1、双膦酸盐在风湿类疾病中的应用进展【摘 要】 双膦酸盐被广泛应用于多种风湿类疾病，但在使用过程中出现的颌骨坏死、消化道以及心血管、肾脏等方面的不良反应受到越来越多的关注。对双膦酸盐在风湿类疾病中的应用及其副作用等进行总结，为临床安全有效应用双膦酸盐类药物提供参考。 【关键词】 双膦酸盐；风湿类疾病；临床应用；副作用；综述 doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2016.02.017 双膦酸盐（bisphosphonates）是一种人工合成的焦磷酸类似物，是应用广泛的骨吸收抑制剂。双膦酸盐具有抑制羟基磷酸钙溶解和骨溶解的作用1。双膦酸盐类药物已发展到第三代，目前常用的主要是二代
2、的帕米膦酸钠、替鲁膦酸钠以及三代的阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸等。双膦酸盐有抑制破骨细胞骨吸收、降低骨转换率、增加骨强度、保护关节软骨、抗炎等作用，被广泛应用于多种风湿性疾病，如骨质疏松、骨关节炎（osteoarthritis，OA） 、类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）等。但是双膦酸盐在应用过程中可能会出现消化道、心血管、肾脏等方面的不良反应，有的甚至会出现颌骨坏死，故安全有效地应用双膦酸盐逐渐成为临床医生十分关注的一个问题。笔者查阅近 10年医学文献，现就双膦酸盐在风湿性疾病中的应用及其副作用等相关内容做一综述，为以后更加安全有效应用双膦酸盐提供参考。 1
3、双膦酸盐的作用机制及药代动力学 双膦酸盐分为含氮的双膦酸盐和不含氮的双膦酸盐，含氮的双膦酸盐主要包括阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸钠、伊班膦酸钠等，不含氮的膦酸盐主要包括氯膦酸钠、依替膦酸钠等。含氮的双膦酸盐通过抑制甲羟戊酸途径，不含氮的双膦酸盐通过竞争性抑制 ADT/ATP 移位酶从而抑制破骨细胞附着，诱导破骨细胞凋亡 2。破骨细胞受到抑制，最终影响到组织水平的改变，及骨转换率的降低和骨组织形态学的改变。同时双膦酸盐可作用于成骨细胞，调节成骨细胞的增生和分化3。另外，双膦酸盐也可以作用于成骨细胞，使其分泌抑制破骨细胞的因子，或者抑制分泌破骨细胞刺激因子4。双膦酸盐口服利用率低，其吸收还受到
4、消化道 pH 值、铁、钙等影响。双膦酸盐半衰期只有 30 min，进入血液后被迅速清除，主要沉积在新骨形成的部位，在骨骼中的半衰期很长，在人类可长达数年，体内的双膦酸盐只有与骨小梁结合才有活性，单纯的双膦酸盐剂量的堆积并不会增加作用，体内双膦酸盐不被代谢，均以原型排出3。 2 双膦酸盐在风湿性疾病中的应用 2.1 双膦酸盐在骨质疏松中的应用 2.1.1 双膦酸盐在原发性骨质疏松中的应用 原发性骨质疏松是以骨量较少、骨的微观结构退化为特征，骨的脆性增加，易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病。随着人口老龄化的不断加剧，原发性骨质疏松患者不断增加，而绝经后骨质疏松是原发性骨质疏松中十分常见的一种。绝经后
5、骨质疏松是指绝经后妇女由于卵巢功能衰退，雌激素水平下降，继发甲状旁腺功能亢进，降钙素分泌不足，从而导致破骨细胞的骨吸收大于成骨细胞的骨形成，出现以低骨量和骨组织的显微结构退行性变为特征，临床表现为骨脆性和骨折易感性增加的一种代谢性疾病5。双膦酸盐类药物可以抑制破骨细胞活性，抑制骨吸收、降低骨转化率、增加骨量，循证学研究表明，双膦酸盐可以提高腰椎和髋部骨密度，降低骨折风险6。白孟海等7对阿仑膦酸钠联合阿法迪三与单用阿法迪三治疗6 个月和 12 个月显示，加用阿仑膦酸钠可显著改善血清碱性磷酸酶及骨钙素，治疗 12 个月后可显著改善患者 L24、髋部骨密度。周沛然等8对 100 例绝经后骨质疏松或骨
6、量减少患者分别进行阿仑膦酸盐标准剂量及低剂量治疗 1 年，结果显示，2 组患者治疗后骨密度较治疗前升高。提示阿仑膦酸钠不但可以抗骨质疏松、抑制骨吸收、增加骨密度，还可以提高绝经期骨质疏松患者的生活质量。 老年性骨质疏松是原发性骨质疏松的一种，是在增龄衰老过程中发生的一种骨组织的生理性退变，表现为骨量明显丢失，骨脆性增加的一种代谢性疾病9。其发病原因尚不十分明确，可能与维生素 D 和钙缺乏、骨重建功能减退、矿物质代谢紊乱等相关。它的发生与绝经后妇女骨质疏松不同，主要与成骨细胞相关，因为成骨细胞活性降低、功能减退导致骨形成量减少，而破骨细胞一般正常甚至减低10。温志刚等11将56 例老年性骨质疏松
7、患者随机分为观察组和对照组，分别给予阿仑膦酸钠和阿法骨化醇，同时 2 组患者均每日口服钙剂 600 mg，治疗 6 个月后发现，2 种药均能增加骨密度、改善疼痛症状，治疗骨质疏松，但阿仑膦酸钠改善疼痛症状更佳，并且患者依从性更好。许翎等12对 48 例老年骨质疏松患者给予每日口服维生素 D3 和钙尔奇 D 的同时，加用唑来膦酸静滴 1 次，1 年后发现腰椎及股骨颈等部位骨密度明显增加，骨折风险下降，说明唑来膦酸可以很好地提高骨密度，降低骨吸收，治疗骨质疏松。2.1.2 双膦酸盐在继发性骨质疏松中的应用 继发性骨质疏松是指由于某些药物、疾病或其他原因造成骨量降低，骨骼的微结构发生改变，易发生脆性
8、骨折的疾病13。某些疾病、药物及其他因素等通过影响OPG、RANK、RANKL 等通路进而影响破骨细胞活性，同时也可影响许多激素、生长因子、细胞因子等，从而影响成骨细胞及破骨细胞活性，使骨吸收增加或骨形成减少，进而导致骨质疏 松14。继发性骨质疏松按照发病原因大体可分为疾病引起的骨质疏松如内分泌疾病（库欣综合征、甲状腺功能亢进、性腺功能减低等） 、风湿病（RA、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎等） 、血液系统疾病（多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤等）等，药物引起的骨质疏松如糖皮质激素过量、抗癫痫药物或甲状腺激素过量代替等，以及其他原因引起的骨质疏松如酗酒、神经性厌食、营养不良、妊娠及哺乳等。双膦酸盐在
9、继发性骨质疏松中的作用主要是通过调节成骨细胞及破骨细胞活性，使骨生成增加或骨破坏减少来实现的。 双膦酸盐主要治疗由结缔组织病、脊柱关节病等继发的骨质疏松，及服用皮质类固醇继发的骨质疏松。糖皮质类固醇通过影响钙离子的代谢、多种细胞因子的活性以及各种骨组织的细胞功能导致骨量丢失15。同时糖皮质激素还可以通过对神经内分泌系统的作用，使性激素分泌下降、甲状腺功能亢进，使骨吸收增加，进而导致骨质疏松。双膦酸盐对糖皮质激素引起的骨质疏松效果明显。Sato 等16观察因结缔组织病服用皮质类固醇后发生骨质疏松的患者间断服用依替膦酸盐 3 年，发现其骨密度较前提高，说明双膦酸盐对于皮质类固醇导致的骨质疏松具有良
10、好的预防与治疗效果。杜正福17将 98例 RA 继发骨质疏松患者分为 2 组，在给予来氟米特口服的同时，观察组加用利塞膦酸钠片 5 mg，每日 1 次，口服，1 年后发现，观察组骨密度明显提高且病情活动有一定抑制。研究发现，口服阿仑膦酸钠 10 mg?d-1 以及利塞膦酸钠 5 mg?d-1 能够使骨密度增加并可降低脊柱骨折的发生率18。 风湿病中结缔组织病、脊柱关节病，如系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎及银屑病关节炎亦可导致骨质疏松。研究已证实，慢性炎症可导致骨量丢失，风湿性疾病通过对破骨细胞的作用激活 RANK/RANKL 通路，也可引起骨量丢失19。同时使用糖皮质激素也可导致骨质疏松。除此之
11、外，系统性红斑狼疮中光过敏使光照减少，会导致维生素 D 缺乏，RA、银屑病关节炎、强直性脊柱炎等关节疼痛使活动受限，活动量降低也可促进骨质疏松的发生20。双膦酸盐对于强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮等风湿性疾病导致的骨质疏松作用良好，也多被应用于这些疾病中。程洪广21予 24 例强直性脊柱炎继发骨质疏松患者口服阿仑膦酸钠 5 个月，发现其骨钙素及骨碱性磷酸盐水平明显提高。韩月宇22将 46 例强直性脊柱炎继发骨质疏松患者分为钙尔奇组及阿仑膦酸钠组，发现阿仑膦酸钠组患者骨钙素、骨蛋白聚糖及碱性磷酸酶水平较钙尔奇组显著提高，说明双膦酸盐可以改善强直性脊柱炎继发的骨质疏松，对此类疾病应用价值较高。有研究
12、指出，对于系统性红斑狼疮继发骨质疏松应及时给予双膦酸盐药物23-24。 2.2 双膦酸盐在 OA 中的应用 OA 是一种以关节软骨退行性变、骨质过度增生为特征的慢性关节疾病，临床表现为慢性关节疼痛、僵硬、肥大及活动受限。它的发生是在多种因素综合作用下出现关节软骨软化、破溃、局部剥脱，以及生成边缘骨及软骨赘生物等病理变化，进而表现出相应的临床症状。双膦酸盐类药物通过软骨保护、软骨下保护、消炎、止痛等作用治疗 OA25。近年来，关于双膦酸盐对关节保护作用被越来越多的人提出。陈亚萍等26将 73 例 OA 患者分为治疗组和对照组，分别给予阿仑膦酸钠和钙剂口服，治疗 3 个月后发现，治疗组患者骨密度、
13、骨保护素（OPG）/破骨细胞分化因子（ODF）水平高于对照组，说明双膦酸盐可以提高 OA 患者骨密度，且可能通过调节 OPG/ODF 水平调节骨代谢。何文丁等27查阅近年国内外文献并对其进行综合分析，结果显示，阿仑膦酸钠可以改善 OA 患者骨代谢环境，抑制关节软骨下骨重造，对关节软骨具有保护作用。 2.3 双膦酸盐在 RA 中的应用 RA 是一种以关节及关节周围组织的非感染性炎症为主要表现的自身免疫性疾病。我国大陆地区 RA 患病率约为0.2%0.4%28，预后多引起关节功能障碍，影响患者生活质量。RA 的两大病理表现为炎症和骨破坏，临床上一般应用缓解病情药物、激素及生物制剂治疗。含氮的双膦酸
14、盐可以通过抑制破骨细胞的甲羟戊酸途径，从而抑制下游的包括 Rho、Ras、Rab 在内的蛋白合成29。这一途径与炎症有关。Rho 与炎症相关，可以促进巨噬细胞和淋巴细胞向炎症组织迁移，产生炎症应答30。同时双膦酸盐还可以通过其对破骨细胞的抑制作用和对软骨细胞的保护作用，减少和预防 RA 产生的骨破坏。 3 双膦酸盐的副作用 3.1 双膦酸盐类药物可以引起颌骨坏死 双膦酸盐作为一种骨吸收抑制剂，有实验证明其可以导致颌骨坏死，并把这一现象称为双膦酸盐相关性颌骨坏死。RA 服用免疫抑制剂、糖皮质激素患者应用双膦酸盐会增加颌骨坏死的风险。Manzon 等31报道 1 例 RA 患者口服甲氨蝶呤、来氟米
15、特及激素 20 余年，于 2005 年开始使用伊班膦酸，之后患者出现右侧下颌脓肿疼痛等症状，最终诊断为双膦酸盐相关性颌骨坏死。沈娇乡等32报道 1 例 70 岁女性华侨拔牙后创面不愈合且行拔牙创搔刮术后仍不愈合的患者，询问病史及用药史发现曾因骨质疏松口服阿仑膦酸钠 10 年，结合其病史及相关检查诊断为阿仑膦酸钠所致双膦酸盐相关性颌骨关节坏死。双膦酸盐导致颌骨坏死的机制尚不明确，多数学者认为其发生可能与破骨细胞受到抑制、血栓形成、创伤、感染等因素相关。故临床应用双膦酸盐类药物前，应检查口腔，排除口腔病灶牙，避免感染引起的颌骨坏死。应用双膦酸盐者在拔牙前后 13 个月应停止使用双膦酸盐并合理使用抗
16、生素。有报道指出，双膦酸盐用药时间最好不超过 2 年，2 年后如果病情稳定，应考虑停药，或者减少用药频率33。且应避免 2 种以上双膦酸盐类药物同时应用34。 3.2 双膦酸盐类药物对循环系统的影响 在一项唑来膦酸钠对骨折影响的多中心研究中发现，唑来膦酸钠组与安慰剂组比较，其发生房颤的几率更大，分别为 1.3%和 0.5%35。此后对双膦酸盐对循环系统的不良反应关注增加。但在后来报道的一项研究中发现，随访观察一个使用唑来膦酸钠的试验中心，发现房颤的发生率有一个小且无统计学意义的增加，并且将房颤、心律失常等多种心脏疾病分开时，唑来膦酸钠组与安慰剂组比较，差异无统计学意义（P 0.05）36。双膦
17、酸盐对循环系统副作用的机制目前尚不十分明确，有学者认为其发生可能是由于双膦酸盐能降低血液中钙及磷的浓度，导致机体对心律失常的敏感性增加37。虽然双膦酸盐对心脏副作用发生率并不高，且其关系尚不十分明确；但是一旦发生，十分凶险，故也应十分重视。 3.3 双膦酸盐类药物对消化系统的影响 双膦酸盐引起的消化系统不良反应主要有食管糜烂、恶心呕吐、消化道溃疡、口腔溃疡等，这主要是因为药物中含有胺基且服药方法不正确，导致药物在口腔、食道和胃内停留时间过长。所以服药时应严格遵守说明书要求，大量饮水，且服药后不要立刻躺下。另外，凌翰彬等34研究发现，双膦酸盐类药物可以导致药物性肝损害，所以在用药前一定要注意询问
18、患者既往史、家族史等情况，同时注意监测肝 功能。 3.4 双膦酸盐类药物的肾脏、神经系统及全身性损害 临床上有些患者服用双膦酸盐类药物后可能出现发热、寒战、头痛等流感样症状，有的也可能出现皮疹等，亦有患者出现肾脏损伤，虽然这些不良反应出现不频繁，有时为一过性。但是仍然需要密切关注，肾功能不全者应慎用，并定期监测肾功能；出现皮疹及发热等症状者，要密切观察，及时给予对症治疗。 4 小 结 双膦酸盐通过抑制破骨细胞、保护成骨细胞、调节骨代谢、抗炎等作用被积极应用于多种风湿性疾病中。但是在用药过程中，也要重视其副作用，合理掌握给药剂量、服药方法及服药时间，尽量避免和减少不良反应，使其更好地发挥作用。
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