040 7H20溶于水中，逐渐加入研细的 Ce(OH） 40，保持近沸状态反应 1 5h，缓慢蒸出水分，100。 C下烘 30 40min即得 CeSiWl2040/Ce02催化剂。取 0 1mol吡啶和 0 1g稀土杂多酸置于干燥洁净的三口烧瓶中烧瓶上分别接温度计，回流冷凝管和分液漏斗，磁力搅拌下，水浴加热至 80后，由分液漏斗滴加 H202(30 )O 25mol， 30min滴加完，反应进行一定时间后，停止反应，将反应液转移到蒸馏烧瓶中，减压蒸馏，除去水和吡啶
10、后，在 O 667kPa下收集 118 120馏分，即为吡啶 -N-氧化物。收率 93。 与直接氧化法相比，催化氧化法具有反应时间短、工艺简单、不需溶剂等优点，而且可以降低氧化过程对设备的腐蚀和对环境的污染，是吡啶氧化的发展方向。 2.1.3吡啶氮氧化物的应用 吡啶亲氮氧化物作为药物广泛应用于医药工业，如治疗矽肺的药物 (PVNO)【 17】 等，制备抗中硫试剂优先抑制病菌 DNA合成 【 18】 ，用于治疗脱发或降低血糖浓度 【 19】 ,在染料工业中，制备阴丹酮 (Indanthron)【 20】 ，吡啶与氧化物还可作新型催化剂广泛用于各种反应中。 3. 4-硝基吡啶氮氧化物的合成研究进展
11、 吡啶环上氮原子具有较大的电负性，使吡啶环上电子云密度降低，环被钝化，虽可发生亲电取代反应，但活性很低，而且取代产物主要是 3位和 5位取代产物。而吡啶 -N-氧化物由于氧原子上电子向环上转移，使吡啶环活化，而且取代产物主要发生在 4位，但反应条件仍然十分苛刻。目前硝化方法有硝硫混酸法、浓硝酸法和 KN03-H2S04法。 3.1.硝硫混酸法 这是目前世界上通用的 制各 4-硝基吡啶 -N-氧化物的方法，即在强搅拌条件下利用浓硫酸和发烟硝酸的混合液硝化，收率在 90以上。该法由于混酸的浓度高，吸水能力强，有利于硝化反应的进行。 将盛有上述溶液的三口烧瓶装上带干燥管的回流冷凝管，于冰水浴下，边搅
12、拌边慢慢滴加浓硫酸 (80ml)。然后再将该溶液慢慢滴入装有发烟硝酸 (120m1)和浓硫酸 (80m1)混合液的三口烧瓶 (配有温度计，带 CaCl2干燥管的回流冷凝管冲，在 90。 C下，反应 14h。冷却后，将反应液慢慢倒入冰块中，得深绿色溶液，用Na2C03(217g)中和至有 Na2S04沉淀出现，然后再用 12 5mol LNaOH溶液 200ml继续中和到有浅黄色固体出现，抽滤得固体物待处理。滤液置冰箱中冷却，析出大量Na2S04晶体，倾析过滤。滤液用氯仿萃取，减压蒸去氯仿，得浅黄色晶体。将此晶体与前用碱中和时所得固体合并，用丙酮重结晶得菱形浅黄色晶体 (46.9g产率 82 )
13、。该法反应需用大量的浓硫酸作催化剂，反应结束后需用大量碱中和，污染严重，而且由于产品极性较强，溶解度较大，溶剂萃取效果差，造成收率偏低。 3.2.发烟硝酸直接硝化 为了减少硫酸用量，人们选用发烟硝酸直接硝 化，其工艺如下：将吡啶 -N-氧化物和发烟硝酸 (重量比 1： 15)加入反应瓶中， 90左右反应 20小时，冷却至30-40，加入 10倍吡啶 -N-氧化物的水，用水冲泵抽其空 (2KPa)以蒸去过量的硝酸、水、残留物为余下的水，搅拌均匀，加入碳酸钠中和至 PH=6，用醚连续萃取，然后除去乙醚得到 4-硝基吡啶 -N-氧化物。 此法虽然省去了浓硫酸，但硝酸用量极大，且反应速率慢，收率也较低
14、。 3.3.KN03-H2S04硝化法 用硝酸盐代替发烟硝酸进行硝化，反应条件温和，例如向一装有回流冷凝器、电动搅拌和温度计的 500mL三口瓶中加入 8 7 g吡啶 -N-氧化物将其溶解在 60 g 94的硫酸中，然后加入 16gKN03的细粉，充分搅拌令其完全溶解，再在沸水浴上加热 7 h，使其冷却后，倒于碎冰上，用 20氢氧化钠溶液调 PH=8 9，然后再用 300mL氯仿分三次萃取，萃取液用无水 K2C03干燥后，蒸出溶剂，即得 12 g黄色斜方晶体，即为 4-硝基吡啶 -N-氧化物，沸点 159。 C(2，产率为 90。此法要求原料严格无水，只有将氮氧化吡啶高真空精馏后才能获得较高收
15、率，对吡啶 -N-氧化物生产设备要求较高，不易实现工业化。 总之，选择 适宜的硝化剂，是提高合成收率、减少有机溶剂用量和降低废水处理的关键。 4. 4-氨基吡啶的合成研究进展 4.1金属还原法 目前，国内外工业生产中制备 4-氨基吡啶绝大多数采用此法，或醋酸体系来实现硝基的还原，收率达 85。 国外采用低价的金属钛浆状物或它的氯化物对硝基氮氧化吡啶进行还原，产品收率在 90以上。采用金属还原硝基化合物的工艺产物收率较高，过程较简单，技术较为成熟，但反应结束后易形成浆状物，生产上处理难度大，环境污染和设备腐蚀严重；且反应结束后，。为将产物分离出来须采用低沸点有机化合物，从而造成溶剂 的挥发，成本
16、增加。采用金属钛浆状物或它的氯化物还原硝基氮氧化吡啶的工艺，虽然可得到高收率的产品，但催化剂的制备较难，需要在无水条件下进行，且对原料纯度要求较高，不利于工业化生产。 4.2 催化加氢法 鉴于铁粉还原带来的诸多缺点，国内外学者提出催化加氢 4一硝基吡啶 _N氧化物的方法，并取得了良好效果。常用的加氢催化剂有 Pr02、 Raney 镍。主要是由于该类催化剂活性较高，选择性好且 PtO2 ， RancyNi镍对氮氧键具有较好的还原能力。薛勇等研究了在 HCOONH4-4-Pd C条件下，在乙醇溶剂中于 60。 C常压催化加氢制备 4-氨基吡啶，收率为 90。赵岷等采用 Pd A103作催化剂，无
17、水乙醇作溶剂，催化合成了 4-氨基毗啶，收率为 85 6。王志祥等人研究了以 Raney Ni为催化剂， 95乙醇中于室温常压下通入氮气，滤去催化荆，蒸去乙醇得暗红色固体，用苯一石油醚重结晶，得白色针状晶体 4一氨基吡啶，收率 89。 4.3 电化学还原法 作为“绿色化学”过程重要分支的电化学引起了人们的关注。 JHranilovic等曾采用汞作阴极、铂丝作阳极，在酸性体系中对吡啶类氮氧化物的电化学还原过程进行研究， 4-氨基吡 啶的收率为 59 5，电流效率为 30 35。 参考文献 【 1】 E Ochiai， Jorg Chem， 18， 534(1953) 【 2】 vereshcha
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