1、Comment Y1: 摘要中此部分内容可介绍详细些。11.最好使用 Exosomes的中文译名，如外泌体、胞外体、膜性小囊泡、膜性囊泡、囊状小体等。2.建议将肿瘤细胞来源的 Exosomes (tumor-derived exosomes)缩写为TDE或 TEXs，使叙述更为简洁，也区别于树突状细胞、B 细胞等其他细胞来源的 Exosomes。3.文中用到的非常用英文缩略词，在第一次使用时应说明其中、英文全称。肿瘤细胞来源的 Exosomes研究进展 与肿瘤治疗Research progress on Exosomes derived from tumor cells杨云山 钟海均 林能明（
2、浙江省肿瘤医院 化疗中心，浙江 杭州 310022）基金项目：浙江省卫生高层次创新人才培养工程资助项目资助（浙卫发 2010-190号） 。Sponsored by Zhejiang Provincial Program for the Cultivation of High-level Innovative Health Ttalents (No. 2010-190)作者简介：杨云山，男，博士，主要从事肿瘤治疗及免疫调节研究。Email:通信作者 按下述格式补充叶升（Ye Sheng ，corresponding author），E-mail: 【摘要】 Exosomes是活细胞分泌的具有脂
3、质双分子层结构、直径在 40-100nm之间的纳米级囊泡。肿瘤细胞来源的 Exosomes含有 mRNA、microRNA 和蛋白质，对肿瘤免疫、肿瘤侵袭与转移及肿瘤耐药具有重要的调节作用。此外，肿瘤细胞来源的 Exosomes在肿瘤的诊断及治疗方面也具有重要价值。 本文就近来肿瘤细胞来源的 Exosomes研究进展进行阐述。【关键词】肿瘤细胞；Exosomes；研究进展Exosomes是各种活细胞分泌的，直径介于 40-100nm、具有脂质双分子层结构的小囊泡 1。Exosomes 的密度范围从 1.13g/mL到 1.19g/mL，可经过多次密度梯度超速离心可分离得到。Exosomes 不
4、通过经典的蛋白分泌途径外排，而是通过内体途径产生并分泌到胞外 2-3。因此，Exosomes 表达内体相关蛋白，如 CD63、Alix、TSG101 12等。 ；此外，Exosomes 的标志性蛋白还包括四次跨膜蛋白（CD9） 、热休克蛋白 70（HSP70 ）等 12。另外，根据 Exosomes来源细胞的不同，Exosomes 还会表达来源细胞相关的蛋白，如 DC来源的2Exosomes 一般表达较高水平的 MHC-II、MHC-II II 类分子 1-2，黑色素瘤细胞来源的 Exosomes 含有 Melan A/Mart 1 抗原 3，胃癌、乳腺癌及胰腺癌细胞来源的 Exosomes
5、表达上皮生长因子受体（HER）家族 3。Exosomes 除了含有蛋白质，还含有 mRNA 、microRNA 4。Exosomes 能在供者细胞和受体（靶）细胞之间“穿梭” ，将供者细胞来源的mRNA、microRNA 和蛋白质通传给受体细胞，实现信息的交流和传递，从而影响受体细胞的生物学行为 3-4。有趣的是，转移到受体细胞内的 mRNA 能合成新的蛋白, microRNA 能调节靶基因的表达 34。不过但是，Exosomes 与受体细胞相互作用的机制目前仍不清楚。可能的机制有：（1）Exosomes 借助其表面的黏附分子和与受体细胞表达的受体相结合；（2）Exosomes 的囊膜与受体细
6、胞的细胞膜直接融合；（3）Exosomes 通过受体细胞的内吞作用进入受体细胞 3。如同肿瘤细胞具有异质性一样，其分泌的 Exosomes 同样具有异质性。不同肿瘤细胞分泌的 Exosomes 可以具有类似的或不同的特性和生物学功能。其机制可能与不同肿瘤细胞来源的 Exosomes 表达不同的功能分子相关。肿瘤细胞来源的 Exosomes 中与功能相关的主要分子包括： MHC-I、MHC-II、HSP70、 HSP27、microRNA、mRNA 、TGF- 、PGE2、EGFR、c-Met、TNF- a 、TRIL 、FasL 、IL-1 、IL-6 和 L-10 等 2，3，5 。肿瘤细胞
7、来源的 Exosomes 包含众多的调节分子，而不同肿瘤细胞来源的 Exosomes 表达不同的调节分子，因而其生物学行为较复杂。1. 肿瘤细胞来源的 Exosomes 的功能1. 1 肿瘤细胞来源的 Exosomes 的免疫激活效应肿瘤细胞来源的 Exosomes 含有肿瘤抗原、HSP70、MHC-II 等重要的免疫活性分子，因此具有免疫激活效应。肿瘤细胞来源的 Exosomes 可通过转移肿瘤抗原给树突状细胞（DC） ，交叉呈递抗原到 MHC-I 分子上，从而导致 CTL的活化，产生有效的保护性和治疗性效应 6。重要的是，肿瘤细胞来源的Exosomes 能跨越 MHC 限制，对同种异体肿瘤
8、发挥抑制作用 7。此外，有的肿瘤细胞来源的 Exosomes 表达膜型 HSP70，还可通过活化 NK 细胞发挥抗肿瘤作用 8。I 期临床试验证实，结肠癌患者腹水来源的 Exosomes 能够有效诱导肿3瘤抗原特异的细胞毒性 T 细胞反应 9。但 Exosomes 作为疫苗的单独应用作用是有限的，如何增强 Exosomes 的免疫原性及与其他治疗手段联合应用，从而 使其更有效地激发其抗肿瘤免疫功能是当前需解决的问题。对肿瘤细胞来源的 Exosomes 的合理修饰，能进一步增强 Exosomes 的抗肿瘤效应 2， 10。经基因 11-12（IL-2 等）转染、超抗原 13锚定、联合卡介苗（ba
9、cillus calmette guerin，BCG ） 14、抗癌药物 15“修饰”后来源的exosomes 更能有效激发机体的抗肿瘤免疫反应。除了基因转染等修饰外，热应激（休克）也是一种有效的方法。热疗是指通过局部或全身加热来治疗肿瘤的一类相对简单而有效的方法。临床结果表明：热疗能控制肿瘤生长，延长患者生存期。有研究发现：热休克小鼠胸腺瘤细胞（E.G7-OVA） 16、小鼠淋巴瘤细胞（A20） 17、人结肠癌细胞（LS-174T） 18来源的 Exosomes 比未经热休克的肿瘤细胞来源的 Exosomes 表达更高水平的 HSP70，具有更强的免疫原性，能更有效的诱导 DC 表型和功能的
10、成熟，从而更高效的诱导肿瘤特异的 CTL 反应；热休克肺癌细胞（3LL）来源的 Exosomes 还含有 CCL2、 CCL3、 CCL4、CCL5 和 CCL20 趋化因子，通过趋化 DC 和 T 细胞到肿瘤部位，有效启动肿瘤特异性的免疫应答 19；临床上证实，热休克胃癌患者腹水来源的Exosomes 含有高水平的 HSP70，体外能促进 DC 的成熟，诱导肿瘤特异性的CTL 反应 20。这些研究表明，通过热休克可使肿瘤细胞来源的 Exosomes 成为高效的瘤苗，同时也解释了临床上热疗增强机体抗肿瘤免疫反应的部分机制。1.2. 肿瘤细胞来源的 Exosomes 的免疫抑制效应肿瘤细胞来源的
11、 Exosomes 含有不同程度的 FasL、TGF- 、PGE2 、IL-10和 IL-6 等免疫抑制性分子，参与对肿瘤免疫的负性调节作用。小鼠乳腺癌细胞和黑色素瘤细胞来源的 Exosomes 能诱导小鼠 CD11b 髓性前体细胞 IL-6 的表达，抑制 DC 的成熟 21。人乳腺癌细胞来源的 Exosomes能阻止人外周血 CD14+单核细胞分化为 DC21。Fas 信号的活化，可引起细胞程序性死亡，诱导细胞凋亡。前列腺癌细胞来源的 Exosomes 表达 FasL，能与 T细胞上的 Fas 受体结合，抑制 T 细胞的增殖，诱导 CD8+T 淋巴细胞的凋亡 22。NKG2D 是 NK 细胞
12、和 CD8+T 细胞表面的活化受体。人乳腺癌和间皮瘤细胞来源的 Exosomes 表达 TGF-1，通过下调 CD8+T 和 NK 细胞上 NKG2D 受体的表4达，抑制 NK 和 CD8+T 细胞的功能，促进肿瘤的免疫逃逸 23。髓系来源抑制性细胞（Myloid-derived suppressor cells , MDSC）可以通过多种途径抑制机体的免疫功能, 使肿瘤细胞逃避机体的免疫监视和攻击，促进肿瘤发展。乳腺癌等肿瘤细胞来源的 Exosomes 表达 TGF- 和 PGE2，TGF-和 PGE2 通过诱导 MDSC 扩增、募集和活化，介导免疫逃逸 24。小鼠结肠癌等肿瘤细胞来源的 E
13、xosomes 表达 HSP27，HSP27 和 MDSC 上的 TLR2 受体结合，诱导 MDSC 分泌 IL-6。所生成的 IL-6 以自分泌的方式作用于 MDSC，进而导致 Stat-3 磷酸化，促进 MDSC 的扩增和募集 25。肿瘤细胞通过招募大量的调节性 T 细胞（Treg）逃避机体的抗肿瘤免疫。人卵巢癌细胞来源的 Exosomes 表达 TGF- 和 IL-10，而 TGF- 和 IL-10 能使CD4+ CD25- T 细胞转化为 CD4+ CD25high Foxp3+调节性 T 细胞 26，参与肿瘤的免疫逃逸。综上所述，肿瘤细胞来源的 Exosomes 可通过抑制 DC 成
14、熟、诱导 T 细胞凋亡、活化 MDSC、促进 Treg 分化等机制抑制肿瘤免疫反应。1.3 肿瘤细胞来源的 Exosomes 介导肿瘤的侵袭和转移肿瘤细胞来源的 Exosomes 含有 mRNA、microRNA、蛋白质，可通过与靶细胞互动对话（cross talk） ，将 mRNA、microRNA 、蛋白质分子传送至内皮细胞、骨髓来源的细胞、成纤维细胞、肿瘤细胞、巨噬细胞等靶细胞，实现细胞与细胞之间信息的交流和传递，进而调控靶细胞的功能。肿瘤细胞来源的 Exosomes 具有促进血管生成的作用。黑色素瘤细胞来源的 Exosomes 能活化内皮细胞 27。慢性髓性白血病 LAMA84 细胞来
15、源的Exosomes 通过上调人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cell，HUVECs）中 IL-8 的表达，促进血管的生成 28。LAMA84 细胞分泌的Exosomes 作用于 HUVECs，能够活化 MAPK、ERK1/2 信号途径，增强HUVECs 中黏附分子（VCAM-1、ICAM-1）的表达，促进 LAMA84 细胞与HUVECs 的黏附 28。人红白血病 K-562 细胞释放的 Exosomes 通过活化HUVECs 中 Src 激酶，上调 IL-8 和 VEGF 基因的表达，诱导血管的生成 29。最近有研究发现，人红白血病 K-
16、562 细胞分泌的 Exosomes 中含有 miR-92a，而Exosomes 能将 miR-92a 转移给 HUVECs，miR-92a 进入 HUVECs 后从而抑制整5合素 a-5 基因的表达，促进 HUVECs 的迁移和管状结构的形成 30。肿瘤细胞在转移之前，通过会释放若干因子，激活骨髓来源的造血祖细胞，这些细胞会先于肿瘤细胞到达靶器官，在那里营造一个适于转移瘤细胞生存及增殖的微环境，即转移前小生境（pre-metastasis niche） 。Peinado 等 31研究发现：黑色素瘤细胞分泌的 Exosomes 能动员骨髓来源的细胞（ bone marrow-derived c
17、ells， BMDCs）促进肿瘤的转移。黑色素瘤细胞分泌的 Exosomes 含有肝细胞生长因子受体（c-Met） ，而 c-Met 是原癌基因 c-Met 编码的具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体, 其与配体 HGF 结合后能诱导细胞的相互分离、加速细胞的运动。黑色素瘤细胞分泌的 Exosomes 将 c-Met 转移至 BMDCs【请补充中、英文全称】，HGF 与 c-Met 结合后活化 BMDCs 内 mTOR 和 MAPK 信号途径，将 BMDCs 从骨髓动员到外周血、肺等部位，从而促进黑色素瘤的转移。在肿瘤微环境中，肌纤维母细胞是肿瘤间质中的主要细胞成分，与肿瘤的发展、血管形成及转移密
18、切相关。肌纤维母细胞的来源包含成纤维细胞及间充质干细胞。TGF- 是成纤维细胞及间充质干细胞转化为肌纤维母细胞的主要调控分子。研究 32表明，乳腺癌（MCF-7 细胞）等肿瘤细胞来源的 Exosomes 能表达 TGF- 并将其 ，而 Exosomes 能将 TGF- 传递给成纤维细胞，通过活化TGF-/Smad 信号途径，使 成纤维细胞其分化为成肌纤维母细胞，促进肿瘤的发展 32。此外， 乳腺癌 MCF-7 细胞（MCF-7）来源的 Exosomes 还能使间充质干细胞转化为成肌纤维母细胞 33。结肠癌细胞中 KRAS【请补充中、英文全称】基因的突变率为 30%-40%， KRAS 基因突变
19、导致 EGFR 信号通路持续激活，加速肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞的生长和扩散。Demory 等 34研究发现：，表达突变型 KRAS 基因的结肠癌细胞分泌的 Exosomes 中含有 KRAS 突变蛋白，含有 KRAS 突变蛋白的Exosomes 能将 KRAS 突变蛋白转移至 KRAS 野生型结肠癌细胞，促进 KRAS野生型结肠癌细胞其生长。Fabbri 等 35研究表明， A-549 和 LLC 肺癌细胞分泌的 Exosomes 含有miR-21 和 miR-29a， 、miR-21 和 miR-29a 与，他们通过巨噬细胞上的 Toll 样受体（Toll-like receptors,
20、TLR）受体结合，活化 NF-B 信号途径，诱导巨噬细胞分泌促炎症细胞因子 IL-6 和 TNF-，促进肿瘤的生长和播散。61.4. 参肿瘤细胞来源的 Exosomes 与肿瘤耐药肿瘤细胞分泌的 Exosomes 还参与肿瘤耐药，Exosomes 和肿瘤细胞竞争结合抗肿瘤药物是肿瘤耐药机制之一。人类表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2，Her HER-2）属于表皮生长因子受体家族，是一个由原癌基因 CerbB2 编码的具有受体酪氨酸激酶活性的跨穿膜糖蛋白。Her-2HER-2 阳性的乳腺癌细胞分泌的 Exosomes 中也检测到
21、 Her-2HER-2 的表达。曲妥珠单抗（herceptin）是一种针对 Her-2HER-2/neu 原癌基因产物的人源化单克隆抗体，能特异地作用于 Her-2HER-2 过度表达的乳腺癌细胞。研究 36表明，乳腺癌细胞来源的 Exosomes 上的 Her-2HER-2 能与够中和 herceptin 结合曲妥珠单抗 ，导致 herceptin 与乳腺癌细胞上的 Her-2 结合减少， 从而降低其抗肿瘤效应 36。此外，乳腺癌细胞来源的 Exosomes 表达的 Her-2HER-2 与 herceptin 的结合也降低了抗体介导的对乳腺癌细胞的细胞毒作用（ADCC） 37。52. 肿瘤
22、细胞来源的 Exosomes 在诊断和治疗中的作用 52.1 Exosomes 与肿瘤诊断肿瘤细胞来源的 Exosomes 含有肿瘤相关的 mRNA、microRNA 及蛋白分子，因此其携带的 mRNA、microRNA 及蛋白此类分子可作为肿瘤早期诊和预后判断的生物标志物。肿瘤细胞释放的 Exosomes 能循环至外周血、尿液中，因此可通过分离肿瘤患者外周血及尿液中 Exosomes 进行检测。卵巢癌患者外周血来源的 Exosomes 中检测到细胞间紧密连接蛋白 claudin-4， 因此， Exosomes 表达的 claudin-4 可作为卵巢癌的诊断标记物 38。肺腺癌患者外周血来源的
23、 Exosomes 中检测到肺腺癌相关的 microRNA39，提示Exosomes 中的 microRNA 可作为诊断肺腺癌的标记物。此外，肿瘤患者外周血来源的 Exosomes 还表达原癌基因编码的蛋白。如：黑色素瘤患者外周血来源的 Exosomes 表达 c-Met31，胰腺癌患者外周血来源的 Exosomes 表达 EGFR40，乳腺癌患者外周血来源的 Exosomes 表达 Her-2HER-241。除外周血外，肿瘤患者尿液来源的 Exosomes 也表达特征性的标记分子。前列腺癌患者尿液来源的Exosomes 表达两种 mRNA 分子（PCA-3、TMPRSS2）和 -cateni
24、n 蛋白 4243，非小细胞肺癌患者尿液来源的 Exosomes 表达 -2-glycoprotein44。以上提到的7这些分子均可作为相关肿瘤的诊断标记物。52.2 Exosomes 与肿瘤治疗如前所述，肿瘤细胞来源的 Exosomes 携带肿瘤抗原、 MHCII 类分子及HSP70 等，可作为肿瘤疫苗 10。此外，Exosomes 的大小与纳米级颗粒相当，具有双层膜结构，稳定性好，因此可作为纳米级的载体，参与肿瘤药物的传送。信号转导与转录激活因子 3（【请补充英文全称】Stat3）是重要的转录因子，参与细胞增殖的调控。JSI-124【请补充中英文全称】是选择性的 Stat3 抑制剂，JSI
25、-124 通过抑制 Stat3 磷酸化而抑制肿瘤的生长。将 EL-4 胸腺瘤细胞来源的Exosomes 与在 JSI-124 一起于 22 C 孵育 5 分钟 min，再次行分级分离法离心后即可获得 Exosomes 和 SI-124 的复合物（Exo/JSI-124） 。研究 Exo/ JSI-124 的抗肿瘤作用发现：，与 SI-124 相比，Exo/ JSI-124 能更显著抑制小鼠胶质母细胞瘤的生长 45。因此，肿瘤细胞来源的 Exosomes 可作为一种“天然”的抗肿瘤药物载体 45。另一方面，肿瘤细胞来源的 Exosomes 能介导肿瘤的进展。因此，减少肿瘤来源的 Exosomes
26、 分泌可作为肿瘤治疗的一个靶点。细胞内钙离子的增加能促进 Exosomes 的释放，而胞内钙离子的浓度由 H+/Na+和 Na+/Ca2+离子交换通道调节。二甲基氨氯吡咪（dimethylamiloride，DMA ）通过阻断 H+/Na+和Na+/Ca2+通道而减少 Exosomes 的分泌。在 CT26 小鼠结肠癌动物模型中，DMA能增强环磷酰胺的抗肿瘤效应，其机制与 DMA 减少 CT26 细胞 Exosomes 的分泌有关 25。RAB27A 【请补充中英文全称 】基因参与调控 Exosomes 囊泡的形成，在黑色素瘤中高表达。Demory Beckler 等 31证实，通过 RNA
27、干扰 RAB27A 基因表达能减少黑色素瘤细胞 Exosomes 的分泌，从而减少黑色素瘤的生长和转移。神经酰胺在多囊体的内侧膜芽生作用形成 Exosomes 的过程中发挥重要作用。中性鞘磷脂酶 2（neutral Sphingomyelinase 2，nSMase 2）为合成神经酰胺的限速酶，nSMase 2 通过分解鞘磷脂产生神经酰胺。 GW4869 （nSMase 2 抑制剂)通过抑制 nSMase2 活性减少神经酰胺的生成。在 Lewis 肺癌荷瘤小鼠模型中，腹腔内注射 GW4869 能减少 Lewis 肿瘤细胞 Exosomes 的分泌，显著降低 Lewis 肿瘤细胞的肺转移 35。
28、63. 结 语8肿瘤细胞来源的 Exosomes 作为一个独特的膜性囊泡，其特有的生物学特性引发了广泛的关注。但关于肿瘤细胞来源的 Exosomes 从产生到发挥生物学效应过程中的许多机制尚未完全阐明。譬如：Exosomes 产生的确切机制是怎样发生的? 为何不同的肿瘤细胞来源的 Exosomes 表达不同的 mRNA、microRNA及蛋白? 肿瘤细胞中 mRNA、microRNA 及蛋白分选进入 Exosomes 中的机制是什么? Exosomes 以何种机制将 mRNA、microRNA 及蛋白传递给受体细胞? 进入受体细胞的 mRNA、microRNA 及蛋白通过何种机制调节受体细胞生
29、物学行为的机制？肿瘤细胞来源的 Exosomes 对免疫细胞、血管内皮细胞、骨髓来源的细胞、成纤维细胞等会产生影响，反之，这些细胞分泌的 Exosomes 又如何影响肿瘤细胞? 随着对 Exosomes 研究的不断深入，必将进一步拓展人们对肿瘤的认识，同时也将为肿瘤的诊断和治疗提供新的思路。参考文献1) Thry C, Zitvogel L, Amigorena S. Exosomes: Ccomposition, biogenesis and function J. Nat Rev Immunol, 2002, 2(8):569-579.2) Thry C, Ostrowski M, Seg
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