1、1,胶质瘤的综合治疗,Synthetical Treatment of Glioma,山东大学齐鲁医院神经外科 王东海,2,胶质瘤的特点,发病率高 国内报告总的发病率约占颅内肿瘤的35.26%60.96%,平均为44.69%.预后差 2年、5年生存率：髓母细胞瘤分别为66%和60%，星形细胞瘤分别为46%和34%，少突胶质细胞瘤为81%和65%,而多形性胶质母细胞瘤仅为6%和1%。目前仍未有令人满意的统一、规范的根治方法,3,可供选择的治疗方式,手术治疗放射治疗化学治疗免疫治疗,基因治疗诱导分化微波治疗分子靶向治疗,4,手术治疗 Operative treatment,5,手术治疗的目的,明确
2、病理诊断。减少肿瘤体积，降低细胞数。改善症状，缓解颅内压增高。延长生命并为随后的其他治疗创造时机。获得肿瘤细胞动力学资料，为寻找有效治疗提供依据。,6,手术治疗的方式,直接切除肿瘤肿瘤全切除次全切除部分切除肿瘤的病检姑息性手术如分流术、减压术等,7,直接切除肿瘤手术的原则,尽可能彻底切除肿瘤尽可能保护脑重要功能区必须缓解颅内压增高对位于重要功能区的肿瘤手术时，若肿瘤已经侵犯脑皮质，肿瘤外露，可予以直接切除，否则应避开功能区而自皮层下进行肿瘤切除。小脑幕下的肿瘤在切除肿瘤的同时应力争解除梗阻性脑积水，或行分流手术以缓解颅内压增高。,8,手术疗效的判定标准,痊愈 术后症状完全消失，无显明神经功能缺
3、损。好转 术后症状基本消失，虽有某些神经功能障碍，但生活基本可以自理。如故 原有症状或体征无明显变化。恶化 症状体重加重。死亡,9,手术治疗新技术和设备的应用,立体定向激光技术光动力学治疗采用光敏剂在肿瘤中的异常分布，将光敏剂静脉注射后用染料激光照射病灶，使肿瘤产生细胞毒性反应而达到治疗的目的。立体定向和神经内窥镜辅助的显微神经外科手术技术神经外科导航系统活体局部点染技术术中用特异性肿瘤抗体和肿瘤表层细胞结合而着色，在逐层切除染色肿瘤组织后继续多次点染，直至肿瘤完全切除。,10,放射治疗Radiotherapy,11,肿瘤对放疗的敏感性,髓母细胞瘤少突胶质细胞瘤室管膜瘤星形细胞瘤胶质母细胞瘤,
4、12,放射治疗的时间分类,术前放疗 多用于杀灭肿瘤周围的亚临床病灶，缩小肿瘤的体积而提高手术切除率，减少肿瘤的播散。一般适用于位置深在而又不易达到手术全切除的病人。术中放疗 优点：定位准确，全身及局部反应较小。 缺点：容易感染、出血及切口不愈合等。术后放疗 目前应用最广的有效治疗手段。可根据手术和组织学检查的情况，较精确的针对肿瘤床与残余病灶进行。,13,放射治疗的方式,普通外照射适用于残瘤较大者（4.0cm）。分次局部放射治疗（微型多叶光栅技术）正在成为胶质瘤放射治疗的主流技术，可减少脑部放射性损伤。适用于4.0cm的恶性肿瘤。立体定向放射外科治疗（刀或X刀）适用于病灶3.0cm，生长部位较
5、深或位于功能区的肿瘤。间质内放疗目前临床较多采用普通外照射或分次局部外照射加立体定向放射外科治疗技术，可减少脑部放疗并发症，但随机对照研究表明生存时间并未得到明显改善，其确切疗效尚需进一步临床观察。,14,常用的放射治疗设备,X线治疗机Co治疗机直线加速器后装治疗机刀,15,放射治疗的禁忌证,病人极度虚弱，己有恶叶质或严重心、肝、肾功能损害，不能耐受治疗者手术切口尚未愈合或伤口有感染者严重的骨髓抑制曾接受过放射治疗，皮肤或其他组织不允许再次放射治疗者,16,放射治疗的合并症,放射性脑坏死多在放疗后半年到两年内发生，往往在放疗剂量达60Gy后较多发生，但个体敏感性不同表现为局部有占位性病变及周围
6、水肿较严重，有时与肿瘤复发不易区别。PET有助于鉴别，但从处理的角度来看，颅高压和占位效应皆需再次手术治疗白质性脑病放疗后半年至一年半出现病情恶化、语言障碍、肢体活动不便、思维缓慢，个别可有精神症状。CT可见放射冠有低密度影像；MRI在T2像可见半球的白质区大片高信号，似棉絮状。此病几乎为不可逆性，激素治疗可暂时缓解症状，但其后仍继续进展，预后极差。,17,化学治疗Chemotherapy,18,抗癌药物的分类,根据抗癌药物分子水平的作用分类抑制核酸合成： 如氨甲喋呤，5-氟尿嘧啶直接破坏DNA的结构或与DNA结合来影响其功能包括烷化剂、亚硝脲类、抗生素类及金属化合物类。氯乙基亚硝脲类（CEN
7、Us）药物如ACBU、卡氮芥（BCNU）、环己亚硝脲（CCNU）等是胶质瘤化疗的首选药物。抑制蛋白质合成抑制有丝分裂根据抗癌作用与细胞增殖周期的关系分类细胞周期非特异药物：能够杀死处于增殖周期各期的细胞，包括烷化剂和大部分抗癌抗生素。细胞周期特异药物：仅对细胞增殖周期的某些阶段敏感，对G0期不敏感。如作用于M期的各种植物类抗癌药，作用于S期的抗代谢药物。,19,常用化疗药物,20,化疗药物的应用,化疗原则上用于恶性肿瘤术后，与放疗协同进行，复发颅内恶性肿瘤亦为化疗指征。一般化疗主要针对部分切除后的残余肿瘤，而对全切除术后的病人帮助不大。现在公认最有效的化疗药物为卡氮芥（BCNU），但其治疗后也
8、仅有20%30%的患者有生存期的延长。近年来，有两种新开发的化疗药被被应用在胶质瘤的治疗中：依立替康（cpt-11）和替莫唑胺（TMZ）。TMZ是唯一一个在治疗胶质瘤中被期研究证实具有一定作用的新药，但远期效果尚待观察。联合化疗是化疗中的重要原则，可明显提高疗效并减少并发症的发生。目前较多用的联合用药方案为PCV方案。,21,胶质瘤化疗的PCV方案,22,提高药物效价的措施,间质内化疗 动脉灌注化疗 开放血脑屏障,23,间质内化疗,方式 包括术中放置导管或化疗泵直接灌注，或者术中放置包裹缓释化疗药物的多分子聚合物。优点 避开血脑屏障，直接增加局部药物浓度，减少全身毒副反应。 延长化疗药物的作用
9、时间。 化疗囊组织相容性好，无抗原性，重复给药容易。,24,动脉灌注化疗,目前没有明确的证据表明动脉内化疗较静脉内化疗有优势。而且动脉灌注化疗需要超选择插管，使导管直接到达供瘤动脉，否则局部大剂量化疗药将产生明显的毒性作用。,25,开放血脑屏障以增强化疗效果,传统应用甘露醇开放血脑屏障 最近研究证实甘露醇对正常脑内皮细胞的破坏相比于肿瘤的内皮细胞的破坏持续时间更长，这将造成药物在正常脑组织中的浓度明显高于肿瘤组织，增加对正常组织的毒性损害。近来研究发现，颈内动脉灌注小剂量缓激肽和它的类似物（RMP-7）能选择性开放恶性脑肿瘤的血脑屏障，增加顺铂在肿瘤中的浓度。,26,免疫治疗Immunothe
10、rapy,27,免疫治疗的概述,肿瘤的免疫治疗主要是通过增强机体自身的免疫防御系统来达到抑制肿瘤生长或杀灭肿瘤的目的。胶质瘤的免疫治疗包括体液免疫的抗体和细胞免疫的过继性免疫、以及细胞因子疗法、肿瘤疫苗和肿瘤的细胞因子基因疗法。,28,胶质瘤的免疫治疗干扰素,除对肿瘤细胞直接的细胞毒性作用外，尚有免疫修饰及免疫刺激增强作用。目前已有体外实验证实干扰素有抑制胶质瘤细胞生长的能力。临床应用最多的是干扰素，用于肿瘤的辅助治疗，可全身或局部用药。疗效评价尚有争论。,29,恶性肿瘤的导向治疗,以单克隆抗体为特异性载体，以化疗药物、生物毒素和放射性同位素为“生物弹头”，是单克隆抗体抗肿瘤最常用的免疫治疗方
11、法。单克隆抗体多为异源性鼠源蛋白，在人体内能够诱发免疫排斥反应，多次使用后疗效逐渐降低。另外，抗体分子也不易通过血脑屏障。用基因工程的方法可以得到人鼠嵌合性抗体、单链抗体和双特异性抗体等，但得到的抗体活性较低，临床应用效果差。,30,过继性免疫治疗,关键：在体外获得足够量的，杀伤活性强的免疫活性细胞。近来研究发现，应用PHA、CD3和小剂量IL-2诱导人外周血单个核细胞，诱导扩增出新型抗胶质瘤免疫效应细胞PHA-CD3AK，其对体外培养的BT325胶质瘤细胞株的杀伤能力上均较以前的CD3AK细胞增强许多倍，而且IL-2的用量明显减少，从而大大降低了脑水肿的发生率。,31,胶质瘤疫苗的研制,用肿
12、瘤细胞合成相应的抗原肽疫苗，用来诱发宿主抗原特异性的细胞免疫和体液免疫反应，是肿瘤治疗的前沿课题。T淋巴细胞的致敏、激活和扩增均依赖于抗原提呈细胞提供肿瘤抗原多肽，并提供共刺激信号。树突状细胞是体内最强的专职抗原提呈细胞，以此为基础的疫苗在治疗胶质瘤中获得很好的疗效。,32,基因治疗Genetic therapy,33,胶质瘤基因治疗的策略,导入自杀基因到肿瘤。增强肿瘤的免疫原性。增强免疫细胞的抗瘤活性。阻止免疫抑制因子的产生。阻断有害基因的表达。导入抑癌基因。阻断肿瘤细胞产生生长因子或者表达生长因子受体。阻断肿瘤细胞中血管内皮生长因子的表达，减少肿瘤血管的生成。阻断肿瘤细胞过度表达细胞粘附分
13、子和组织溶解酶和金属基质蛋白酶，减少肿瘤的侵袭性和迁移性。阻断肿瘤细胞间生长增殖各种信号的传导。阻断肿瘤细胞多向耐药基因的表达，提高肿瘤细胞对大剂量化疗药物的敏感性。,34,HS-tK基因治疗胶质瘤,原理 逆转录病毒载体的细胞体内HS-tK（单纯疱疹胸腺嘧啶核苷激酶）基因转移的基因疗法，就是直接将逆转录病毒修饰的细胞注射到肿瘤内，逆转录病毒载体细胞不断排出病毒颗粒，持续将HS-tK基因转移到增殖活跃的肿瘤细胞中，当应用抗疱疹药物无环鸟苷（GCV）治疗时， HS-tK基因使宿主肿瘤细胞产生敏感性激酶，导致肿瘤细胞的死亡。作用选择性杀伤肿瘤细胞（只感染分裂增殖的细胞）旁观者效应（导致临近肿瘤细胞的
14、死亡）破坏肿瘤的供瘤血管（肿瘤产生的促血管生成因子促进血管内皮细胞大量增殖，使之成为靶细胞）免疫治疗作用（部分肿瘤细胞表达HSV-Tk，使肿瘤的免疫源性增强）,35,反义核酸治疗技术,反义核酸治疗技术是应用能与目的基因或其mRNA互补的核酸链，使这与目的基因结合，在目的基因的复制、转录、剪切、mRNA的转运和翻译水平抑制目的基因的表达。目前常用的胶质瘤反义治疗有：反义IGF-1，反义VEGF，反义EGFR，反义TGF等。体内外试验证实应用反义核酸技术封闭端粒酶基因的表达，可以降低肿瘤的端粒酶活性，抵制肿瘤生长，诱导细胞分化和死亡。,36,诱导分化治疗胶质瘤Induction of differ
15、entiation,37,诱导分化治疗胶质瘤概述,肿瘤细胞区别于正常细胞的一个主要特征在于分化障碍。分化障碍不仅在胶质瘤的形成中起重要作用，而且也是胶质瘤由低度恶性转变为高度恶性的主要原因。诱导分化治疗强调逆转肿瘤细胞恶性表型，使其趋于成熟分化，而一般不引起肿瘤细胞的杀伤。从而克服了以往传统疗法在杀伤肿瘤细胞的同时对正常组织细胞的损伤。诱导分化有可能成为补充和改进胶质瘤常规治疗、提高疗效的一个重要手段。研究表明，诱导分化与放、化疗联合应用，能提高胶质瘤细胞对放疗和化疗的敏感性，减少放、化疗药物的剂量从而降低其毒副作用。,38,主要分化诱导剂,极性化合物 例如：六亚甲基双乙酰胺等。维A类化合物
16、例如：全反式维A酸（A-TRA）、13顺式维A酸、9顺式维A酸等。芳香脂肪酸 例如：苯乙酸、苯丁酸等。环腺苷酸衍生物多种细胞因子,39,诱导分化治疗胶质瘤现状,该疗法已相继在急性早幼粒细胞白血病等多个肿瘤模型中应用成功。在胶质瘤治疗中研究较多的是维A 类化合物。维A类化合物和芳香脂肪酸已进入临床实验，期实验证实ATRA和苯乙酸能使部分高度恶性的胶质瘤患者得到改善，但期临床结果却不如预期的理想。寻找更为高效、低毒、使用方便的分化诱导剂是目前一个迫切需要解决的问题。,40,微波治疗Microwave therapy,41,微波治疗胶质瘤的原理,生物组织被微波辐照后吸收微波能，导致该区组织细胞内的即
17、兴分子处于一种激励状态，发生高速振荡，造成同相邻分子频频摩擦而将微波能转变为热能，从而使组织凝固坏死。同时，肿瘤组织的pH值较正常组织为低，因此微波加热效果对肿瘤组织明显增强。另外，研究证实热能可以增强胶质瘤对放射线的敏感性，并使有抗射线能力的S期细胞对射线敏感；同样，热能可以增强化疗药物对胶质瘤的杀伤作用。所以微波治疗可与化疗、放疗配合使用以提高疗效。,42,微波治疗胶质瘤的存在的问题,产生严重的脑水肿和热能自肿瘤中心向边界传导的范围不容易控制。肿瘤的形态和边界不规则，周边效应很难达到与肿瘤“适形”相配，肿瘤可能治疗不彻底。,43,分子靶向治疗脑胶质瘤molecularly targeted
18、 therapy,44,分子靶向治疗脑胶质瘤的提出,随着对胶质瘤病理生理分子机制的研究，发现了一系列可以作为治疗靶点的肿瘤细胞之间或肿瘤-基质相互作用的分子通过药物特异性干预这些相互作用分子的治疗策略称作分子靶向治疗胶质瘤分子靶向治疗的靶点选择依赖于我们对胶质瘤侵袭机制及血管生成的深刻认识，因此探索胶质瘤的分子生物学机制是靶向治疗的前提。,45,靶点的选择以及主要的药物,46,胶质瘤综合治疗效果评价,手术残存肿瘤愈少，病人生存期愈长。放疗可延长长存期。全脑照射加局部放疗总剂量以60Gy最为有效。长期生存者（超过18个月）显明与化疗有关，其中BCNU对提高生存率有显著统计学意义，甲基苄肼、环已亚硝脲及链脲霉素与BCNU疗效相近。,47,Thank you !,
