1、瞬时无波形比值评价冠状动脉狭窄的临床研究进展天津市第一中心医院 国际诊疗中心 300192 荣玉栋 蔡林 王小飞摘要：目前指导冠心病的介入治疗已经进入冠状动脉狭窄病变的生理学评估的功能学时代。通过生理学指标评价冠状动脉病变的严重程度、对心肌供血的影响做出更为准确的评估，从而进一步指导临床决策的制定。循证医学已经证实了血流储备分数 (fractional flow reserve, FFR)评价缺血性冠心病患者冠状动脉狭窄病变功能的临床价值。与 FFR 相似，瞬时无波形比值 (instantaneous wave-free ratio，iFR) 是一个不需要应用冠状动脉血管扩张药物评价冠状动脉血
2、管狭窄严重程度的新的生理学压力指标。近年来 iFR 的研究不断深入，本文将对其临床研究进展做一综述。关键词：冠脉循环；血流储备分数；瞬时无波形比值The clinical research progress of the evaluation of the coronary artery stenosis with the instantaneous wave-free ratioRONG Yu-Dong , CAI Lin, WANG XiaoFei（International Medical Center，Tianjin first Central Hospital，Tianjin 300
3、192， China）Corresponding author：RONG Yu-Dong，Email：Abstract: at present, interventional treatment of coronary heart disease has entered the era of the function of the physiological evaluation of coronary artery stenosis. The evaluation of the severity of coronary artery stenosis and the effect of th
4、e coronary artery stenosis to myocardial blood supply by the physiological index was made more accurate, so as to further guide the clinical decision making. Evidence based medicine has confirmed the clinical value of flow reserve fractional (FFR) in evaluating the function of coronary artery stenos
5、is in patients with ischemic coronary artery disease. Similar to FFR, the instantaneous wave ratio (iFR) is a new physiological pressure indicator to evaluation the severity of coronary artery stenosis which does not require the coronary vasodilator. In recent years, the research of iFR is unceasing
6、ly thorough, this article will make a summary to its clinical research progress.Key Words: Coronary circulation; Fractional flow reserve; Instantaneous wave-free ratio新近研究显示，一种不需要腺苷等血管扩张药物而通过压力导丝直接检测心脏舒张期冠状动脉内的压力的新技术- iFR，能提供和应用血管扩张药物后冠脉充盈状态下检测的 FFR 相类似的生理学压力指标。而与 FFR 比较，这项新技术简化了血管内压力测定的操作流程从而也减少了压力
7、检测时间。这项新的技术的应用可能会使更多的心血管病患者受益，尤其是那些对腺苷等血管扩张药物不能耐受的患者。1. iFR 简介目前 FFR 已经成为稳定性缺血性冠心病患者冠状动脉狭窄病变功能性评价的金标准，循证医学依据已经证实了它的临床价值。我们知道 FFR 测量的理论基础建立在当冠状动脉内阻力最小且相对恒定的情况下，冠状动脉内压力与血流量的线性关系上 1。在此情况下，由于压力与血流量两者的线性比例关系，跨狭窄病变的压力下降即可反映该冠状动脉所供血心肌的血流量下降，从而评价病变的功能，进一步指导临床决策。而实际上冠状动脉内的阻力在整个心动周期中并非恒定不变而是不断波动的，这种波动反映心肌以及微血
8、管结构在不同时相的相互作用 2。为了减少上述影响，FFR 通过应用血管扩张药物如腺苷使血管达到最大充血状态下测量，并且横跨数个心动周期，尽可能使冠状动脉内压力达到最低且相对稳定 3。在生理条件下，是否存在与 FFR 检测的冠脉充血状态相类似的情况呢？随着压力导丝测量技术不断的改进和波强度（wave-intensity）分析的引入，研究者通过波强度分析发现：从主动脉产生的向远端传播的血流压力和起自远端微循环的血流压力相互作用 4,5，这种竞争性的相互作用出现在整个心脏收缩期，而微循环波在心脏舒张早期达到最大。进一步研究发现在舒张期内存在某一特定时期，在此短暂时间内微循环波呈静止状态，即所谓瞬时无
9、波期（instantaneous wave-free period）。与其他心动周期相比，瞬时无波期冠脉微循环阻力最小且相对恒定，此时冠脉内压力与血流呈线性相关，压力的下降可以用来评估冠脉内血流的下降 6。而此时冠脉内血流最大，通过测量这种静息状态下冠脉内压力的变化即可反映冠脉血流的变化，从而对冠脉狭窄病变进行功能评估，这就是 iFR。iFR 定义为在舒张期无波形间期狭窄病变远端冠状动脉平均压力除以舒张期无波形间期主动脉平均动脉压。iFR不需应用腺苷等血管扩张剂，通过静息状态下的压力指数来评价冠状动脉病变程度。2. iFR 的临床应用评价2.1 iFR 与 FFR 的对比研究ADVISE(AD
10、enosine Vasodilator Independent Stenosis Evaluation) 6是第一个在人体对 iFR进行评估的研究，研究者们首先基于常规使用的压力导丝技术，用一种特别的波型幅度计算法（Wave-intensity Analysis）计算瞬时阻力，评估心动周期中冠状动脉血液动力学变化，以压力与流速比值得出阻力指数，并成功证实静息状态下心动周期中冠状动脉内阻力最小且相对恒定时期，即瞬时无波形间期的存在。在静息状态下这一特殊间期冠脉内阻力与 FFR 检测时应用腺苷血管扩张药物后的冠脉充血期间达到的平均阻力相类似。而在这个特殊时间区间通过压力测量即可获得一个不需要应用血
11、管扩张药物而能评价狭窄程度的新的静息压力指标iFR。然后研究团队又在大规模人群中对 iFR 与 FFR进行比较研究，验证 iFR 判断冠状动脉狭窄病变功能意义的有效性和与 FFR 的相关性。ADVISE 为国际多中心非随机研究，研究入组了 131 例拟行冠状动脉造影或介入治疗患者。研究显示，无波形间期起自舒张期开始后（112 26）ms，无波形间期持续时长为（35478）ms（占 756舒张期）；对 118 处冠脉狭窄病变检测的 iFR 与 FFR 相关分析显示：iFR 和 FFR 有很好的相关性 (r=0.90)，如果以 0.8作为 FFR 切点来定义阳性结果,通过 ROC 曲线也可得出 i
12、FR 切点为 0.83 时诊断效率最高，ROC 曲线下面积为 93，阳性预测值为 91，阴性预测值为 85，敏感性和特异性分别为 85和 91。Jin Joo Park7等对亚洲人群进行了 iFR 与 FFR 的比较研究，这项独立双盲试验对 238 处冠脉病变分别进行了 iFR 与 FFR 检测，iFR 数据通过单独的中心实验室计算得出，结果显示：iFR 与 FFR 相关性 r=0.77（95%可信区间，0.71-0.82）。ROC 曲线分析：FFR0.8 时 iFR 曲线下面积 AUC 为 0.9，FFR 最优切点为 0.9，此时对冠脉狭窄评估的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值及诊断准
13、确率分别为：76%,86%,82%，80%和 82%。与以上研究不同，2013 年发表的 VERIFY (VERification of Instantaneous Wave-Free Ratio and Fractional Flow Reserve for the Assessment of Coronary Artery Stenosis Severity in EverydaY Practice) 8国际多中心、前瞻性研究纳入 206 例接受冠脉造影或 PCI 冠心病患者，研究目的是对比 FFR 与 iFR 的诊断价值，同时评估应用血管扩张剂是否对 iFR 产生影响。结果显示：与常规应
14、用的 FFR 相比，iFR 诊断冠脉狭窄病变的总体准确率是 60%（95%可信区间，0.53-0.67），而对 FFR在 0.6-0.9 之间的狭窄病变 iFR 诊断的准确率仅为 51% (95%可信区间，0.43-0.59)。以 0.83 为切点和FFR 0.8 比较，iFR 诊断的总体准确率是 68%（95%可信区间，0.61-0.75）。研究者认为，iFR 与 FFR只是中度相关（r=0.79），无论以 0.80 还是 0.83 为切点，iFR 的诊断准确率都很低，不能应用于临床决策。且 iFR 明显受到血管扩张剂诱导的血管充盈影响，在应用腺苷后 iFR 的诊断准确性明显高于静息状态下的
15、 iFR。RESOLVE 9 研究同样显示：以 FFR 为对照，iFR 的总体诊断准确率0.80）iFR 分类诊断准确率达到 91.0%；以iFR0.78（预测 FFR0.80）、iFR0.95（预测 FFR0.80）iFR 分类诊断准确率达到 95.3%；以预设的0.85 和0.94 为分界点，iFR 分类诊断准确率 91.6% ；前各项研究 iFR 的计算结果均为床旁压力检测后，数据再送由中心实验室处理获得 iFR 值，为了验证 iFR 的实际临床应用的可行性及临床应用价值，Ricardo Petraco 等进行了 ADVISE in-practice12 研究。ADVISE in-pra
16、ctice 中 iFR 和 FFR 均由临床医生床旁实时检测完成并得到结果。结果显示由临床医生实时检测得到的 iFR 与 FFR 仍然保持很好的分类诊断一致性（ FFR0.8 为切点，iFR 最优切点 0.90，正确匹配 80%病变；FFR0.75 为切点，iFR 最优切点 0.85，正确匹配 88%病变）。2.2 iFR 与 FFR 的杂交应用研究iFR 虽然简化了测量过程，总体和 FFR 相关性良好，但是目前仍不能取代 FFR 的地位。 综合 FFR的优势和 iFR 的操作简单优势可以采取杂交手段，即先在不行团注血管扩张药的情况下测量 iFR,如果iFR 值处于灰阶范围（可靠性差的中间范围
17、），再行 FFR 进行判断，这样既减少血管扩张药应用、简化操作又可以同时提高诊断准确率。Ricardo Petraco13等进行了联合应用 iFR 与 FFR 评估冠脉病变的策略研究。对 550 例患者的577 处冠脉狭窄病变（病例来自 European ADVISE Registry study population 14和 一项独立南韩研究7 ）进行了两种可能指导血运重建的评估策略对比研究。策略一：FFR 指导的血运重建，以目前推荐的 FFR 切点 0.8 指导血运重建；策略二：iFR 与 FFR 联合指导血运重建，iFR0.93 认为可推迟血运重建处理（对 FFR0.8，阴性预测值 91
18、%），iFR 在 0.86-0.93 之间的病变（灰阶范围）进一步行 FFR 检测决定是否需接受血运重建处理。研究结果显示，iFR 与 FFR 联合指导的策略与 FFR 指导的血运重建策略保持 95%一致性，而且 57%的患者避免了血管扩张药药物应用。因此研究者认为， iFR 与 FFR 联合指导血运重建策略的应用可能使更多的血运重建治疗实现冠脉狭窄病变生理学功能评估，提高治疗的质量同时减少血管扩张药药物的应用。ADVISE in-practice12采用了与 Petraco 等相同的方法对临床医生床旁实时检测的 iFR 与 FFR联合应用指导血运重建进行评估，结果显示：iFR 与 FFR 联
19、合指导的策略与单独 FFR 指导的策略保持94%一致性，而且 61%的患者避免了血管扩张药药物应用。ADVISE II 研究结果也显示出 iFR 与 FFR 联合指导的策略优势，iFR 与 FFR 联合指导的策略与单独 FFR 指导的策略保持 94.2%一致性，而且 65.1%的患者和 69.1%的病变避免了血管扩张药药物应用。2.3 iFR 指导的血运重建临床结果研究目前评价冠脉狭窄病变及心肌供血尚没有金标准，iFR 简化了测量过程且和 FFR 相关性良好，但能否真正指导临床血运重建还需要真正的 iFR 指导的血运重建临床结果研究。进行中的 DEFINE-FLAIR 研究和 iFR-SWED
20、EHEART 试验将从临床结果角度对单独应用 iFR 指导的血运重建的安全性进行评估。DEFINE-FLAIR15研究是一项前瞻性、国际、多中心、双盲的临床结果研究。来自欧洲、亚洲、北美和非洲的 47 个分中心的 2500 例冠脉临界病变患者被随机分为 iFR(iFR 0.8 延迟 PCI 治疗)指导的血运重建组，病变包括稳定性冠心病和急性冠脉综合症患者的非罪犯血管。研究主要终点为随访术后 30 天、1 年、2 年和 5 年时两组主要心血管不良事件的发生，次要终点还包括 iFR 与 FFR 的价效比等。研究假设临床结果 iFR 指导的血运重建组非劣于 FFR 指导的血运重建组。iFR-SWED
21、EHEART16是一项前瞻性多中心、随机、对照、开放标签的临床试验。与 DEFINE-FLAIR 研究类似，入选 2000 例稳定型心绞痛或急性冠脉综合症且有行冠脉狭窄生理功能检测指导 PCI 治疗的指征患者。患者被随机分为 iFR 指导的血运重建组和 FFR 指导的血运重建组。试验设计为非劣性设计，假设 iFR 指导的血运重建组非劣于 FFR 指导的血运重建组的临床结局。主要联合终点包括随访 12 月发生的全因死亡、非致死性心肌梗死、非计划性血运重建。次要终点包括：随访 2-5 年的主要联合终点事件、随访 1-5 年全因死亡、非致死性心肌梗死、非计划性血运重建单独发生情况、iFR、FFR 指
22、导的血运重建与冠脉造影指导的血运重建比较、临床操作时间、支架内血栓和再狭窄发生情况等。目前该试验已经完成病例入组。3.总结与展望虽然 FFR 已成为冠状动脉内生理学检查的重要指标，并对血运重建决策有重要指导意义3，但事实上在美国的应用也只占经皮冠状动脉介入治疗总量的 6 17。此现象部分与血管扩张药物腺苷有关：包括患者存在腺苷相关禁忌证，如哮喘、严重的慢性阻塞性肺疾病、低血压和心动过缓、部分患者有药物副作用、腺苷反应个体差异大等。这些都是造成 FFR 难以普及的原因，也是开展 iFR 相关研究的主要原因。iFR 这项新技术既不需要腺苷等血管扩张药物，同时简化了血管内压力测定的操作流程也减少了压
23、力检测时间。iFR 这项新技术单独应用或与 FFR 联合应用可能会使更多的心血管病患者受益。iFR 这项新技术能否真正应用于临床还有待于 iFR 指导的血运重建临床结果研究的结论。参考文献：1.Spaan JA, Piek JJ, Hoffman JI, et al. Physiological basis of clinically used coronary hemodynamic indicesJ. Circulation 2006;113(3):446-55. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.105.5871962.Davies JE, Whinnett ZI,
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