1、第十三单元抗高血压药,药理教研室秦红兵,概 述,高血压是一种收缩压 140mmHg或舒张压 90mmHg为主要临床表现的临床综合征。一般分为原发性高血压，继发性高血压。据血压升高程度，结合心、脑、肾和眼底受损情况分轻、中、重度或一、二、三期高血压。,发病机制 交感神经-肾上腺素系统、肾素-血管紧张素系统兴奋学说高血压的治疗：控制体重、低盐饮食、戒烟酒、运动锻炼、抗高血压药物治疗。,概 述,概 述,外周血管阻力BP维持依赖于 心输出量 血容量 降低外周阻力抗高血压药 减少心输出量 减少血容量,主要因素,第一节 抗高血压药分类,可分为五类：一类 利尿降压药，氢氯噻嗪等。,二类 交感神经抑制药,1、
2、中枢降压药，可乐定等。 2、神经节阻断药，美加明、樟磺咪芬等。 3、抗NA能N末梢药，利舍平和胍乙啶等。 4、肾上腺素受体（、）阻断药，普萘 洛尔、哌唑嗪等。,五类 扩血管药,1、直接舒张血管药，肼屈嗪、硝普钠2、钾通道开放药，吡那地尔等,三类 肾素-血管紧张素系统抑制药1、血管紧张素转化酶抑制药，卡托普利等2、血管紧张素II受体阻断药，氯沙坦等3、肾素抑制药，雷米克林等,四类 钙拮抗药，硝苯地平等。,第二节 常用抗高血压药,一、利尿降压药（为基础降压药）氢氯噻嗪 降压特点： 1、缓慢（2-4w)、温和(10)、持久、无耐受性 2、可增高血浆肾素活性，应合用受体阻断剂。降压时应限制 Na+ 摄
3、入量。,一、利尿降压药,降压机制:1、初期（2-3 w），排钠利尿，细胞外液和血容量，心输出量，Bp,2、长期（2-3w后） 体内轻度缺Na+ 小动脉壁细胞内 Na+Na+-Ca2+双向交换机制 细胞内Ca2+血管平滑肌对 NA 等缩血管物质反应性 血管扩张 BP。,临床应用 一线抗高血压药轻度高血压，单独应用（25mg）中、重度高血压，与其他药联用；高血压危象等急性严重高血压可选用呋噻米等强效利尿药。不良反应 长期应用应注意低Na+、低K+、低Mg2+和脂质代谢及糖代谢异常等不良反应。(脂质代谢异常者用吲哒帕胺）,药物,第一代：硝苯地平；维拉帕米 第二代：多为二氢吡啶类，如尼群地平、 尼索地
4、平、尼莫地平等。 第三代: 氨氯地平、 T1/2长，作用持久,二、钙通道阻滞药,特点：1.降压时不减少重要器官血流量，尚能改善其血流量。2.能代偿性的激活交感神经活性，出现心率加快肾素活性，宜与受体阻断药等联用。 3.不影响糖、脂代谢4.可用于轻、中、重度高血压,硝苯地平（心痛定）特点作用快，强，较久反射性加快心率，肾素活性短效制剂长期用药可加重心肌缺血、增加心性猝死用于轻、中、重度高血压（用缓释片伲福达）及合并心绞痛、肾脏疾病、糖尿病、哮喘、高脂血症、恶性高血压者。,尼群地平 作用温和、持久 扩血管作用较Nif强，扩冠更明显。 不良反应有头痛、眩晕、水肿、乏力等。,氨氯地平(络活喜) 属长效
5、类，作用出现缓慢，日服一次，口服后78d达稳态，68w达到最大降压效果。并能减轻和逆转心室肥厚。不宜用于急症。,三、受体阻断药,本类药以普萘洛尔(propranolol)为代表。久用特点： 1、口服起效缓慢，作用温和、缓慢、持久，中等强度； 2、不致体位性低血压； 3、血浆肾素活性；不引起Na+、H2O潴留；心率减慢、心排出量降低 4、不易产生耐受性。,增加前列环素的合成,【临床应用】 （1）适用于各型高血压，尤轻、中度高血压。 （2）适用于：1）肾素活性高的高血压；2）心输出量偏高的高血压；3）伴有冠心病，心动过速，脑血管疾病的高血压。 （3）合用利尿剂和血管扩张剂，治疗重度高血压。 长期应
6、用该类药物不能突然停药，以免诱发或者加重心绞痛，停药前 10 14 天宜逐步减量。,拉贝洛尔、受体阻断药，降压中等偏强，起效快，用于中、重度高血压，iv用于高血压危象卡维地洛： 、受体阻断药，长效，不影响脂代谢，用于轻、中度高血压及伴肾功能不全、糖尿病者。,SKIP,除血循环中存在外，心血管、脑和肾等组织中也含有并独立存在。其中核心物质即血管紧张素（Ang），具有收缩血管，促进NA释放，醛固酮增多，促进血管增生及血管壁中层增厚等作用，是引起高血压的主要因素。,肾素-血管紧张素系统药理,肾素-血管紧张素系统,RAS系统,血管紧张素原,肾素,血管紧张素,糜酶旁路,ACE,血管紧张素,AT1受体,1
7、.收缩血管、醛固酮：BP2.促进细胞增殖肥大：心血管重构,激肽系统,激肽原,缓激肽,降解产物,AT2受体,释放NO，部分对抗AT1受体,舒张血管，BP,ACEI,(),S,Ang的受体有两型：AT1、AT2 AT1 ：收缩血管、增加血容量-升高血压 促进细胞的增殖和肥大 AT2：激活缓激肽B2受体和NO合成酶，扩张血 管,降低血压 促进细胞调亡，抑制增殖与肥大 #,（一）ACEI,本类药包括卡托普利，依那普利，雷米普利，赖诺普利，培哚普利，福辛普利等,二、药理作用及应用,药理作用1.阻止Ang的生成及作用：取消Ang 收缩血管、刺激醛固酮释放、增加血容量、升高血压、促心血管肥大增生作用。2.减
8、少缓激肽的降解,缓激肽(+)激肽B2受体,PLC,NO合酶,NO,PLA2,PGI2,舒张血管、BP，抗血小板聚集、抗心血管增生重构,3.保护内皮细胞及抗动脉粥样硬化作用 逆转各种原因导致的内皮细胞损伤，恢复内皮细胞舒血管功能。4.抗心肌缺血与心肌保护作用 保护心肌、抗自由基损伤，减轻缺血再灌注损伤。,5.对胰岛素敏感性的影响 增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性。6.阻止心血管病理性重构 Ang可促进生长因子表达和蛋白合成。ACEI减少Ang生成而抑制心血管肌细胞重构，改善心血管功能.,降压特点降压时不伴有交感反射和水钠潴留（因醛固酮）预防、逆转心肌、血管肥厚，阻止或逆转心血管病理性重构。
9、保护心、脑、肾脏。改善胰岛素抵抗不易引起电解质紊乱和脂质代谢紊乱,临床应用,1.治疗各期高血压 轻、中度高血压单用， 加用利尿药增效，对高肾素性高血压特别有效。对伴有心衰、糖尿病、肾病的高血压，首选2.用于充血性心力衰竭与心肌梗死3.治疗糖尿病性肾病和其他肾病,卡托普利是唯一用于糖尿病性肾病的药物。,不良反应1.首剂低血压，多发生于首次用药。2.刺激性干咳，是不少病人停药的主要原因。此反应可能与缓激肽、P物质及(或)前列腺素在肺内蓄积有关。3.高血钾，排钾的醛固酮减少，血钾升高。4.低血糖,ACEI能增强机体对胰岛素的敏感性，因此可出现低血糖。,5、肾功能损伤，舒张出球小动脉，降低肾灌注压，导
10、致肾滤过率与肾功能降低，停药后常可恢复。偶有不可逆性肾功能减退发展为持续性肾功能衰竭。,7、血管神经性水肿，重者应立即停药，紧急救治。,6、对胎儿的影响，引起胎儿畸形、胎儿发育不良甚至死胎。,临床用途,1、高血压2、充血性心衰 最安全有效，能降低死亡率。3、心肌梗死 早期应用可降低病死率和改善心功能4、糖尿病性肾病:是 FDA 唯一批准的用于该疾病治疗的 ACE 抑制药。 注意：禁用于双侧肾动脉狭窄者。,依那普利 依那普利口服后生成活性代谢物依那普利酸 (MK422) ，对 ACE 的抑制作用比卡托普利强约 10 倍。作用出现较缓慢，口服后 46h 其作用达高峰，作用维持时间较长，可达 24h
11、 以上，因此可每日给药 1 次。,苯那普利(洛汀新) 苯那普利为前药，在肝脏中水解为苯那普利酸起效。口服吸收快，1h 起效，约 4h 作用达高峰。 苯那普利作用强，持效时间长，日服一次即可。,AT1受体阻断药,本类药有氯沙坦、缬沙坦、伊白沙坦、坎替沙坦特点：受体水平阻断RAS, 对AT1有高度选择性，亲和力强，口服起效快、作用持久。,阻滞Ang的收缩血管、促进醛固酮释放的作用产生与ACEI相似的作用； 阻滞Ang促进心血管细胞增生肥厚和组织重构的作用改善心功能； 反馈性导致肾素释放增多，Ang增多，激活AT2受体，激活缓激肽-NO途径，扩张血管，抑制重构；,一、基本药理作用和应用,二、AT1受
12、体拮抗药与ACEI比较及合用的问题,1.与ACEI的抗高血压、治疗心衰疗效相似。2.不影响缓激肽的降解，不良反应少，不出现干咳、血管神经水肿等。3.可拮抗经ACE及糜酶旁路产生的Ang，较ACEI的抑制更完全。,4. 无ACEI的缓激肽-NO途径的心血管保护作用，无增敏胰岛素和降低血浆纤维蛋白原的作用5.长期或大量使用时可出现低血压、心动过速、头痛、头晕等。,二者在高血压和心力衰竭方面的治疗作用相当，二者合用疗效相加，不良反应不增多,氯沙坦,对 AT1 受体有选择性拮抗作用，对 AT1 受体的亲和力比对 AT2 受体的亲和力高约 20000 30000 倍。,1、扩张肾脏入球小动脉与出球小动脉
13、的作用。2、在肾素活性增高的大鼠，氯沙坦增加肾血流量与肾小球滤过率，并减少近曲小管对水分与 NaCl 的重吸收。3、氯沙坦对高血压、糖尿病合并肾功能不全患者也有保护作用。4、大剂量降低血浆尿酸水平，该作用是氯沙坦独有的。,应用治疗各型高血压,缬沙坦（代文） 对 AT1 受体的亲和力比其对 AT2 受体的亲和力强 24000 倍。原发性高血压患者口服缬沙坦 80mg ，在给药后 4 6h 获最大降压效果，降压作用可持续 24h，缬沙坦长期给药也能逆转左室肥厚和血管壁增厚。,伊贝沙坦 是一强效、长效的 AT1 受体拮抗药。对 AT1 受体的选择性比 AT2 受体高 850010000 倍。,1.试
14、述血管紧张素转化酶抑制药药理作用和应用。 2.与ACEI相比，AT1受体拮抗药有哪些优缺点？,其他经典抗高血压药,可乐定，甲基多巴、胍法新、胍那苄、莫索尼定、利美尼定等。,一、中枢性降压药,甲基多巴胍法新胍那苄,受体,唾液腺,蓝斑核,NTS(延髓背侧孤束核),I1咪唑啉受体,莫索尼定利美尼定,RVLM延髓嘴端腹外侧,口干,嗜睡,抑制交感神经活性,中枢性降压药作用机制示意图,可乐定,1、降压作用降压机制：激动中枢I1咪唑啉受体和2受体，降低外周交感活性而降压。激动外周突触前膜a2-R，产生负反馈，NA的释放特点： a.起效快，口服吸收良好，降压效力中等偏强；b.静脉给药血压先短暂升高而后降低，口
15、服无升压作用；2、镇痛、镇静，抑制胃肠运动和胃酸分泌。,可 乐 定,临床应用1.治疗中度高血压，通常在应用其他降压药无效时使用。合用利尿药治疗重度高血压。2. 合并溃疡病的高血压3.用于控制吗啡类药物的戒断症状。4.治疗开角型青光眼,不良反应1.口干、便秘、恶心、食欲不振、腮腺舯痛、嗜睡、乏力、抑郁、眩晕、血管神经性水肿等。2.久用可引起Na+、H2O潴留合用利尿剂。3.久用不宜突然停药，以防出现反跳现象。,莫索尼定,1.第二代中枢性降压药，长期用药也有良好的降压效果，并能逆转高血压患者的心肌肥厚;2.对咪唑啉受体的选择性比可乐定高，降压作用略低于可乐定;3.治疗轻、中度高血压；4. 无显著镇
16、静作用及反跳现象。,肼屈嗪（肼苯达嗪）,特点：1、为直接扩张小动脉，降低外周阻力的口服降压药，但存在降压反射，使心率、输出量，肾素活性、Na+、H20等 。2、适用于中度高血压，不单用，常与受体阻断药联用。3、有心悸、诱发心绞痛等不良反应，大剂量可引起全身性红斑狼疮样综合征。,二、直接扩张血管药,（亚硝基铁氰化钠)1.对小动脉、小静脉均有扩张作用。2.为亚硝基铁氰化钠与血管内皮细胞或红细胞接触时 释出NO 激活血管平滑肌细胞鸟苷酸环化酶 cGMP 血管扩张 血压。 3.不能口服，仅供静注，降压作用快、强、短，使用时需避光。4.适用于高血压急症，如高血压危象，高血压脑病及伴有急梗或心衰的严重高血
17、压。5.静滴时可出现恶心、呕吐（过度降压）、精神不安、肌肉痉挛、头痛、皮疹、出汗、发热等。久用可引起硫氰化物中毒。,硝 普 钠,三、神经节阻断药,樟磺咪芬（三甲硫芬）、美卡拉明（美加明）等。阻断交感和副交感神经节，扩张血管，减少回心血量，降低血压。用药后常出现口干、便秘、扩瞳、尿潴留等。仅用于高血压危象、主动脉夹闭动脉瘤、外科手术中的控制血压。,四、1受体阻断药,代表药为哌唑嗪(prazosin)，另有特拉唑嗪、多沙唑嗪等。,1.选择性阻断血管平滑肌突触后膜1受体，舒张小动、静脉血管平滑肌，降低外周阻力，增加静脉容量而降压。2.降压作用中等偏强。,长期用药的特点：1、不加快心率；2、可致体位性
18、低血压；3、引起钠水潴留，增加血浆肾素活性；4、久用可产生耐受性；5、可改善脂质代谢。降低总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白，对糖代谢无影响。,用途：可用于各期高血压，对重度高血压与利尿药、-R阻断药联用。不良反应：主要是“首剂现象”。,1受体阻断药,首剂现象：首次应用哌唑嗪患者可出现严重的体位性低血压，晕厥、心悸等，在直立体位、饥饿、低盐时更易发生。将首次剂量减为0.5mg,并在临睡前服用,可避免。,利血平(reserpine)为代表：机制：主要是抑制囊泡膜上胺泵的功能，通过耗竭神经末梢递质而降压降压特点：缓慢、温和而持久。单用少，但作为复方仍在使用。,五、NA能神经末梢阻滞
19、药,北京降压0号：利血平0.1mg，硫酸双肼屈嗪12.5mg，氢氯噻嗪12.5mg，氨苯喋啶2.5mg，氯氮卓3mg,第四节 新型抗高血压药,一、钾通道开放药主要机制可能是促进血管平滑肌细胞膜上ATP敏感的K+通道开放，促进K+外流，导致细胞膜超极化。,其结果,因电压依赖性Ca2 +通道难以激活，阻止了细胞外的Ca2+内流；,代表药物：吡那地尔、米诺地尔二氮嗪(diazoxide)为强效、速效降压药，主要用于治疗高血压危象和高血压脑病。因不良反应多，已被硝普钠取代。,二、前列环素合成促进药,沙克太宁,增加前列环素的合成，直接松弛血管平滑肌；对血管壁脆化、组织水肿、缺血再灌注心脏具有保护作用；H
20、1受体阻断作用、轻度的利尿及抑制血管平滑肌细胞增殖的作用。作用温和、副作用相对较少。,三、肾素抑制剂 依那克林（enalkiren),雷米克林 (remikiren),四、5-HT受体阻断药,酮色林（ketanserin) 可舒张小动脉、静脉血管和肾动脉，抗高血压疗效与利尿药、-受体阻断药相似。机制：与阻断5-HT2A受体和1受体有关；也能抑制交感神经放电，可能有中枢机制参与。作用温和，适用于老年人。,五、内皮素受体阻断剂 内皮素具有强缩血管活性，有ETA和ETB两种受体。波生坦（bosentan) 为非选择性内皮素受体阻断药，口服有效，降压作用较强。,高血压药物治疗的新概念,（一）有效治疗与终生治疗(目标血压138/83mmHg),（二）保护靶器官,（三）平稳降压,（四）个体化治疗,（五）联合用药,
