1、以 下 都是老师上课的重点， 黄色 为名词解释和问答论述题常考点 ，分论的考点多数出现在单选、多选、判断题里，注意 红色 提示 2012级预防医学考试内容： 名词解释： 1、（药物的）安全范围 2、 accumulation 3、 ultimate toxicant 4、 metabolic activation 5、 developmental toxicity 问答： 1、安全性限值一般是如何获得的？ 2、毒物与靶分子反应的类型 3、遗传毒理学成套观察项目中的入选原则 4、影响化学毒物生物转化的因素 论述： 1、妨碍毒物分布到靶部位的机制 2、化学致癌过程（各阶段生物学特点）及化学致癌机制
2、 第一章 绪论 1、 毒理学（ Toxicology）： 研究外源性化学物质对生物机体的损害作用的学科 (传统定义 ) 。 2、 现代毒理学 是研究化学、物理和生物因素对机体的 损害作用 、 生物学机制 、 危险度评价和 危险度管理 的科学。毒理学主要分为三个研究领域，即 描述毒理学 、 机制毒理学 和 管理毒理学 。 3、 卫生毒理学 ：是与公共卫生工作有直接联系的各个 毒理学分支 ，包括 环境 毒理学、 工业毒理学、 食品 毒理学、 农药 毒理学、 放射 毒理学等的基础和总称。 卫生毒理学属于 预防医学的范畴 ，也是毒理学的一个分支学科 。 任何一种化学物质在一定条件下都可能是对机体有害的
3、， 卫生毒理学的目的 就在于研究外源化学物质的 毒性 和 产生毒性作用的条件 ，阐明 剂量 -效应 (反应 )关系 ，为制订 卫生标准及防治措施 提供 理论依据 。 4、 替代法（ alternatives）又称“ 3R”法 ： 1） 优化 （ refinement）试验 方法和技术 ， 2） 减少 （ reduction）受试动物的 数量和痛苦 ， 3） 取代 （ replacement） 整体动物试验 的方法。 5、 目前常用的化学物质有 ： 67 万种 。 6、 体外试验 方法常用： A.游离器官 B.原代培养细胞 C.细胞器 D.CHO， V79 第二章 毒理学基本概念 1、 外源化学
4、物（ xenobiotic） ：是在人类生活的外界环境中存在可能与机体接触并进入机体在体内呈现一定生物学作用的化学物质 ，又称为“外源生物活性物质”。 内源性化学物（ endogenous substance ） 是指机体内本身存在的或正常物质代谢过程中所形成的中间产物或终产物。 如： NH3、胺类、激素、胆色素、神经递质等 . 2、 毒性 (toxicity)：化学物引起有害作用的 固有的能力 ，称为该物质的毒性。内在、不变的性质，取决于该物质的化学结构。毒性的大小也是相对的，关键是此种物质与机体接触的量。 中毒 (poisoning)： 是指生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现
5、的疾病状态。根据病变发生的快慢，中毒可分为急性中毒和慢性中毒。 毒效应（ toxic effect）： 又称为 毒作用 ，是化学物质对机体所致的 不良或有害的生物学改变 。 毒效应是化学物质或代谢产物在 作用部位 达到 一定数量并停留一定时间 ，与组织大分子成分 互相作用 的结果。当改变暴露条件时，毒效应会相应改变。 中毒 (poisoning)： 是指生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。 毒性与毒效应的概念区别： 毒性 是一种 能力 、化学物固有的生物学性质 （不能改变） ，毒效应 是一种 化学毒性在某些条件下引起机体健康有害作用的 表现（改变条件可影响） 。 /中毒
6、 是一种 状态 。 毒物 (poison)：是指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时的或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。 3、 损害作用（ adverse effect）： 指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激的反应能力。 非损害作用（ non-adverse effect） ：机体发生的生物学变化应在机体适应代偿能力范围之内，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。 损害作用 (adverse effect)的特点： 1）机体的正常形态学、生理学、生长发育过程受到影响，寿命可能缩短。生物学改变是持久的，
7、可逆或不可逆。 2）机体功能容量降低。 3）维持体内的稳态能力下降。 4）机体对外加应激的代偿能力降低。 5）机体对其他某些环境因素不利影响的易感性增高。 5、 毒效应谱（ spectrum of toxic effects） ：机体接触外源化学物 后，取决于外源化学物的性质和剂量，可引起多种变化，称为毒效应谱。 随剂量增加可以表现为：机体对外源化学物的负荷增加；意义不明的生理和生化改变；亚临床改变；临床中毒；甚至死亡。毒 效应还包括致癌、致突变、致畸胎作用。 适应（ adaption） ：是机体对环境条件改变的反应，此反应物不可逆的紊乱和不超过正常稳态。 抗性（ resistance） ：是
8、一个 群体 对于 应激原化学物 反应的 遗传结构改变 ，以致与未暴露的群体相比有更多的个体对该化学物不易感。抗性产生必须有化学物的选择及随后的繁殖遗传。 耐受（ tolerance） ：对 个体 是指获得对 某种化学物毒作用 的抗性，通常是早先暴露的结果，表现为对该化学物毒性作用反应性降低。如应激蛋白（镉进入人体 -金属硫蛋白表达增加，与金属结合使肝肾毒性减弱，经血液通过肾脏排出体外）。适应是导致耐受的过程。 4、毒作用分类 ： 速发性毒作用 (immediate effect) ： 是指某些外源化学物在 一次暴露后的短时间内 所引起的即刻毒作用。 迟发性毒作用 (delayed effect
9、)： 是指在一次或多次接触某种外源化学物后，经 一定时间间隔才出现的毒性作用。 局部毒性作用 (local effect)：是指某些外源化学物在机体 暴露部 位直接造成 的损害作用。 全身毒性作用 (systemic effect)： 是指外源化学物被机体吸收并 分布至靶器官或全身 后所产生的损害作用。 可逆作用 (reversible effect)： 是指 停止暴露 外源化学物后 可逐渐消失 的毒作用。 不可逆作用 (irreversible effect)： 是指在 停止暴露 外源化学物后其 毒作用继续存在 ，甚至对机体造成的损害作用可 进一步发展 。 化学物毒作用可逆与否主要取决于 受
10、损伤组织修复再生能力 。 超敏反应 (hypersensitivity) ：是机体对外源化学物产生的一种 病理性免疫反应 。 特异质反应 (idiosyncratic reaction) ： 通常是指机体对外源化学物的一种 遗传性异常 的反应性（过强或过弱的反应性），主要由于 基因多态性 ，而与免疫超敏反应无关。 5、 剂量（ dose） ： 决定外源化学物对生物体损害作用的重要因素。分为： 暴露剂量（ exposure dose） ：表示个人或人群暴露的物质的量，此定义普遍适用于职业和环境暴露；实验情况下，动物的量被称为 给予剂量 。暴露剂量又分为：潜在剂量和应用剂量。 潜在剂量（ pote
11、ntial dose） ： 机体 实际摄入 、吸入或应用于皮肤的外源化学物的量 。 应用剂量（ appiled dose） ： 直接与机体吸收 屏障接触 可供吸收的量 内剂量（ internal dose） ：为 经吸收到机体血流 的外源化学物的量。 靶器官剂量（ target organ dose） /到达剂量（ delivered dose） /生物有效剂量（ biologically effective dose） ：是指 发生损害部位 的外源化学物的量，可更好的反映剂量效应之间的联系。 与健康效应的机制联系从低到高顺序：潜在剂量，应用剂量，内剂量，到达剂量，生物有效剂量。 影响化学物对
12、机体的损害作用的性质和强度的因素 ： 1） 剂量； 2） 暴露特征： a） 暴露途径 （经静脉、经口、经皮等） b） 暴露期限 及 暴露频率 暴露特征： 影响外源化学物对机体毒作用的性质和程度。 （ 剂量 是其中一个重要因素） ：包括 暴露途径 和 暴露期限 及 暴露频率 。 暴露途径： 静脉注射腹腔注射肌内注射经口经皮 暴露期限： 急性： 24h 内 1 次或多次染毒。 亚急性： 1 个月或短于 1 个月的重复染毒。 亚慢性： 1 个月至 3 个月的重复染毒。 统称为 重复染毒实验 。 慢性： 3 个月以上的重复染毒。 暴露特征 是决定外源化学物对机体损害作用的另一个重要因素 6、 效应（
13、effect）是量反应（ gradual response）： 表示暴露一定剂量外源化学物后所引起的一个生 物个体、器官或组织的 生物学改变 。属于 计量资料，有强度和性质的差别 ，可用某种测量数值表示。 反应 （ response）是质反应（ quantal response）： 指暴露 某一化学物的 群体 中出现 某种效应的个体 在 群体 中所占 比率 ，一般以 百分率或比值 表示， 如 死亡率、肿瘤发生率 等。 属于 计数资料， 没有强度的差别，不能以具体的数值表示，而只能以 “阴性或阳性 ”、 “有或无 ”来表示 。 剂量效 应关系（ graded dose-response rela
14、tionship） ：表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应 强度 之间的关系。 量反应的量 效曲线 提示了毒物的 最大效能 。 剂量反应关系 （ quantal dose-response relationship） ：表示化学物质的剂量与某一群体中质反应 发生率 之间的关系。质反应的量 效曲线提示了群体对毒物反应的 易感性差异 。 剂量反应（效应）关系研究的毒理学意义在于 : 1)有助于发现 毒效应的性质 ; 2)所得 参数可用于比较 不同化学物 毒性 ; 3)有助于确定机体 易感性分布 ; 4)判定受试物与机体损伤之间存在 因果关系 的重要证据。 5)是 安全性评价和危险性评价 的重要内
15、容 7、反应曲线的形式： 1） S 形曲线：是典型剂量反应曲线，多见于剂量 质 反应关系中，分为对称 S 形曲线和 非对称 S 形曲线（更常见） 两种形式。 2）直线：化学物质剂量的变化与反应的改变成正比。 3）抛物线：为一条线陡峭后平缓的曲线，类似于数学中的对数曲线，又称为对数曲线型。 8、 毒物兴奋效应（ hormesis） ：在 低剂量 条件下表现为适当的 刺激 (兴奋 )反应 ,而在 高剂量 条件下表现为 抑制作用 。通常是在最初的抑制性反应之后 ,表现为对动态平衡破坏后的一种 适度补偿 。 9、 选择毒性（ selective toxicity） ：指一种化学物质 只对某种生物 产生
16、损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内 某一组织器官 发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。可发生在：物种间；个体内（靶器官）；群体内（高危险人群） 选择毒性 出现原因 ： 1） 物种间和细胞学差异 ； 2） 不同物种或组织器官对化学物 生物转化过程的差异 ； 3） 不同组织器官对化学物 亲和力的差异 ； 4） 不同组织器官对化学物所致 损害的修复能力的差异 。 意义 ： 1）反映生物现象的 多样性和复杂性 ，使结果 外推发生困难 ； 2）发明各种 特异性药物 ，用于临床医疗，农业和畜牧业。 靶器官 (target organ)： 外源化学物可以 直接发挥毒作用 的器官就称为该物质的靶器
17、官。毒效应的强弱，主要取决 于毒物在靶器官中的 浓度 。 某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因： 器官的 功能 和在体内的 解剖位置 ； 该器官的 血液供应 ； 具有 特殊的摄入系统 ； 代谢 毒物的 能力 和 活化解毒系统平衡 ； 存在 特殊的酶 或 生化途径 ； 毒物 与特殊的生物大分子结合 ; 对 损伤的修复能力 ； 对 特异性损伤的易感性 等。 高危险人群 （ high risk group)： 易受环境因素损害 的那部分易感人群称为高危险人群。 易感性的生物学基础 ： 年龄 性别 遗传因素 营养与膳食情况 疾病状况 其他 10、 生物学标志（ biomarker） :又称生物
18、学标记或生物学标志物，是针对 通过生物学屏障 并进入组织或体液 的 化学物及其代谢产物 ，以及它们引起的 生物学效应 而采用的 检测指标 。 通常把生物学标志分为 暴露标志 、 效应标志 和 易感性标志 。 暴露生物学标志 (biomarker of exposure)： 是对各种 组织、体液或排泄物 中存在的 化学物质及其代谢产物 ，或 它们与内源性物质作用的 反应产物 的测定值，可提供有关化学物质暴露的信息。 包括：内剂量标志和生物效应剂量标志。 内剂量标志 ： 可以反映机体中特定 化学物质及其代谢物 的含量，即内剂量或靶剂量。如检测人体的某些生物材料如 血液、尿液、头发中的铅、汞、镉等重
19、金属含量 可以准确判断其机体暴露水平。 生物效应剂量标志 ： 可以反映 化学物质及其代谢产物与某些组织细胞或靶分子相互作用 所形成的 反应产物 含量。 效应生物学标志 (biomarker of effect)： 指机体中可测出的 生化、生理、行为 等方面的异常或病理组织学方面的改变，可反映与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。 包括 ： 反映 早期生物效应 (early biological effect)、 结构和或功能改变 (altered structure function)、及 疾病 (disease)三类标志物。 易感性生物学标志 (biomarker
20、of susceptibility)： 是关于个体对外源化学物的 生物易感性 的指标 ，即反映机体先天具有或后 天获得的对接触外源性物质产生 反应能力 的指标。如外源化学物在接触者体内代谢酶及靶分子的基因多态性，属遗传易感性标志物。环境因素作为应激原时，机体的神经、内分泌和免疫系统的反应及适应性，亦可反映机体的易感性。易感性生物学标志可用以筛检易感人群，保护高危人群。 11、毒理学研究方法 体内实验（ in vivo test）： 也称 整体动物实验 。哺乳动物体内试验是毒理学标准的研究方法，其结果原则上可外推到人；但体内试验影响因素较多，难以进行代谢和机制研究。 体外实验 (in vitro
21、 test)： 利用 游离的器官、培养的细胞或细胞器、生物模拟系统 进行毒理学研究，多用于外源化学物对机体急性毒作用的初步筛检、作用机制和代谢转化过程的深入观察研究。 人体观察： 通过中毒事故的处理或治疗，可以直接得到关于人体的毒理学资料。在新药的临床期试验，评价新药的安全性。 流行病学研究 12、 毒性参数 ： 1） 毒性上限参数 （在急性毒性试验中 以死亡为终点 的各项毒性参数： 绝对致死量，最大耐受量，半数致死量，最小致死量 ） 2） 毒性下限参数 （有害作用阈剂量及最大未观察到有害作用剂量） （ 1） 致死剂量或浓度 ：指在急性毒性试验中外源化学物引起受试实验动物死亡的剂量或浓度，通常
22、按照引起动物不同死亡率所需的剂量来表示。 1） 绝对致死量或浓度 (LD100 或 LC100)：指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。 2） 半数致死剂量或浓度 (LD50或 LC50)：指引起一组受试实验动物 半数死亡 的剂量或浓度。 3） 最小致死剂量或浓度 (MLD， LD01 或 MLC， LC01)：指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。 4） 最大耐受剂量或浓度 (MTD， LD0 或 MTC， LC0)：指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。 （ 2） 阈剂量（ threshold dose） ：指化学物质引起受试对象中的少数个体出
23、现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为 最小有作用剂量（ minimal effect level,MEL） 。 1） 急性阈剂量（ acute threshold dose, Limac） ：为与化学物质一次接触所得。 2） 慢性阈剂量（ chronic threshold dose, Limch） ：则为长期反复多次接触所得。 （ 3） 最大无作用剂量（ maximal no-effect dose,ED0） ：指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量。 （ 4） 观察到有害作用的最低水平 (lowest obs
24、erved adverse effect level, LOAEL)：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体 (人或实验动物 )形态、功能、生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物种、品系的正常 (对照 )机体是可以区别的。 （ 5） 未观察到有害作用水平 (no observed adverse effect level， NOAEL)：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质不引起机体 (人或实验动物 )形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的有害改变的最高剂量或浓度。 （ 4） 观察到作用的最低水平 (lowest observed effect
25、 level, LOEL)： 在规定的暴露条件下，通过实验和观察， 与适当的对照机体比较， 一种物质引起机体 某种 非有害作用 （如治疗作用）的最低剂量或浓度。 （ 5） 未观察到作用水平 (no observed effect level, NOEL)： 在规定的暴露条件下，通过实验和观察 ， 与适当的对照机体比较， 一种物质 不 引起机体 任何作用 （有害或者非有害）的最高剂量或浓度。 （ 7） 阈值 （ threshold） ： 指一种物质使机体（人或实验动物）开始发生小樱的剂量或者浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值效应将发生。 (8)安全限值 （ safety limit）： 即
26、卫生标准 ， 是指为保护人群健康，对生活和生产环境和各种介质 (空气、水、食物、土壤等 )中与人群身体健康有关的各种因素 (物理、化学和生物 )所规定的浓度和接触时间的 限制性量值 ，在低于此种浓度和接触时间内，根据现有的知识，不会观察到任何直接和或间接的有害作用。也就是说，在低于此种浓度和接触时间内，对个体或群体健康的危险度是可忽略的。 制定安全限值的前提是必须从动物实验或人群调查得到LOAEL 或 NOAEL。 安全限值 可以是 每日容许摄人量 (ADI)、 最高容许浓度 (MAC)、 参考剂量 (RfD)。 动物试验外推到人通常有三种基本方法 （问答） ： 利用 不确定系数 （安全系数）
27、；利用药动学 外推（广泛应用于药品安全性评价并考虑到受体易感性差别）；利用 数学模型 。 每日容许 摄入 量 (acceptable daily intake， ADI)： 是允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定化学物质的总量。在此剂量下，终身每日摄入该化学物质不会对人体健康造成任何可测量出的健康危害。 最高容许浓度 (maximal allowable concentration ， MAC)： 系指某一外源化学物可以在环境中存在而不致对人体造成任何损害作用的浓度。 参考剂量 (reference dose， RfD) ： 是指一种日平均剂量和估计值。人群 (包括敏感亚群 )终身暴露于该水
28、平时，预期在一生中发生非致癌 (或非致突变 )性有害效应的危险度很低 ，在实际上是不可检出的。 实际安全剂量（ virtual safety dose,VSD) ： 无阈值 的外源化学物在任何剂量都存在危险度，对于 遗传毒性致癌物 和 致突变物 不能用安全限值，只能引入 实际安全剂量 ， 指 低于此 剂量 能以 99可信限的水平使超额癌症发生率低于 10（ 6），即 100 万人中癌症超额发生低于一人。 一般认为，外源化学物的 一般毒性 和 致畸 作用的剂量反应关系是 有阈值 的，而遗传毒性 致癌 物和 致突变 物的剂量反应关系是 无阈值 的。 13、毒作用带（ toxic effect zo
29、ne） ：是表示化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一，分为急性毒作用带与慢性毒作用带。 急性毒作用带（ acute toxic effect zone,Zac） ：为 半数致死剂 量与 急性阈剂量 的比值，表示为：Zac=LD50/Limac。 Zac 值 小 ，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围 窄 ，引起死亡的 危险性大 。 慢性毒作用带（ chronic toxic effect zone,Zch） ：为 急性阈剂量 与 慢性阈剂量 的比值，表示为：Zch= Limac /Limch。 Zch 值 大 ，说明 Limac 与 Limch 之间的剂量范围 大 ，由极轻微的
30、毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的 危险性大 。 13、药物的治疗指数和安全范围： 治疗指数 TI 来计算药物的安全性， 越大越安全 。 TI=LD50/ED50， 由动物试验得到。 5 则优先考虑下一步临床前试验研究。 药物的 安全范围 （ margin of safety,MOS） 来评价安全性。 MOS=LD01/ED99.这种定量比较主要用于单次给药，不能用于多次重复给药或无有益作用的化学物。 MOS 大，发生有害作用危险性小 。 MOS=人群暴露量 /安全限值。 药物的 TI 和 MOS 的 ED50、 ED99 都是反应率（质反应）。
31、14、暴露范围和危害范围 暴露范围（ margin of exposure,MOE） 作为衡量人群“暴露值”估计值与动物实验中获得的未观察到有害作用剂量（ NOAEL）的比值。 MOE=NOAEL/人群暴露量。 MOE 大，发生有害作用危险性小 。 危害范围（ margin of hazaed,MOH） 是人群“暴露值”估计值与安全限值的比值。 MOH=人群暴露量 /安全限值。 MOH 大，发生有害作用危险性大 。 15、 强度（ potency） ：指相等效应时剂量的差别。 效能（ efficacy） ：是指效应的差别，以引起的最大效应代表。 第三章生物在体内的生物转运与生物转化 1、 AD
32、ME：化学毒物进入机体后，都要经历 吸收（ absorption） 、 分布（ distribution） 、 代谢（ metabolism） 、 排泄（ excretion） 这四个处置（ disposition)过程。 ADME 过程通常密切关联，彼此影响，同时发生。 2、 生物转运（ biotransportation） ： 吸收、分布 和 排泄 过程有共性，即都是化学毒物 穿越生物膜 的过程，且 其本身结构、性质没有改变 ，故统称为生物转运。 3、 生物转化（ biotransformation） 或代谢转化（ metabolic transformation）：代谢过程则不同，是化学
33、毒物在细胞内发生一系列 化学结构和理化性质改变 而 转化为新的衍生物 的过程，又称之为生物转化。 4、 消除（ elimination） ：由于化学毒物转化为新的衍生物与经排泄过程到体外的结果都是使原物质在体内的数量减少，故代谢过程与排泄过程又合称为消除。 5、外源化学物通过生物膜的方式 被动转运 （外源化学物顺浓度梯度通过生物膜）： 1）简单扩散 2）滤过 特殊转运 （借助于载体或特殊转运系统）： 1）主动转运 2）易化扩散 3）膜动转运 简单扩散（ simple diffusion） ，又称脂溶扩散。 大多数 化学物通过生物膜方式。指化学毒物从浓度较高的一侧经生物膜脂质双分子层向浓度较低的
34、一侧进行的扩散性转运。 该转运过程 不消耗能量、不需载体、不受饱和限速 的影响。以 浓度梯度 的影响最为重要。 化学毒物的脂溶性，可用 脂 /水分配系数 表示，即一种物质在 脂相和水相 之间的分配达到平衡 时，其在脂相和水相中 溶解度的比值 。该系数越大，越易溶于脂肪。最容易经简单扩散通过生物膜的是那些既易溶于脂肪又溶于水的化学毒物。 化学毒物的解离状态 ：有很多化学毒物为弱有机酸或弱有机碱，在体液中可部分解离。解离型的极性强，脂溶性差，难以经生物膜扩散；而处于 非解离型的极性弱，脂溶性好，容易跨膜扩散 。 滤过 ：是化学毒物透过生物膜上 亲水性孔道 的过程。借助于流体静压和渗透压使水通过膜上
35、的微孔，化学毒物随之被动转运。毛细血管和肾小球的膜上具有较大的孔，但大部分细胞的膜孔都较小。 主动转运 (active transport)：化学毒物在 载体 的参与下 ， 逆浓度梯度 通过生物膜的转运过程。 具有下列特点： a.载体对于转运的化学毒物有 特异选择性 ，只有具备一定结构的物质才能被转运需有载体参加； b 载体的数量有限 ，当化学毒物达到一定浓度时， 载体可被饱和，转运即达到极限 ； c 由同一载体转运的两种化学毒物间可出现 竞争性抑制 ，从而影响其中之一的转运。 d 需要 消耗能量 . 主动转运对已吸收的化学毒物在体内的 不均匀分布和排泄 具有重要意义。 现已确定的主动转运系统
36、有 8 种，主要分布于 肝、肾和消化道 ，有助于某些特定种类的化学物的吸收与排泄。 转运系统： ABC 超家族（ “耐受”蛋白 ）； SLC 家族（“转运”蛋白）。 易化扩散 ：又称为载体扩散，系指化学毒物利用载体 由高浓度侧经生物膜向低浓度侧移动 的过程。由于不是逆浓度梯度转运，故 不需消耗能量 。由于利用载体，生物膜具有一定的主动性与选择性。某些水溶性分子如 葡萄糖 由胃肠道进入血液、由血浆进入红细胞和由血液进入中枢神经系统都是通过易化扩散。 膜动转运 ：颗粒物与大分子物质的转运常伴有膜的运动，称为膜动转运。包括下列类型： 1）吞噬作用和胞饮作用：固态吞噬作用；液态胞饮作用。 2）胞吐：出
37、胞作用。 6、 吸收 ：是指化学毒物从接触部位，通常是机体的外表面或内表面（如皮肤、消化道粘膜和肺泡）的生物膜转运至血液循环的过程。 吸收的主要部位：胃肠道；呼吸道；皮肤 特殊的染毒途径：腹腔注射、静脉注射、皮下注射、肌肉注射 1） 经 胃肠道 吸收 ，是主要吸收途径，主要是通过 简单扩散 化学毒物在胃肠道的吸收可在任何部位进行。 a)胃内 b)小肠 ,是吸收的主要部位 首过效应（ first-pass effect） ：化学毒物在经由消化道吸收时， 首先 经 门静脉系统 到达 肝脏 ，在那里被 代谢转化 为衍生物并被排泄，称之为首过效应。首过效应使进入体循环到达靶器官的毒物原型减少，在很大程
38、度上可影响毒效应的强度与性质。 2） 经呼吸道吸收 ，空气中的化学毒物主要经呼吸道吸收。 肺 是呼吸道中的主要吸收器官。 气态物质（气体、蒸汽）的脂 /水分配系数大小影响其吸收部位。 易溶于水的气体 如二氧化硫、氯气等在 上呼吸道 吸收， 水溶性较差的气体 如二氧化氮、光气等则可深入 肺泡 ，并主要通过肺泡吸收。 *血 /气分配系数 ( blood/gas partition coefficient )： 当呼吸膜两侧 的 分压 达到 动态平衡 时，气态物质在 血液 中的浓度与在 肺泡 空气中的浓度之比称为血 /气分配系数，表示为：血液中的浓度（ mg/L） / 肺泡气中的浓度（ mg/L）。
39、 对于特定的气态物质而言，这是一个常数。此系数越大，气态物质越易被吸收入血液，而且达到饱和所需要的时间相对较长。 肺通气量和经肺血流量，越易吸收 3） 经皮肤吸收 ， 经皮肤吸收的主要机制是 简单扩散 ，经皮肤吸收好的化学毒物应具备 脂水兼溶 的性质。 分为 穿透阶段 （被动扩散透过角质层）和 吸收阶段 （通过表皮深层和真皮层并经毛细管进入体循环） 4）经其它途径吸收：腹腔、皮下、肌肉和静脉注射进行染毒。 7、分布 ：是指化学毒物通过吸收进入 血液和 体液 后，随血流和淋巴液分散到 全身各组织 的过程。 影响分布的最关键因素是 器官或组织的血流量 以及它们 对化学毒物的亲和力 。 在 初始 分
40、布阶段主要取决于 器官或组织的血液灌注速率 。但 随时间延长 ，分布受到化学毒物经膜扩散速率和组织器官 对其亲和力 的影响，引起再分布。 蓄积（ accumulation） ：化学毒物经过分布以 相对较高的浓度 集中地存在于某些组织、器官中的现象称为蓄积。 靶器官（ target organ） ：蓄积的部位可能是化学毒物的 主要毒作用部位 ，称为靶器官。 贮存库（ storage depot） ：更多的情况是化学毒物对于蓄积部位并未显示出明显的毒作用（如DDT 和铅），它们只是沉积在其中，这些组织器官称为贮存库。 化学毒物在组织器官中的贮存： （ 1） 血浆蛋白 ：化学毒物与其结合是暂时可逆的
41、。结合型与游离性维持动态平衡。 特点：可逆性饱和性竞争性 (2)肝、肾 ：肝肾中一种金属硫蛋白（ MT）能与 镉汞锌铅 等金属结合 (3)脂肪组织 ：多氯联苯， DDT，二噁英，氯丹等储存库。 (4)骨骼 ：是铅和锶储存库（无明显毒性），但是可通过交换吸收钙和氟进入，导致氟骨症。 贮存库 毒理学 意义 ： 一方面 对急性中毒具有保护作用 ，可减少靶器官中外源化学物的量，毒效应强度降低；另一方面贮存库是不断释放毒物的源头，使毒物在机体作用的时间延长，并可能引起毒性反应，故认为贮存库中蓄积的毒物是 慢性毒性作用发生的物质基础。 屏障 ：有些器官或组织的生物膜具有特殊的形态学结构和生理学功能，可以阻
42、止或延缓某些化学毒物进入，称之。 包括： 1. 血脑屏障（ blood-brain barrier） 2. 胎盘屏障（ placental barrier） 3. 血睾屏障（ blood-testis-barrier） 4. 血眼屏障（ blood-ocular barrier） 8、排泄 ：是指化学毒物及其代谢产物向机体外转运的过程，是生物转运的最后一个环节。 1） 经肾脏（尿）排泄 ， 肾脏 是排泄化学毒物 最重要的器官 。 a）肾小球 滤过 ：肾小球 毛细血管 有较大的的膜孔（约 7-10 nm）。 b）肾小管重吸收：脂溶性较高者，可能被肾小管上皮细胞以简单扩散方式重吸收入血。对于弱酸、
43、弱碱类物质，肾小管内尿液的 pH 决定其解离状态。 c）肾小管排泌： 主动转运 2） 粪便排泄 a）与未吸收的食物混合 b）胆汁排泄：粪便排泄外源化学物的主要机制。 肠肝循 环 是指部分外源化学物在生物转化过程中 形成结合物 ，并以结合物的形式 排出在胆汁中 ；肠内存在的 肠菌群以及葡萄糖苷酸酶 ，可将 部分结合物水解 ，则使外源化学物又 重新被吸收 的过程。 生理学意义：可使一些机体需要的化合物被重新利用。 毒理学意义：排泄速度减慢、延长生物半减期、毒作用持续时间延长。 c）肠内排泄 d）肠壁和菌群 3） 经肺（呼气）排泄和其它排泄途径 （简单扩散） 化学毒物经肺排泄的速率与其吸收速率成反比
44、。血 /气分配系数小的物质排泄快，血 /气分配系数大的物质排泄慢。 4） 其他排泄途径 a）脑脊液 b）乳汁 c）汗液和唾液 d）毛发和指甲 9、 生物转化 (biotransformation)：外源化学物在体内经历 酶促反应或非酶促反应 而形成 代谢产物 的过程称为生物转化，或称为代谢转化 (metabolic transformation)。 生物转化有两个意义 ： 1）改变化学毒物的生物活性（包括解毒和活化） 影响它们所致毒效应的强度和性质，以及在体内的分布过程和排泄速度 2）提高了多数化学毒物的极性和水溶性。 代谢解毒 (metabolic detoxication)：外源化学物经过
45、生物转化以后成为低毒或无毒的代谢物，这一过程称为代谢解毒。多数外源化学物代谢后毒性降低，毒效应减弱。 代谢活化 (metabolic activation)：一些外源化学物经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而 明显增强 ，甚至产生致突变、致畸、致癌效应，即代谢活化或生物活化。 代谢活化的产物多数不够稳定，仅在短时间内存在，称为 活性中间产物 （ reactive intermediate） ： 亲电子剂、亲核剂、自由基、氧化还原产物 。 10、生物转化酶的基本特性： 1）底物 特异性 广泛，一类或一种酶可代谢几 种外源化学物。 2）生物转化酶包括 结构酶和诱导酶 。前者指其可在体内持续、少量
46、的表达；后者指经外源化学物刺激而合成。 3）某些生物转化酶具 有多态性 ，其结构（氨基酸序列）与活性不同，造成生物转化速度的个体差异。 4）某些外源化学物的生物转化具有 立体选择性 ， (即物质的某一种立体异构体生物转化速率更快，或抑制代谢酶的能力更强，或形成的代谢产物更快更多。 11、 毒物代谢酶的分布 在脊椎动物， 肝脏 是含有代谢外源化学物酶类最多的器官。 在大多数组织中，代谢酶主要位于 内质网（微粒体） 或 胞浆 。 12、生物转化涉及两大类反应 ：相反应和相反应。 相反应 包括 氧化、还原 和 水解反应 。相反应的作用是为相反应准备必须的基团，如 OH、 COOH、 NH2、 SH 等。如果没有这些基团，就不能与相反应中的内源性物质结合。 相反应 即 结合反应 。包括 葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酰化、甲基化、与谷胱甘肽结合及与氨基酸结合 。 1、氧化作用 ：分为微粒体内氧化和微粒体外氧化两类，以微粒体内氧化为主。 （ 1）细胞色素 P-450 酶系 ：广泛分布于各种组织中，以 肝细胞的内质网（微粒体） 中
