1、抗真菌感染基础,2017.2.16,临床药学科：*,本文结构,第一部分：真菌分类及流行病学特点,真菌的分类按致病性,病原性真菌（地方性真菌）：种类：组织胞浆菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌（巴西芽生菌）、孢子丝菌、足癣菌。分布：组织胞浆菌病美国中部及非洲，副球孢子菌病限于拉丁美州。致病性强，此类真菌在正常人体内部不存在，一旦侵入机体，即可致病，我国少见。条件致病性真菌：是人体正常菌群，当机体抵抗力下降时才致病。 念珠菌、曲霉、隐球菌、毛霉（接合菌）等。无明显地域分布特点。,真菌的分类按临床习惯,真菌病的分类,深部真菌感染发病率上升的原因,广谱抗生素的广泛应用，导致体内微生态失衡，内源性真菌
2、繁殖而致病。免疫病和器官移植患者后大剂量激素/免疫抑制剂的应用，使真菌的机会性感染也随之增加 。肿瘤化疗导致中性粒细胞减少甚至缺乏是真菌感染的高危因素。导管插管。介入治疗。HIV/AIDS的流行，机会性真菌感染增加。AIDS患者约8590%有念珠菌感染。近年来新的检测诊断真菌感染的设备和技术，使真菌的检出率也有所增加。,真菌致病菌流行病学特点,白色念珠菌仍占主导地位，但呈下降趋势。白色念珠菌为主，呈下降趋势。非白色念珠菌增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升。曲霉感染的比例上升，死亡率增加。隐球菌感染比例上升。同一患者体内可能同时存在两种或以上的真菌感染。对氟康唑、两性霉素B耐药的菌种开始出现，并有
3、增加趋势。,第二部分：真菌感染的分层诊断,真菌感染的诊断,临床特征,微生物学检查,宿主因素,组织病理学,临床表现不典型：常为基础疾病的症状或药物治疗所掩盖,不易获取合格标本，危重患者难以承受可以确诊的侵入性检查,实验室检查手段有限，难以确定病原,确诊非常困难！,高危因素,真菌感染的诊断：综合分析，分层诊断！,级别 宿主因素临床特征 微生物学 组织病理学确诊临床诊断拟诊 /+ ,高危因素,症状影像学,真菌感染的高危因素（宿主因素）,中性粒细胞缺乏症免疫抑制（干细胞移植、脏器器官移植）艾滋病和其他免疫缺陷长期大量广谱抗生素和 / 或皮质激素的应用长期留置插管糖尿病恶性肿瘤静脉药瘾者严重疾病（严重烧
4、伤、创伤、G-杆菌脓毒症 ）,微生物学检查,血液、胸腹水等无菌体液隐球菌抗原阳性；血液、胸腹水等无菌体液直接镜检或细胞学检查发现除隐球菌外的其它真菌（镜检发现隐球菌可确诊）；未留置尿管情况下，连续 2 份尿样培养呈酵母菌阳性或尿检见念珠菌管型；直接导尿术获得的尿样培养呈酵母菌阳性（念珠菌尿 105/ml）；更换尿管前后两次获得的两份尿样培养呈酵母菌阳性（念珠菌尿 105/ml）；气道分泌物（包括经口、气管插管、BAL、PSB等手段获取的标本）直接镜检/细胞学检查发现菌丝 / 孢子或真菌培养阳性；经胸、腹、盆腔引流管/腹膜透析管等留取的引流液直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或真菌培养阳性；经脑
5、室引流管留取的标本直接镜检/细胞学检查发现菌丝 / 孢子或培养阳性。血液标本半乳甘露聚糖抗原（GM）检测连续两次阳性。1,3-D葡聚糖（G试验）检测连续两次阳性。,组织病理学,活检组织可直接用荧光显微镜快速而特异地查出真菌并进行分类:念珠菌为发芽的酵母和假菌丝。隐球菌呈厚荚膜圆形酵母菌。曲霉菌及很多其他真菌呈不相连的菌丝。接合菌的菌丝相连。,真菌感染诊断程序,原发性真菌感染多见于社区获得性感染，宿主可以没有真菌感染的危险因素，临床过程相对缓和，凶险程度较轻，临床处理尽量确诊治疗。继发性真菌感染大多为医院获得性感染，宿主存在比较明确的真菌感染高危因素，临床过程急骤，需综合分析，及时行拟诊治疗或临
6、床诊断治疗。,第三部分：真菌感染的四种治疗模式,真菌感染的四种治疗模式,预防治疗,经验性治疗,抢先治疗,目标性治疗,高危患者,拟 诊,临床诊断,确 诊,感染过程,临床预防和治疗侵袭真菌感染的实用策略,真菌感染治疗1-预防治疗,预防治疗：高危患者，如存在免疫缺陷（中性粒细胞38.50C）3日以上，经广谱抗菌治疗3-5天无效者，应接受抗真菌治疗，建议同时采集标本做真菌培养。治疗药物应选择广谱抗真菌剂，对念珠菌和曲霉等均能覆盖为好。,高危有症状但没有诊断依据,真菌感染治疗3抢先治疗,抢先治疗：具有基础疾患及系统性真菌感染的临床表现（曲霉病、念珠菌病、隐球菌病等），痰、尿、便等标本的真菌培养至少两次为
7、阳性且为同一菌种者，和/或涂片镜检可见菌丝，和/或特异性真菌血清学检查为阳性者，应把握治疗时机给予抢先治疗。,高危并有一些证据,真菌感染治疗4目标治疗,目标治疗：具有系统性真菌感染的临床表现，组织病理学检查真菌阳性，和/或封闭无菌腔体液标本（如血、胸水、腹水），或经纤支镜用防污染刷取得的标本，以及支气管肺泡灌洗(BAL)取得的的标本真菌培养为阳性，则系统性真菌感染的诊断可以明确成立，此时采取的治疗为确诊治疗。,有确凿的真菌学证据,真菌感染的特点两高两低一快,高院内感染率：院内感染常见微生物，血流感染第四位病原菌。高死亡率：念珠菌感染病死率40%。低临床诊断率：约高达85%的播散性念珠菌病患者无
8、法获得及时和正确的诊断。低实验室诊断率：约高达50%的播散性念珠菌病患者血培养阴性，通常在死亡后才被诊断出来。真菌感染病情进展迅速，变化快。,第四部分：抗真菌药物的分类、作用机制、比较,抗真菌药物作用机制,真菌细胞壁,真菌细胞膜磷脂双分子层,-(1,3)-葡聚糖合成酶,棘白菌素类(卡泊芬净),P450酶,唑类（氟康唑）,多烯类（两性霉素B）,麦角固醇,细胞色素P450依赖性的14-去甲基酶,抗真菌药物抗菌谱比较,药代动力学比较-1,药代动力学比较-2,肝肾功能异常剂量调整,第五部分：几类主要抗真菌药物使用注意事项,两性霉素B,用法用量：起始：1-5mg或0.02-0.1mg/kg，每日或隔日增
9、加5mg；一般剂量：0.6-0.7mg/kg；极量：1mg/kg；累积总量：1.5g-3g；（突然给予大剂量或有效剂量可使病情恶化。）疗程：1-3月；视病情可延长至6个月。特点：广谱：对念珠菌属、新生隐球菌、烟曲霉、毛霉、皮炎芽生菌、荚膜组织胞浆菌等有抑制作用。治疗严重系统性真菌病的首选药物之一。唯一有希望治愈毛霉病的药物。两性霉素B对皮肤癣菌抑制效力差，不用于浅部真菌病的治疗。注意事项：肾毒性明显：与氨基糖苷类、万古霉素、抗肿瘤药、多粘菌素等合用，可加重肾毒性。低钾血症：监测血钾（合用激素发生率更高）。碱化尿液，增加排泄，可防止或减少肾小管性酸中毒。监测指标：肾功（每周至少2次）；血常规（每
10、周1次）；肝功；血钾测定（每周至少2次）,两性霉素B脂质复合物,两性霉素B脂质复合物：两性霉素B脂质复合体（ABLC）；两性霉素B胆固醇复合体（ABCD）； 两性霉素B脂质体（L-AmB）。三种含脂制剂的肾毒性均低于常规制剂，尤其以 L-AmB 更加优异。不宜作为一线药应用，仅适用于对两性霉素常规制剂无效（已用常规制剂总量0.5g）或不能耐受者。,5-氟胞嘧啶（5-Fc）,窄谱：对念珠菌属、新生隐球菌、申克孢子丝菌、卡氏枝孢霉、疣状瓶霉等有作用。口服吸收良好，蛋白结合少，分子量小，易通过血脑屏障。毒性低：5-FC体内不被分解代谢，主要通过肾脏清除。单独使用易产生耐药性，宜与两性霉素B同时使用。
11、联合应用治疗念珠菌及隐球菌感染可起协同作用，尤以白念珠菌感染时这种协同作用更为明显。5-FC+氟康唑或伊曲康唑合用治疗艾滋病患者隐球菌脑膜炎有效。,唑类（氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑）-1,氟康唑：首次剂量加倍（一般400mg首次，200mg每天）。从静脉改为口服给药序贯治疗时，不需要改变每日用药剂量（口服利用度高）。对曲霉类、克柔、平滑真菌无效。静滴速度不超过10ml/min。可引起下列药物血药浓度升高：环孢素、氢氯噻嗪、磺酰脲类降血糖药、茶碱、苯妥英钠等。（肝药酶抑制剂）,伊曲康唑：静脉给药： d1,d2：200mg，bid，ivgtt； d3-：200mg，qd，iv.gtt；时间：1小时
12、 。负性肌力作用：钙拮抗剂合用注意；有充血性心力衰竭患者禁用。引起肝损害多表现为胆汁淤积。胃酸降低影响胶囊吸收，接受氢氧化铝等酸中和的药物应在服用本品2小时后服用，可与可乐等酸性饮料同服。伊曲康唑注射液只能用随包装提供的50ml0.9%氯化钠注射液稀释。稀释后若不立即使用需保存至冰箱内2-8，不超过24h。,唑类（氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑）-2,唑类（氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑）-3,棘白菌素类,棘白霉素类药物的相对分子质量比较大，口服生物利用度低，故均不能口服给药，很少透过血脑屏障（BBB）。为真菌细胞壁的葡聚糖合成酶抑制剂，哺乳类细胞无细胞壁，故对人体的毒性较低。对念珠菌属和曲霉菌属具有
13、很高的抗菌活性，体外抗菌活性研究表明棘白霉素类对念珠菌属是杀菌剂，对于曲霉菌属是抑菌剂，对耐氮唑类药物的白色念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌和其他念珠菌具有良好的抗菌活性。 对新型隐球菌、毛孢子菌属、镰孢属或结合菌无效。用法用量（成人）-卡泊芬净：第1天负荷剂量单次70mg，随后每天单次50mg。棘白菌素类因为“广谱，高敏，低毒”在抗真菌感染治疗中日益受到重视！,第六部分：三种主要真菌病原菌的抗感染治疗,（一）念珠菌感染与治疗,念珠菌构成,念珠菌中，白色念珠菌最多约占50%70%。其他念珠菌（热带、光滑、近平滑念珠菌）所占份额在上升。,念珠菌感染最常见的危险因素,使用广谱抗菌药物。使用中心静脉导
14、管、外周静脉高营养。ICU患者接受肾脏替代治疗。粒细胞缺乏、植入人造装置和接受免疫抑制剂治疗（包括糖皮质激素、化疗药物和免疫调节剂）。,念珠菌感染临床特点,临床表现：念珠菌血症：38以上高热（发生率75%），广谱抗生素治疗无效。播散性念珠菌病：持续发热，肌肉疼痛，肾功能障碍和心衰等，CT扫描可见实质脏器的真菌性损害。预后： 一旦发生念珠菌血症，死亡率达6080。,念珠菌培养产生酵母样菌落。显微镜下，念珠菌在玉米吐温琼脂培养基上除光滑念珠菌外大部分均可产生假菌丝及芽孢，白念珠菌还可产生厚膜孢子。在37血清中培养23h，可长出芽管，是重要的实验室鉴别特征。,念珠菌感染微生物检查,抗念珠菌感染临床选
15、药围绕5个方面因素,中性粒细胞数量。微生物学检查结果, 尤其是血培养的结果。病情严重程度。近期有无唑类药物接触史。诊断级别。 此外潜在的药物间相互作用, 肝、肾功能，可能的抗真菌药物不良反应等因素也应充分考虑。,粒细胞缺乏发热患者怀疑为播散性念珠菌病的经验治疗,粒细胞缺乏患者经恰当抗菌药物治疗47 d后仍持续发热，原因不明者可予以经验性抗真菌治疗。一旦开始治疗，疗程应持续至粒细胞缺乏症缓解。对此类患者，除念珠菌感染外，还应考虑霉菌感染的可能，应选用可同时覆盖两者的药物，包括两性霉素B脂质体、伊曲康唑，卡泊芬净或伏立康唑。两性霉素B毒性较大，氟康唑抗菌谱窄，均不宜选用。两性霉素B 脂质体（中位剂
16、量每日3 mg/ kg）与两性霉素B （中位剂量每日0. 6 mg/ kg) 相比，临床疗效大致相仿，但安全性更好，并可降低深部真菌感染的发生率，尤其是对于接受骨髓移植患者(A-) ）伊曲康唑（200 mg 静脉滴注2 次/ d 2 d ，而后1 次/ d 12 d ，继以每日口服液400 mg） 与两性霉素B(每日0. 7 mg/ kg) 相比，深部真菌感染的发生率和病死率大致相仿，但毒性更低 ，可作为不能耐受者的替代。伏立康唑在预防高危患者深部真菌感染方面优于两性霉素B 脂质体(A-) ，但有争议。因此，伏立康唑主要限用于接受同种异体骨髓移植患者和白血病复发患者。,念珠菌血症治疗药物总结,
17、对念珠菌血症患者，无论有无粒细胞缺乏，新指南倾向于将棘白菌素类作为首选。绝大部分念珠菌体外对该类药物敏感，仅少数近平滑念珠菌对其耐药。 1）无粒缺，临床情况稳定、近期未接受吡咯类治疗者，亦可选用氟康唑。 2）无论有无粒缺，临床情况不稳定、病情较重，病原真菌不明者推荐使用抗菌谱更广的两性霉素B或棘白菌素类。 3）新生儿播散性念珠菌病通常选用两性霉素B；氟康唑(每天612 mg/ kg) 对少数新生儿有效。当鉴定出病原真菌时，即可预测抗真菌药的敏感度： 1）光滑念珠菌感染：推荐棘白菌素类；两性霉素B同样有效，但有潜在毒性；唑类普遍不敏感。 2）近平滑念珠菌感染，推荐初始治疗用氟康唑或两性霉素B（棘
18、白菌素中度敏感）。 3）克柔念珠菌感染，可选用棘白菌素类、两性霉素B或伏立康唑。伏立康唑用于治疗氟康唑耐药的严重侵袭性念珠菌病。粒细胞缺乏发热患者怀疑为播散性念珠菌病的经验治疗中，两性霉素B脂质体为一线用药，伊曲康唑，伏立康唑，卡泊芬净备选。,（二）曲霉感染与治疗,主要致病菌,主要致病菌：烟曲霉（A. fumigatus）黄曲霉（A. flavus）黑曲霉（A. niger）土曲霉（A. terreus）构巢曲霉（A. nidulans）,曲霉病感染途径,门户感染：呼吸道、窦道、皮肤等；血行播散；周围感染灶直接扩散：全身各器官、组织；曲霉菌最常侵犯肺脏。,侵袭性曲霉病的高危患者,长期中性粒细胞
19、减少症和严重的GVHD（移植物抗宿主反应）患者；肺移植患者、部分肝移植者；HIV 阳性，糖尿病，恶性肿瘤，放疗化疗；长期大剂量皮质激素者；某种遗传性免疫缺陷病；尿毒症，营养不良，长期使用广谱抗生素。,侵袭性曲霉病的临床特征,临床表现：特异性差，可有发热，胸痛，咳嗽，咳痰，咯血，鼻窦疼痛等。侵袭性肺曲霉病：1）胸膜性胸痛；2）咳血或痰血；肺部CT扫描常可见密度均匀的“曲霉球”，上方有特征性新月型透亮区Halo征。预后：骨髓移植患者的侵袭性肺曲霉病死亡率高达90。,肺曲霉病者痰液检出曲霉率不高，痰培养阳性率仅为10%20%，血培养曲霉的阳性率几乎为 0。为提高真菌检查阳性率，一种革兰染色是不够的，
20、应加做KOH涂片染色，直接镜检，或经乳酸棉酚蓝染色后镜检。IPA 确诊标准是组织病理性检查见曲霉丝，和/或同一部位曲霉培养阳性，或侵袭性操作如纤维支气管镜等方法所取组织培养阳性。,曲霉病的实验室检查,曲霉病治疗总结-1,常用的治疗策略包括初始治疗、补救治疗和联合治疗。Herbrecht研究发现伏立康唑作为侵袭性曲菌感染的治疗药物明显优于两性霉素B，根据这一结果目前普遍认为侵袭性曲霉菌感染的初始治疗应首选伏立康唑。两性霉素B脂质体通常为初始治疗的备选药物。,补救治疗用于对首选药物耐药或难以耐受的侵袭性曲霉菌感染确诊患者。常见的选择包括改用两性霉素B或其脂质制剂、棘白菌素类、唑类（除外氟康唑）。使
21、用唑类药物前应考虑先前治疗是否已应用该类药物、宿主重要器官功能和药物间相互作用。伏立康唑初始治疗失败的患者不推荐伊曲康唑作为补救治疗，因作用机制相同可能交叉耐药。,曲霉病治疗总结-2,曲霉病治疗总结-3,一般不推荐常规进行初始联合治疗，但在补救治疗时可考虑联合应用其他类型的抗真菌药。对发病急，病情严重的曲霉感染，可以采用联合用药，伏立康唑联合两性霉素B是较好的选择。考虑到曲霉菌感染的高死亡率，对高危病人进行恰当的预防治疗是有必要的。目前国际上推荐首选泊沙康唑(200mg，每日4 次) 预防治疗侵袭性真菌感染。伊曲康唑也可用于预防治疗。但广泛应用广谱唑类抗真菌药物进行预防治疗，势必导致耐药率增加
22、，进而影响一线治疗药物伏立康唑的疗效。米卡芬净(每日50mg) 被美国感染病学会推荐作为侵袭性曲霉菌感染预防治疗的备选用药。预防治疗应用唑类药物的患者如发生侵袭性曲霉病，初始治疗应改用其他类型的抗真菌药。,侵袭性肺曲霉病（IPA）的疗效监测,连续的临床评价（症状和体征）。影像学评价(通常是定期肺CT检查)。肺CT检查的频率应个体化，视肺部炎症浸润速度而定。在治疗的最初7-10天，尤其在粒缺恢复的情况下，肺部炎性渗出的范围有可能增大。连续的血清GM(半乳甘露聚糖)测定GM随时间不断升高提示预后不良。但恢复至正常水平并不能作为停止抗真菌治疗的唯一标准(B-III)。,侵袭性肺曲霉病（IPA）的疗程
23、,通常推荐侵袭性肺曲霉病的疗程最短为6-12周。免疫缺陷患者，应持续治疗直至病灶消散。病情稳定患者可替换口服伏立康唑。已治疗成功的侵袭性曲霉病患者中，若预期将发生免疫抑制，重新应用抗真菌治疗能预防感染复发。,（三）隐球菌感染与治疗,新型隐球菌为条件致病菌，接触鸽子排泄物等是发生新型隐球菌病的主要原因。但只有当宿主免疫力低下时才会致病。隐球菌可以感染人体的任何组织和脏器，最常见的部位是中枢神经系统，其次为肺部和皮肤。,隐球菌感染高危因素,该病常见于全身性免疫缺陷性疾病、慢性衰竭性疾病，如获得性免疫缺陷综合征（AIDS）、淋巴肉瘤、结核病、糖尿病、肾病、红斑狼疮等。发病率：目前，在免疫抑制患者中，
24、隐球菌感染的发病率约为5%10%；在AIDS患者中，隐球菌的感染率可以高达30%；而在免疫功能正常的人群中，隐球菌的感染率约为十万分之一左右。,隐球菌感染临床特征,中枢系统隐球菌病起病常隐匿，初期症状不明显或轻度间歇性头痛，后转为持久性头痛且加重、呕吐及不规则低热，常见脑膜刺激征，可见意识障碍、癫痫发作及精神障碍等。发病率低，但病情重，病死率高，且临床表现与结核性脑膜炎颇为相似，常易误诊。,隐球菌病处理临床实践指南-1,隐球菌病治疗成败的关键，在于患者的免疫状态、感染部位、抗真菌药物的毒性和患者的基础疾病。指南指出了治疗的3 个关键原则： 脑膜脑炎采用杀菌剂诱导治疗，如多烯类联合氟胞嘧啶（2周
25、），随后氟康唑维持治疗（8周）；颅内压升高和(或) IR IS（免疫重建炎症综合征）的早期诊治至关重要；肾功能受损的患者可以使用两性霉素B含脂制剂。,隐球菌病处理临床实践指南-2,根据指南，目前对隐球菌治疗有效的药物主要为两性霉素B，5-FC及氟康唑，推荐联合治疗。两性霉素B与5-FC有协同作用，前者可破坏隐球菌的细胞膜，利于5-FC进入菌体，抑制核酸的合成，两药联用是最快的抗真菌组合，并且可阻止耐5-FC菌株的产生，且联合用药时，两性霉素B的剂量可减少，不良反应明显减少。如患者不能用5-FC治疗，两性霉素B的剂量必须增至超过0.6mg/(kg*d)对严重隐球菌脑膜炎经单用静脉滴注治疗无效或复
26、发者，可同时鞘内或脑室内注射两性霉素B。,隐球菌感染治疗总结-1,隐球菌感染如治疗不彻底，常会反复发病。根据患者的免疫功能状态，不同隐球菌感染治疗策略有所不同。重症、进展期、已知或怀疑存在播散的呼吸系统隐球菌感染患者(存在免疫妥协或免疫功能正常)，均应接受包括诱导期、巩固期和维持期的连续抗隐球菌治疗。,诱导期应用两性霉素B (每日0.150.17mgkg- 1 )或其脂质制剂，也可联合应用氟胞嘧啶(每日100mgkg- 1 )， 疗程为24周。巩固期应用氟康唑(每日400mg) ，疗程为810周；维持期继续应用氟康唑(每日200mg) ，疗程为612个月。维持期结束后H IV感染者仍需要继续应
27、用氟康唑(每日200mg) 至每微升CD4细胞数大于100个后持续3个月。可考虑用伊曲康唑替代氟康唑。无症状或轻中度感染免疫妥协患者应用氟康唑(每日400mg) 或伊曲康唑(每日400mg) ， 疗程为612个月。对于免疫功能正常者，轻中度感染也可应用氟康唑 (每日400 mg) 或伊曲康唑(每日400 mg) ， 疗程为612个月；无症状者或仅有轻微症状者一般疗程为36个月；无症状定植者则仅需要医学观察，无需治疗。,隐球菌感染治疗总结-2,THANKYOU,PPT模板下载： 行业PPT模板： 节日PPT模板： PPT素材下载： PPT图表下载： 优秀PPT下载： PPT教程： Word教程： Excel教程： 资料下载： PPT课件下载： 范文下载： 试卷下载： 教案下载： PPT论坛：,
