1、血栓疾病的基础及抗栓治疗策略,提纲,1.生理性凝血与抗凝血机制2.血栓形成的机理3.抗血小板药物作用靶点4.抗凝药物作用靶点5.溶栓药物作用靶点6.神经科抗栓药物选择7.血栓与止血临床检验监测,临床常见的血栓性疾病,脑血栓形成脑栓塞心肌梗塞肢体动脉栓塞肠系膜动脉栓塞肺栓塞肾栓塞脑静脉窦血栓形成肢体深静脉血栓形成,临床常用的抗栓药物,阿司匹林氯吡格雷（波立维）肝素低分子肝素华法林阿加曲班（达贝）利伐沙班（拜瑞妥）尿激酶重组人组织型纤溶酶原激活物（rt-PA）,疑问,脑血栓形成脑栓塞心肌梗塞肢体动脉栓塞肠系膜动脉栓塞肺栓塞肾栓塞脑静脉窦血栓形成肢体深静脉血栓形成,阿司匹林氯吡格雷（波立维）肝素低分
2、子肝素华法林阿加曲班（达贝）利伐沙班（拜瑞妥）尿激酶重组人组织型纤溶酶原激活物（rt-PA）,?,血管中流动的血液为什么不凝固破损的血管为什么能止血,生理状态下,病理状态下1.血栓是怎样形成的？2.抗血栓药物是如何发挥作用的？3.不同的血栓疾病如何选择不同的抗血栓药物？,什么是血栓？血栓的组成成份和分类？,血栓性疾病包括血栓形成和血栓栓塞两种病理过程所引起的疾病，又称血栓栓塞性疾病。血栓形成是指在活体心脏或血管内由血液成分形成固体质块的过程，所形成的固体质块称为血栓，是在血液流动状态下形成的；血栓栓塞是指血栓由形成部位脱落，在随血流流动过程中部分或全部堵塞血管。,血栓的分类,（1）白色血栓：发
3、生于血流速度较快的部位，主要由血小板组成；（2）红色血栓：发生在血流极度缓慢或者停止之后，主要由纤维蛋白和红细胞组成；（3）混合血栓：常常是某部位血栓不断形成的结果。（4）透明血栓：主要由纤维蛋白构成，一般发生于微循环小血管内，又称微血栓。,临床上血栓分类,动脉血栓、静脉血栓和微血管血栓 动脉血栓栓塞的起始病因是动脉受损或粥样硬化，斑块破溃引起血小板粘附聚集进而启动凝血过程。在斑块未破溃之前不易形成血栓，一旦动脉血栓形成即可出现缺血和坏死。静脉血栓形成的主要因素是淤血和高凝，分为获得性易栓症和遗传性易栓症。血管壁大多无明显病变，由炎症因子如肿瘤坏死因子、白细胞介素6 等刺激血小板、细胞和血管内
4、皮细胞，释放微颗粒，与组织因子结合，并与凝血因子结合，从启动凝血过程。主要表现为水肿和远端的栓塞。微血管血栓形成主要由细菌内毒素、促凝物质、血小板增多症等引起。,第一节 生理性止凝血和血栓形成机理Hemostasis & Thrombosis,高凝状态,组织因子释放、接触激活,血液淤积、流速变慢,血栓形成的条件（1856 年Virchow 血栓形成理论 ）,一、血管细胞与 血栓形成,内皮损伤是血栓形成的基础,内皮损伤暴露出胶原与组织因子分别激活血小板和凝血系统,内皮损伤诱发血栓形成示意图,凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带,胶原,组织因子,凝血酶IIa,血小板激活,凝血酶原II,ADP,
5、TXA2,凝血瀑布,血栓,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板聚集,凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集,Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428,二、血小板与 血栓形成,血小板与血栓形成,人血小板由骨髓巨核细胞产生，生存期为7-10d 动脉血栓形成三个阶段：血小板黏附，血小板聚集和释放，凝血机制激活,血小板聚集形成血栓,血流中的正常血小板,血小板粘附于损伤的内皮表面并被激活,血小板,内皮细胞内皮下,血小板粘附到内皮下,血小板血栓,血小板的粘附、激活和聚集,凝血启动环节血小板
6、活化（三种连续反应）,黏附反应,Von Willebrand,血小板,胶原,整合素糖蛋白受体,胶原受体,粘性变态,释放反应,血小板,、vW、纤维蛋白原、纤维连接蛋白、血小板源性生长因子、转化生长因子,ADP、ATP、Ca2+,粘集反应,ADP、血栓素A2、Ca2+,血小板,血管壁受损,血小板迅速黏附于内皮下组织,血小板聚集并释放代谢产物,血栓形成,血小板膜糖蛋白和的复合物（GP/ 为纤维蛋白原受体）血浆纤维蛋白原细胞外Ca2+,是指血小板被激活后，把细胞内存储内容物和激活过程中代谢产物释放到胞外,血小板聚集就是血小板与血小板相互连接成团，其实质是依赖Ca2+的纤维蛋白原桥联过程，在Ca2+的作
7、用下使纤维蛋白原两端与一个血小板膜GP /相联,血小板与血栓形成,三、凝血与抗凝机制,抗凝机制,正常止血机能,两个方面,四个因素,凝血机制,血管壁,血小板,凝血系统,抗凝及纤溶系统,凝血与抗凝机制的病理生理基础,血管中流动的血液为什么不凝固破损的血管为什么能止血,生理状态下,机体内存在着复杂的凝血系统和抗凝系统,凝血血栓,抗凝出血,生理促栓抗栓平衡,防止自发性出血局部形成血凝块避免血液从破口丢失修复后定点清除血凝块保持循环血液正常流动,凝血因子与凝血过程,血液由流动状态变为凝胶状态称血液凝固。是由一系列凝血因子参加的、复杂的酶促反应和分子聚合过程。,凝血因子 纤维蛋白原 凝血酶原 组织因子 钙
8、离子 易变因子 不存在 稳定因子 抗血友病因子 Christmas因子 Stuart-Power因子 血浆凝血活酶前加速素 Hegeman因子XIII 纤维蛋白稳定因子PK 激肽释放酶原HMWK 高分子量激肽原,目前公认的凝血因子共14个，按罗马字命名的有12个，以及高分子量激肽原(HMWK)，激肽释放酶原(PK)大多数由肝脏产生，其中II、VII、IX、X合成依赖于Vitk，称Vitk依赖因子除TF外，都存在于血浆；除FIV（Ca2+）外，均为蛋白质。正常情况下，所有因子都处于无活性状态,分为三个阶段，两个途径（内源性、外源性）,第一阶段：凝血酶活酶形成第二阶段：凝血酶形成第三阶段：纤维蛋白
9、形成,内源性凝血,心血管内膜受损血液接触内皮下胶原,（接触因子）,a（活化接触因子）,相继激活、,a,、 Ca2+、磷脂、PF3,凝血酶原复合物,Ca2+、PF3,外源性凝血,组织损伤,释放,（组织因子）,a,Ca2+,、 Ca2+、磷脂、PF3,（凝血酶原）,a（凝血酶）,a （纤维蛋白稳定因子）,Ca2+,纤维蛋白原（不溶的）（溶胶状态）,纤维蛋白（不可溶的凝块）（凝胶状态）,正常凝血过程（瀑布学说）,IIa因子在凝血机制中的作用,内源性凝血途径,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板激活,激活,激活,激活,激活,激活,VIIa,组织因
10、子,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832Monroe DM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-48,外源性凝血途径,XIa,XIIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,接触性血栓途径,激活,激活,激活,激活,激活,激活,Xa因子与IIa因子是凝血系统的共同途径,VIIa,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:508195083
11、2,组织因子,体内正常抗凝系统细胞抗凝机制体液抗凝机制,正常抗凝系统,细胞抗凝机制,单核-巨噬细胞 肝细胞,吞 噬清 除,凝血过程有关 物质和产物,体液抗凝作用,AT- TFPI 肝素a a a a a K a a TF/a肝素辅因子 APC +PS 激活纤溶 a/TM PC,（肝和内皮细胞合成）,TFPI 组织因子途径抑制物AT-抗凝血酶Pc、PsTM血栓调节蛋白,Ca2+,纤维蛋白溶解系统的作用,纤溶酶原激活物t-PA u-PA a K a （+） 纤溶酶原 纤溶酶 PL 纤溶酶抑制物 （+） 水解 X纤维蛋白及 纤维蛋白纤维蛋白原 降解产物 D-二聚体等,t-PA u-PA内皮细胞（肾小
12、球）,PLG,血小板聚集,（-）,（-）,最重要的生理性抗凝系统,第二节 抗血栓药物,抗栓抗血小板抑制血小板的粘附和聚集抗凝血酶抑制凝血酶的产生和活性溶栓/纤溶降解纤维蛋白血栓,血栓性疾病的治疗,一、抗血小板药物,环氧化酶Cox抑制剂：阿司匹林联合的TXA2ADP受体拮抗剂噻氯匹定(抵克力得) 氯吡格雷(波立维)血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂单克隆抗体abciximab 阿昔单抗KGD环肽integrelin非肽类tirofibanlamifiban口服fradafibanxemilofiban,抗血小板药物,血管内皮损伤,血小板,凝血酶系统,内源性5-HT多巴胺肾上腺素,内源性ADP释
13、放,血小板膜糖蛋白Ib（GP Ib）,血小板膜糖蛋白IIb IIIa形成复合物（GP IIb/IIIa）纤维蛋白受体,血小板膜磷脂,粘附于内皮下胶原纤维,血小板聚集,纤维蛋白原,磷酸二脂酶,花生四烯酸,阿司匹林（）,TXA2,血栓形成,潘生丁培达（）,阿司匹林（）,血管收缩,抵克力得波立维(-),血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂（）,激活,VWF,抗血小板药物分类及作用 损伤 血小板黏附 激活 抗凝血酶 阿司匹林 (1) 磷酸二酯酶（PDE） 花生四烯酸 西洛他唑，双嘧达莫（2） 噻氯匹啶（3） ATP cAMP 5AMP TXA2 腺苷酸环化酶 凝血酶 胶原 肾上腺素 ADP （+） G
14、Pb/a 激活 噻氯匹啶、 lloprost 抗凝血酶 GPb/a 抑制剂（Abcixmab)（4） 血小板聚集 血栓形成,波立维,（一） 阿司匹林 (Aspirin),药理作用： 抑制血小板的第二相聚集。 1.抑制环氧化酶，阻碍AA衍变为TXA2。 2.抑制血小板释放肾上腺素、胶原、凝血酶。 3.抑制内源性ADP、5-HT等释放。用法：阿斯匹林：50mg300mg q.d.,用法用量,剂量普遍推荐剂量：75-150mg po qd，大剂量未增加疗效，确增加了出血风险阿司匹林普通制剂于晨起68时服用，药效高，体内排泄和消除慢阿司匹林肠溶制剂晚餐后3060 min是服用最佳时间，因为需34 h才
15、达血药峰值，且1824时是人体新血小板生成的主要时段。联合用药预防冠脉支架后血栓形成，可与ADP受体拮抗剂联合使用,不良反应主要为出血（胃肠道、颅内出血）胃肠道反应:消化不良、胃肠道和腹部疼痛等，少见胃肠道出血，溃疡等阿司匹林哮喘过敏反应注意事项肝肾功能不全，血小板减少、肝素华法林抗凝治疗的慎用或减量活动性消化性溃疡、出血体质、妊娠的最后三个月禁用需行有创操作或手术，尤其是对止血要求较高的手术，先停药7-10d。,（二）、磷酸二酯酶抑制剂,（1）双嘧达莫（Dipyridamoll）潘生丁,药理作用： 抑制血小板磷酸二脂酶(PDE)活性，增高血小 板内环核肝酸含量（cAMP），增强内源性 PGI
16、2而起作用。 抗血栓形成抑制血小板的第一聚集和第二聚 集。 高浓度时（50mg/ml）可抑制血小板释放反 应。用法：25100g Tid,（2）培达（西洛他唑）,抑制各种制聚剂引起的血小板聚集和解聚药理作用：抑制磷酸二酯酶的活性使cAMP浓度上升，抑制血小板聚集；比阿司匹林、噻氯匹啶（力抗栓）更强力抑制血小板，并对血小板聚集块有解离作用,能抑制血小板的二相聚集，对一相聚集也有抑制作用减少冠脉介入治疗后的再狭窄率使血管平滑肌细胞cAMP浓度上升，使血管扩张增加末梢动脉的血流量用法：50mg Bid,（三）、ADP-受体拮剂,（1）、噻氯匹定 (Ticlopidine) (抵克立得 力抗栓)药理作
17、用： ADP诱导血小板膜上GPIIb/IIIa受体 与纤维蛋白结合部位的暴露结合 血小板聚集,（一）,ADP介导血小板诱导剂（凝血酶活化因子） 纤 （）维蛋白原与血小板GPIIb/IIIa受体结合 血小板聚集,降低纤维蛋白原与“低亲和性”结合部位的亲和力血小板聚集 ADP亚型受体介导 (抑制) ADP 腺苷环化酶（AC） cAMP 血小板聚集 用法：力抗栓 0.25 Bid,（2）、氯吡格雷（Clopidogrel，波立维）,噻吩吡啶类化合物 , 结构类似噻吩吡啶具有不可逆的血小板抑制作用。药理作用： 1.抑制ADP受体纤维蛋白原与血小板 GPIIb/IIIa受体结合 血小板聚集 2. 抑制凝
18、血酶诱导的血小板聚集。 3. 减少有功能的ADP受体的数量对激活的腺苷环化酶（AC）抑制作用cAMP 血小板聚集,血小板激活通道,血小板激活,纤维蛋白原,纤维蛋白结合位点,ADP,凝血酶,血小板,通过选择性抑制ADP与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集的进程,波立维阻断ADP受体,ADP,ADP,纤维蛋白原结合位点,波立维,波立维,纤维蛋白原结合减少,纤维蛋白原,血小板,波立维的药理学,吸收(口服): 快速，不受食物或者抗酸药物影响代谢: 快速肝脏代谢半衰期: 8小时 (但对于血小板具有不可逆的抑制效果，血小板的寿命大约为710 天)排泄: 5 天后 50%出现在尿中， 46%通过大便标准剂量:
19、 75 mg每天一次 负荷剂量300 mg 能快速起作用3小时内提供全部的抗血小板效果,1. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 34777.,波立维不良反应,血液：出血（常见）、严重血小板减少（偶见）、中性粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜胃肠道反应：胃肠道出血、恶心、食欲缺乏、消化不良等注意事项严重肝脏损伤者、血小板减少、近期有活动性出血者禁用与肝素、华法林和纤溶药联用时慎重有创操作或手术前需停药7d以上忌与 CYP2C19抑制剂类药物合用， 如奥美拉唑、 埃索美拉唑、西咪替丁、 氟康唑、 酮康唑、 伏立康唑等,（四）、 血小板纤维蛋白受体拮抗剂,血小
20、板 粘附蛋白（纤维蛋白原、因子VIII（VWF） 血小板 桥联作用 粘附蛋白 纤维蛋白原 诱导剂血小板 激 活 血小板膜暴露纤维蛋白原受体 GPIIb/IIIa 血小板聚集,（1）GPIIb/IIIa单克隆抗体Abciximab（CTE3Fab，商品名Reopro）重组鼠-人嵌合抗体，药理作用： 特异地阻断纤维蛋白原介导的血小板聚集， 延长出血时间，减轻血栓重量，延长血管堵 塞时间。 对心率、血压及血小板没有明显影响。 可减轻PTCA后死亡率、心梗发生率和需要 再次血管再通手术发生率。,（2）RGD多肽,粘附蛋白纤维蛋白原VWF等分子中含有精氨酸甘氨酸门冬氨酸（RGD）三肽序列。血小板膜GPb
21、/a受体含有与RDG三肽结合的位点，因此含有RDG三肽序列的多肽，均能抑制纤维蛋白原与血小板GPb/a的结合 ，使血小板聚集减少。,（3）Integrelin环状7肽，与血小板GPb/a的有特异性结合，抑制纤维蛋白原与GPb/a，从而抑制血小板聚集反应。 特点： 1.生物半衰期短（约10分）停药后作用消失快 2.1mg/kg/min可抑制血小板聚集反应，减少 患者进行PTCA术后心脏缺血性并发症。,（4）Eptifibatide,选择性地抑制GPIIb/IIIa受体半衰期短，停药后血小板抑制作用2-4小时消失,（5）Tirofiban（非肽类）,分子中含有可以被受体识别的类似RGD序列的结构，
22、无免疫原性，静脉用起效非常快，半衰期短，和出血时间呈剂量依赖关系。,（6） Lamifiban,合成的非肽类选择性GPIIb/IIIa受体 拮抗剂，半衰期约4小时,常用几种抗血小板药物作用优缺点,阿司匹林 噻氯匹定 西洛他唑抑制环氧化酶活性 抑制ADP诱导的 抑制磷酸二酯酶活性， 血小板聚集能 使cAMP ，强力抑制血TXA2 6GPF12 激活腺苷酸环化酶 小板聚集，明确的血管 扩张作用，平滑肌细胞增 殖抑制作用唯一证实能降低心脑 许多实验证实其 疗效优于ASA血管病发生率和死亡率 疗效优于ASA应用前景广泛的首选抗 阿司匹林不能耐受 周围血管病首选 时的选用药物有消炎作用 激活纤溶活性，F
23、g 降TG胃肠道反应，出血 中性粒细胞，血小板 头痛，心悸,血小板药，也是基础药,结论,所有危险病人都应该考虑常规长期抗血小板治疗广泛高危病人抗血小板治疗可降低严重血管事件:急性脑卒中和急性心肌梗死 (MI)先前的脑卒中/短暂脑缺血发作和先前的心肌梗死冠状动脉疾病 (如不稳定性心绞痛、心衰)外周动脉疾病 (如间歇跛行)栓塞高危 (如房颤)其他高度危险因素 (如糖尿病)1,1. Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186. 2. Braunwald E et al. J Am Coll Cardiol 2000; 36:
24、 9701062. 3. Bertrand ME et al. Eur Heart J 2000; 21: 140632.,结论,长期使用低剂量阿司匹林 (75150 mg /天) 与较高剂量的阿司匹林一样有效1 ADP受体拮抗剂（抵克力得和波立维）是唯一已经显示优于阿司匹林的抗血小板制剂1,2 在阿司匹林的基础上加用第二个抗血小板药物 (如氯吡格雷* 或一种 GPIIb/IIa 拮抗剂)带来额外的更多获益1,1. Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186. 2. Antiplatelet Trialists Col
25、laboration. BMJ 1994; 308: 81106. 3. The CURE Trial Investigators. N Engl J Med 2001; 345: 494502.,二、抗凝血酶药物 及作用靶点,病 因,静脉血栓形成的三大因素：Virchow维柯氏三角理论单一因素往往都不足以致病，必须是各种因素的组合，尤其是血流缓慢和高凝状态，破坏血液中凝血和抗凝因子间的平衡，触发瀑布式凝血连锁反应活性增高，才可能引起血栓形成,内源性凝血,心血管内膜受损血液接触内皮下胶原,（接触因子）,a（活化接触因子）,相继激活、,a,、 Ca2+、磷脂、PF3,凝血酶原复合物,Ca2+、P
26、F3,外源性凝血,组织损伤,释放,（组织因子）,a,Ca2+,、 Ca2+、磷脂、PF3,（凝血酶原）,a（凝血酶）,a （纤维蛋白稳定因子）,Ca2+,纤维蛋白原（不溶的）（溶胶状态）,纤维蛋白（不可溶的凝块）（凝胶状态）,正常凝血过程（瀑布学说）,XIa,IXa,VIIa - III,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,Xa,VIIIa,Va,内源性凝血系统（血管壁损伤） （接触性血栓途径）,外源性凝血系统；组织损伤，释放因子 （自身血栓途径）,XIIa,血小板激活,外源性凝血途径,XIa,XIIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,接触性血栓途径,激活,激活,激活,
27、激活,激活,激活,Xa因子与IIa因子是凝血系统的共同途径,VIIa,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832,组织因子,IIa因子的主要作用,a为凝血瀑布的最后环节，a将纤维蛋白原变为纤维蛋白促进血块形成通过活化因子使纤维蛋白交联，以及与-抗纤溶酶交联而抑制纤溶酶，使血栓更加稳固。,活化一个分子的a因子能产生1000个分子的a，理论上在凝血瀑布的上游抑制凝血因子将产生更强的抗凝作用。,Xa因子的主要作用,理想的抗凝剂应具备的特点,抗凝疗效确切药理作用可预知治疗窗宽固定剂量无需监测口服给药食品和药物
28、相互作用的风险低价格适中基本医保药物,抗凝药物,间接凝血酶抑制剂：肝素、低分子肝素、类肝素直接凝血酶抑制剂：重组水蛭素及其衍生物（hirulog，hirugen）合成的低分子凝血酶活性部位抑制物argatrobin(阿加曲班，达贝），efegatran等维生素K依赖性(II VII IX X)抗凝剂主要为香豆素类，如华法林(口服抗凝剂OAC)重组内源抗凝剂活化的蛋白C、抗凝血酶III、肝素辅因子II、组织因子途径抑制物 TFPI凝血酶受体拮抗剂：凝血酶受体拮抗肽降纤维蛋白原制剂：降纤酶等,常用抗凝药物抗凝作用靶点特性,普通肝素： 有相似的抗Xa与IIa活性低分子肝素：法安明 速碧林 ：抗Xa大
29、于IIa活性水蛭素类：比伐卢丁 ： 只有抗IIa活性华法林： 抗Xa与IIa活性 利伐沙班（拜瑞妥）： 抗Xa活性阿加曲班（达贝）： 抗IIa活性（凝血酶抑制剂）,组织损伤,正常凝血过程（瀑布学说）,（接触因子）,内源性凝血,心血管内膜受损血液接触内皮下胶原,a（活化接触因子）,相继激活、,a,、 Ca2+、磷脂、PF3,凝血酶原复合物,Ca2+、PF3,外源性凝血,释放,（组织因子）,a,Ca2+,（凝血酶原）,a（凝血酶）,a （纤维蛋白稳定因子）,Ca2+,纤维蛋白原（不溶的）（溶胶状态）,纤维蛋白（不可溶的凝块）（凝胶状态）,肝素,利伐沙班（拜瑞妥）,阿加曲班（达贝）,VitK,华法林
30、,低分子肝素,（一）凝血酶间接抑制剂,1、肝素Heparin改变抗凝血酶III的构造抑制凝血因子IIaI、Xa、Xa抑制凝血酶的生成和活性 用法：500u或70u/kg，使APTT维持在正常值1.5-2.0倍,肝素作用机制,图解：肝素先与AT（抗凝血酶）结合成肝素- AT复合物。该复合物与以丝氨酸为活性中心的凝血因子（凝血酶）结合成三元复合物。三元复合物释放出肝素，形成无凝血活性的凝血酶-抗凝血酶复合物。特点：肝素在反应中是催化剂，本身不消耗，不改变反应终产物。,肝素,抗凝血酶,肝素-抗凝血酶复合物,凝血酶-抗凝血酶复合物,肝素-抗凝血酶-凝血酶复合物,凝血酶,同时抑制凝血酶的产生（与IXa、
31、Xa、XIa、XIIa有关）和活性（IIa）抗凝血酶依赖性（是间接凝血酶抑制剂）不能灭活结合于纤维蛋白的凝血酶干扰血小板功能，作用受血小板影响,肝素类药物作用的总体特点,分子量大，与细胞外基质、血浆蛋白和细胞表面受体结合及通过网状内皮系统来清除，剂量反应曲线为非线性低剂量皮下注射无效生物效能差半衰期短（30150min）抗凝效果无法预测需要APTT监测干扰血小板功能，导致血小板减少症导致骨质疏松,肝素抗凝治疗的缺陷,2、低分子肝素（ LMWH)（Low molecular weight haparins),抗凝血因子Xa活性，抑制凝血酶的生成抗Xa活性作用强，生物利用度高，半衰期长，出血少不必
32、检测APTT,从肝素到低分子肝素,A,B,C,裂解酶,化学过程,分离,天然的肝素 (UHF)平均分子量 : 15000 道尔顿,解聚过程,LMWH 平均分子量 : 4500道尔顿,LMWH的生产过程,定义：是一种分子量为2000-12000，平均5000的肝素，抗血栓作用强。 特点：与常规肝素比较 1、抗因子Xa作用强，抗凝血酶作用弱，因而应用中并发出血少 2、在体内不易被清除，作用时间长 3、对血小板功能影响少，不引起血小板减少。 4、可促进内源性纤溶酶激活剂的释放。 用途：治疗心脑及周围血管血栓形成。,低分子肝素,与血浆蛋白结合、灭活减少，效能（90%以上）半衰期延长（34h）抗凝活性具有
33、可预测性皮下用药效果好对血小板的影响减小对Xa灭活能力增强抗因子IIa活性减低，出血危险降低常规应用无须实验室监测节省费用,低分子肝素抗凝治疗的优点,药 物,速避凝（速碧林）优点：1、从普通肝素中提取的精华成分，含 钙盐，首先应用于临床并获得临床 疗效验证 2、平均分子量4500道尔顿，窄谱 3、心功能不全时须限钠，对MI、UA (unstable angina)时钙盐有利,4、慢性肾病长期血透病人，往往有高钠低钙，因此速避凝更有利5、钙盐注射部位不疼痛，钠盐疼痛较剧烈6、不含防腐剂7、抗Xa因子、抗IIa因子比值（3.2 ：1）具有更大的抗血栓形成作用，更小的危险性 用法：0.1/10kg/
34、次 ，Bid 或0.4ml/次，Bid,普通肝素VS低分子肝素（二）,药代动力学,低分子肝素钙（速碧林）皮下注射后，生物利用度近100%，3h达血药浓度峰值经肾脏清除，消除半衰期为2.2-3.6h肾功能损坏者血浆清除率较健康者明显减少，半衰期约3.5h肝素钠本药口服不吸收，皮下、肌内或静脉注射吸收良好。静脉滴注给予负荷剂量可立即发挥抗凝效应，否者起效时间取决于滴速；皮下注射一般在20-60分钟内起效，有个体差异。主要通过与内皮细胞及巨噬细胞结合被灭活，肾脏排泄；慢性肝肾功能不全及过度肥胖者，本药的代谢排泄延迟静注后半衰期为1-6h，与用量有相关性，如：静脉注射100U/Kg、200U/KG或4
35、00U/KG,半衰期分别为56、96、152min。,用法用量低分子肝素钙（速碧林）,规格 0.4ml：4100U 0.6ml：6150U用法常规剂量：0.4ml/次 q12h，总的治疗时间不超过 6天，预防和治疗血栓性疾病。肌酐清除率30ml/min时，调整剂量并测定血液循环中抗凝血因子Xa的活性老年人：清除率会稍有减慢，若肾功能正常，无需调整优点心功能不全时须限钠，钙盐有利慢性肾病长期血透病人，往往有高钠低钙，因此低分子肝素钙更有利钙盐注射部位不疼痛，钠盐疼痛较剧烈,用法用量肝素钠,规格 2ml：1.25万单位用法静脉注射5000单位，其后持续静脉点滴 500-1000Uh或者5000U
36、iv q6h皮下注射5000-7500u，bid，注射部位以左下腹壁为宜使活化部分凝血活酶时间APTT维持在正常值1.5-2.0倍肾炎或严重肾功能不全者不需减量儿童:首次50u/kg,以后 每4h给药50-100u,相互作用加重出血风险：香豆素及其衍生物、阿司匹林及非甾体消炎镇痛药、肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素、尿激酶、t-PA等药为酸性，遇碱性药物则失去抗凝性能洋地黄、四环素、抗组胺药使抗凝作用部分降低不良反应出血:最常见，可发生在任何部位血小板减少，发生在用药初5-9日骨质疏松症,监测血小板计数,鱼精蛋白,（二）凝血酶直接抑制剂,1、水蛭素 凝血酶特异抑制剂，与凝血酶1：1结合形成复和
37、物，使凝血酶失活。 用法：首剂0.1mg/kg，以后每小时 0.1mg/kg,2、Argatrobam（阿加曲班，达贝）,合成的凝血酶抑制剂，具有抗血栓和纤溶活性的作用，阻止血栓形成,3、抗凝血酶III,是一种丝氨酸蛋白酶的抑制剂，抑制以丝氨酸为活性中心的凝血因子、纤溶酶、胰蛋白酶、激肽释放酶、抑制凝血酶诱导的血小板聚集,4、维生素K拮抗剂,凝血因子II、VII、IX、X转变为活性型需要VitK催化,华法林阻碍VitK代谢，使VitK缺乏，显著减少上述四种凝血因子的合成。用法：5mg/d，连续5天，以后每天1-15mg/d,凝血酶原时间延长1.3-1.5-2.0倍为维持量1mg/d,连续5天后逐渐加量，使凝血酶原时间延长1.3-1.5-2.0倍为维持量。不良反应：出血、皮肤坏死长期应用于心房颤动的病人,（三）华法林抗凝机制,华法林通过抑制维生素K依赖性凝血因子、的活化达到抗凝的目的除此之外香豆素类药物尚能抑制抗凝蛋白调制素C和S的羧化作用。,ACCP推荐的口服抗凝药物适应症及相应的INR范围,
