1、兽药生产质量管理规范附录一、总 则1本附录为兽药生产质量管理规范对无菌兽药、非无菌兽药、原料药、兽用生物制品、预混剂、中药制剂等生产和质量管理特殊要求的补充规定。2兽药生产洁净室(区)的空气洁净度划分为四个级别：注：(1)尘埃粒子数/立方米，要求对0.5m 和5m 的尘粒均测定，浮游菌/立方米和沉降菌/皿，可任测一种。(2)100 级洁净室(区)0.8 米高的工作区的截面最低风速：垂直单向流 0.25 米/秒；水平单向流 0.35 米/秒。(3)洁净室的测定参照 JGJ 71-90洁净室施工及验收规范执行。3洁净室(区)的管理需符合下列要求：(1)洁净室(区)内人员数量应严格控制，对进入洁净室
2、(区)的临时外来人员应进行指导和监督。(2)洁净室(区)与非洁净室(区)之间必须设置缓冲设施，人、物流走向合理。(3)100 级洁净室(区)内不得设置地漏，操作人员不应裸手操作，手部应及时消毒。(4)传输设备不应在 10000 级的强毒、活毒生物洁净室(区)以及强致敏性洁净室(区)与低级别的洁净室(区)之间穿越，传输设备的洞口应保证气流从相对正压侧流向相对负压侧。(5)100000 级及其以上区域的洁净工作服应在洁净室(区)内洗涤、干燥、整理，必要时应按要求灭菌。(6)洁净室(区)内设备保温层表面应平整、光洁，不得有颗粒性物质脱落。(7)洁净室(区)鉴定或验收检测，要求两种粒径的尘埃粒子数以及
3、浮游菌数或沉降菌中任一种结果均必须符合静态条件下的规定数值，此外还应定期监测动态条件下的洁净状况。(8)洁净室(区)的净化空气如可循环使用，应采取有效措施避免污染和交叉污染。(9)洁净室(区)的噪声不应高于 60 分贝(A)，其中局部 100 级的房间宜不高于 63 分贝(A)，局部百级区和全室 100 级的房间应不高于 65 分贝(A)。(10)洁净室的换气次数和工作区截面风速，一般应不超过其级别规定的换气次数和截面风速的 130%，特殊情况下应按设计结果选用。(11)空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并作记录。4兽药生产过程的验证内容必须包括：(1)空气净化系统(2)工艺用水系统(3)工
4、艺用气系统(4)生产工艺及其变更(5)设备清洗(6)主要原辅材料变更无菌兽药生产过程的验证内容还应增加：(1)灭菌设备(2)药液滤过及灌封(分装)系统5水处理及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水达到设定的质量标准。6印有与标签内容相同的兽药包装物，应按标签管理。7兽药零头包装只限两个批号为一个合箱，合箱外应标明全部批号，并建立合箱记录。8兽药放行前应由质量管理部门对有关记录进行审核，审核内容应包括：配料、称重过程中的复核情况；各生产工序检查记录；清场记录；中间产品质量检验结果；偏差处理；成品检验结果等。符合要求并有审核人员签字后方可放行。(2)100 级洁净室(区)0.8 米高的工作区的
5、截面最低风速：垂直单向流 0.25 米/秒；水平单向流 0.35 米/秒。(3)洁净室的测定参照 JGJ 71-90洁净室施工及验收规范执行。3洁净室(区)的管理需符合下列要求：(1)洁净室(区)内人员数量应严格控制，对进入洁净室(区)的临时外来人员应进行指导和监督。(2)洁净室(区)与非洁净室(区)之间必须设置缓冲设施，人、物流走向合理。(3)100 级洁净室(区)内不得设置地漏，操作人员不应裸手操作，手部应及时消毒。(4)传输设备不应在 10000 级的强毒、活毒生物洁净室(区)以及强致敏性洁净室(区)与低级别的洁净室(区)之间穿越，传输设备的洞口应保证气流从相对正压侧流向相对负压侧。(5
6、)100000 级及其以上区域的洁净工作服应在洁净室(区)内洗涤、干燥、整理，必要时应按要求灭菌。(6)洁净室(区)内设备保温层表面应平整、光洁，不得有颗粒性物质脱落。(7)洁净室(区)鉴定或验收检测，要求两种粒径的尘埃粒子数以及浮游菌数或沉降菌中任一种结果均必须符合静态条件下的规定数值，此外还应定期监测动态条件下的洁净状况。(8)洁净室(区)的净化空气如可循环使用，应采取有效措施避免污染和交叉污染。(9)洁净室(区)的噪声不应高于 60 分贝(A)，其中局部 100 级的房间宜不高于 63 分贝(A)，局部百级区和全室 100 级的房间应不高于 65 分贝(A)。(10)洁净室的换气次数和工
7、作区截面风速，一般应不超过其级别规定的换气次数和截面风速的 130%，特殊情况下应按设计结果选用。(11)空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并作记录。4兽药生产过程的验证内容必须包括：(1)空气净化系统(2)工艺用水系统(3)工艺用气系统(4)生产工艺及其变更(5)设备清洗(6)主要原辅材料变更无菌兽药生产过程的验证内容还应增加：(1)灭菌设备(2)药液滤过及灌封(分装)系统5水处理及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水达到设定的质量标准。6印有与标签内容相同的兽药包装物，应按标签管理。7兽药零头包装只限两个批号为一个合箱，合箱外应标明全部批号，并建立合箱记录。8兽药放行前应由质量管理部
8、门对有关记录进行审核，审核内容应包括：配料、称重过程中的复核情况；各生产工序检查记录；清场记录；中间产品质量检验结果；偏差处理；成品检验结果等。符合要求并有审核人员签字后方可放行。二、无菌兽药无菌兽药是指法定兽药标准中列有无菌检查项目的制剂。1无菌兽药生产环境的空气洁净度级别要求：(1)最终灭菌兽药10000 级背景下的局部 100 级：大容量静脉注射剂(50 毫升)的灌封。10000 级：注射剂的稀配、滤过；大容量非静脉注射剂和小容量注射剂的灌封；直接接触兽药的包装材料最终处理后的暴露环境。100000 级：注射剂浓配或采用密闭系统的稀配；直接接触兽药的包装材料的最后一次精洗。(2)非最终灭
9、菌兽药10000 级背景下局部 100 级：灌装前不需除菌滤过的药液配制；注射剂的灌封、分装和压塞；直接接触兽药的包装材料最终处理后的暴露环境。10000 级：灌装前需除菌滤过的药液配制。100000 级：轧盖，直接接触兽药的包装材料精洗的最低要求。(3)其它无菌兽药2无菌灌装设备应定期用微生物学方法检查，并定期验证，结果纳入记录。3灭菌设备宜选用双扉式灭菌柜，并具有自动监测、记录装置功能，其他灭菌器内部工作状态应用仪表检测，其选型、安装、使用应与生产要求相适应，并定期验证。4与药液接触的设备、容器具、管路、阀门、输送泵等应采用优质耐腐蚀材质，管路的安装应尽量减少连(焊)接。过滤器材不得吸附药
10、液组分和释放异物。禁止使用含有石棉的过滤器材。5直接接触兽药的包装材料不得回收使用。6批次划分原则：(1)大、小容量注射剂以同一配液罐一次所配制的药液所生产的均质产品为一批。(2)粉针剂以同一批原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批。(3)冻干粉针剂以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批。7直接接触兽药的包装材料最后一次精洗用水应符合注射用水质量标准。8应采取措施以避免物料、容器和设备最终清洗后的二次污染。9直接接触兽药的包装材料、设备和其他物品的清洗、平燥、灭菌到使用时间间隔应有规定。10药液从配制到灭菌或除菌过滤的时间间隔应有规定。11物料、容器、设备或
11、其他物品需进入无菌作业区时应经过消毒或灭菌处理。12成品的无菌检查必须按灭菌柜次取样检验。13原料、辅料应按品种、规格、批号分别存放，并按批取样检验。1无菌兽药生产环境的空气洁净度级别要求：(1)最终灭菌兽药10000 级背景下的局部 100 级：大容量静脉注射剂(50 毫升)的灌封。10000 级：注射剂的稀配、滤过；大容量非静脉注射剂和小容量注射剂的灌封；直接接触兽药的包装材料最终处理后的暴露环境。100000 级：注射剂浓配或采用密闭系统的稀配；直接接触兽药的包装材料的最后一次精洗。(2)非最终灭菌兽药10000 级背景下局部 100 级：灌装前不需除菌滤过的药液配制；注射剂的灌封、分装
12、和压塞；直接接触兽药的包装材料最终处理后的暴露环境。10000 级：灌装前需除菌滤过的药液配制。100000 级：轧盖，直接接触兽药的包装材料精洗的最低要求。(3)其它无菌兽药2无菌灌装设备应定期用微生物学方法检查，并定期验证，结果纳入记录。3灭菌设备宜选用双扉式灭菌柜，并具有自动监测、记录装置功能，其他灭菌器内部工作状态应用仪表检测，其选型、安装、使用应与生产要求相适应，并定期验证。4与药液接触的设备、容器具、管路、阀门、输送泵等应采用优质耐腐蚀材质，管路的安装应尽量减少连(焊)接。过滤器材不得吸附药液组分和释放异物。禁止使用含有石棉的过滤器材。5直接接触兽药的包装材料不得回收使用。6批次划
13、分原则：(1)大、小容量注射剂以同一配液罐一次所配制的药液所生产的均质产品为一批。(2)粉针剂以同一批原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批。(3)冻干粉针剂以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批。7直接接触兽药的包装材料最后一次精洗用水应符合注射用水质量标准。8应采取措施以避免物料、容器和设备最终清洗后的二次污染。9直接接触兽药的包装材料、设备和其他物品的清洗、平燥、灭菌到使用时间间隔应有规定。10药液从配制到灭菌或除菌过滤的时间间隔应有规定。11物料、容器、设备或其他物品需进入无菌作业区时应经过消毒或灭菌处理。12成品的无菌检查必须按灭菌柜次取样检验。1
14、3原料、辅料应按品种、规格、批号分别存放，并按批取样检验。三、非无菌兽药非无菌兽药是指法定兽药标准中未列无菌检查项目的制剂。1非无菌兽药特定生产环境空气洁净度级别要求：(1)100000 级：非最终灭菌口服液体兽药的暴露工序；深部组织创伤外用兽药、眼用兽药的暴露工序；除直肠用药外的腔道用药的暴露工序。(2)300000 级：最终灭菌口服液体兽药的暴露工序；片剂、胶囊剂、颗粒剂等口服固体兽药的暴露工序；表皮外用兽药的暴露工序；直肠用药的暴露工序。2非无菌兽药一般生产环境基本要求：厂房内表面建筑需符合非洁净室(区)的标准，门窗应能密闭，并有除尘净化设施或除尘、排湿、排风、降温等设施，人员、物料进出
15、及生产操作和各项卫生管理措施应参照洁净室(区)管理。该环境适用于以下兽药制剂的生产：(1)预混剂；(2)粉剂；(3)散剂；(4)浸膏剂与流浸膏。3外用杀虫剂、消毒剂生产环境要求：厂房建筑、设施需符合规范要求，远离其他兽药制剂生产线，并具有良好的通风条件和可避免环境污染的设施。4直接接触兽药的包装材料最终处理的暴露工序洁净度级别应与其兽药生产环境相同。5产尘量大的洁净室(区)经捕尘处理仍不能避免交叉污染时，其空气净化系统不得利用回风。6空气洁净度级别相同的区域，产尘量大的操作室应保持相对负压。7生产激素类兽药制剂当不可避免与其他兽药交替使用同一设备和空气净化系统时，应采用有效的防护、清洁措施和必
16、要的验证。8干燥设备进风口应有过滤装置，进风的洁净度应与兽药生产要求相同，出风口应有防止空气倒流的装置。9软膏剂、栓剂等配制和灌装的生产设备、管道应方便清洗和消毒。10批次划分原则：(1)固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批。(2)液体制剂以灌装(封)前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。11生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应制定相应管理制度，设专人专柜保管。12兽药上直接印字所用油墨应符合食用标准要求。13生产过程中应避免使用易碎、易脱屑、易长霉器具；使用筛网时应有防止因筛网断裂而造成污染的措施。14液体制剂的配制、滤过、灌封、灭
17、菌等过程应在规定时间内完成。15软膏剂、眼膏剂、栓剂生产中的中间产品应规定储存期和储存条件。16配料(外用杀虫剂、消毒剂除外)工艺用水及直接接触兽药的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水应符合纯化水质量标准。17外用杀虫剂、消毒剂工艺用水及直接接触兽药的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水应符合饮用水质量标准。1非无菌兽药特定生产环境空气洁净度级别要求：(1)100000 级：非最终灭菌口服液体兽药的暴露工序；深部组织创伤外用兽药、眼用兽药的暴露工序；除直肠用药外的腔道用药的暴露工序。(2)300000 级：最终灭菌口服液体兽药的暴露工序；片剂、胶囊剂、颗粒剂等口服固体兽药的暴露工序；表皮外用
18、兽药的暴露工序；直肠用药的暴露工序。2非无菌兽药一般生产环境基本要求：厂房内表面建筑需符合非洁净室(区)的标准，门窗应能密闭，并有除尘净化设施或除尘、排湿、排风、降温等设施，人员、物料进出及生产操作和各项卫生管理措施应参照洁净室(区)管理。该环境适用于以下兽药制剂的生产：(1)预混剂；(2)粉剂；(3)散剂；(4)浸膏剂与流浸膏。3外用杀虫剂、消毒剂生产环境要求：厂房建筑、设施需符合规范要求，远离其他兽药制剂生产线，并具有良好的通风条件和可避免环境污染的设施。4直接接触兽药的包装材料最终处理的暴露工序洁净度级别应与其兽药生产环境相同。5产尘量大的洁净室(区)经捕尘处理仍不能避免交叉污染时，其空
19、气净化系统不得利用回风。6空气洁净度级别相同的区域，产尘量大的操作室应保持相对负压。7生产激素类兽药制剂当不可避免与其他兽药交替使用同一设备和空气净化系统时，应采用有效的防护、清洁措施和必要的验证。8干燥设备进风口应有过滤装置，进风的洁净度应与兽药生产要求相同，出风口应有防止空气倒流的装置。9软膏剂、栓剂等配制和灌装的生产设备、管道应方便清洗和消毒。10批次划分原则：(1)固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批。(2)液体制剂以灌装(封)前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。11生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应制定相应管理制度，设专
20、人专柜保管。12兽药上直接印字所用油墨应符合食用标准要求。13生产过程中应避免使用易碎、易脱屑、易长霉器具；使用筛网时应有防止因筛网断裂而造成污染的措施。14液体制剂的配制、滤过、灌封、灭菌等过程应在规定时间内完成。15软膏剂、眼膏剂、栓剂生产中的中间产品应规定储存期和储存条件。16配料(外用杀虫剂、消毒剂除外)工艺用水及直接接触兽药的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水应符合纯化水质量标准。17外用杀虫剂、消毒剂工艺用水及直接接触兽药的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水应符合饮用水质量标准。四、原料药1从事原料药生产的人员应接受原料药生产特定操作的有关知识培训。2易燃、易爆、有毒、有害物质
21、的生产和储存的厂房设施应符合国家的有关规定。3原料药精制、干燥、包装生产环境的空气洁净度级别要求：(1)法定兽药标准中列有无菌检查项目的原料药，其暴露环境应为 10000 级背景下局部 100 级；(2)其他原料药的生产暴露环境不低于 300000 级。(3)外用杀虫剂、消毒剂原料药生产需符合其制剂生产条件的要求。4中间产品的质量检验与生产环境有交叉影响时，其检验场所不应设置在该生产区域内。5原料药生产宜使用密闭设备；密闭的设备、管道可以安置于室外。使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染措施。6难以精确按批号分开的大批量、大容量原料、溶媒等物料入库时应编号；其收、发、存、用应制定相应的管理制度。7企业可根据工艺要求、物料的特性以及对供应商质量体系的审核情况，确定物料的质量控制项目。8物料因特殊原因需处理使用时，应有审批程序，经企业质量管理负责人批准后发放使用。9批次划分原则：(1)连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。(2)间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。混合前的产品必须按同一工艺生产并符合质量标准。且有可追踪的记录。10原料药的生产记录应具有可追踪性，其批生产记录至少从粗品的精制工序开始。连续生产的批生产记录，可为该批产品各工序生产操作和质量监控的记录。
