1、药物化学中的氟原子刘子宁2008年 9月目录n 1、含有 F原子的药物的发展趋势。n 2、 F原子对药物分子的性质的影响。n 2、 F原子取代在药物中的应用举例。n 3、将 F原子引入分子中的方法氟原子取代在药物化学中的应用n 改变药物的物理化学性质n 提高代谢稳定性n 改善药物的作用时间n 增强药效n 消除活性代谢中间体，减少与蛋白的共价结合n 改善胆汁清除率F原子对药物分子的物理化学性质影响n 1、对分子酸碱性的影响。F原子有很强的电负性，在酸性或者碱性基团附近取代，会影响基团的酸碱性。在酸性基团，如 COOH附近取代，会增强酸性。在碱性基团，如 NH2附近取代，会降低碱性。在哌啶环的 3
2、、 4位 F取代也会降低碱性。pKa值，如 CH3COOH 4.76、 CH2FCOOH 2.59 、 CHF2COOH 1.24 CF3COOH 0.23CH3CH2NH2 10.7、 CH2FCH2NH2 8.97、 CHF2CH2NH2 7.52、CF3CH2NH2 5.7酸碱性的改变对分子的药物动力学性质和结合能力都会有很大的影响，碱性过强，在跨膜转运过程中出现困难，使得生物利用度降低。有时碱性又是与靶点结合所必须的，两者需要寻找合适的平衡点。F原子对药物分子的物理化学性质影响n 2、 F原子取代对分子亲脂性的影响。使用 LogD作为衡量分子亲脂性的指标， LogD是分子在PH=7.4
3、时，在正辛醇和水中的分配系数。一般情况下，分子中一个 H被 F取代， LogD增加 0.25个单位，亲脂性增加。如果在附近有碱性的氮原子， LogD增加的更加明显。但是也有很多例外的例子，当最小能量构象中，在 F原子的3.1A内有氧原子， F取代反而会降低亲脂性。使用 F原子改善代谢稳定性n 亲脂性的化合物在肝脏中容易被 P450酶系氧化代谢，使得口服生物利用度很低。n 两种策略： 1、提高药物分子的极性。 2、使用 F原子阻断氧化的位点。利用 F原子的小体积的特点，希望能不影响药物分子对靶点的亲和性。使用 F原子阻断两个易于被氧化的苯环的 4位，使得苯环不易被氧化成酚。再经过进一步的结构改造，得到 SCH58235（依替米贝）， FDA于 2004年批准作为降血脂药物上市。改善药物作用时间 对 R1和 R2分别进行 F取代和甲基取代，可以提高代谢稳定性。化合物 39和 40在给药24小时后，作用强度是 38的两倍。将两个改造结果结合起来，化合物 41（阿瑞吡坦）作为化疗止吐药物由 Merck开发上市。减少药物半衰期在 COX-2抑制剂的研究过程中，化合物 68有过长的半衰期，将 F原子用 Cl或者甲基取代，缩短了药物的半衰期。
