1、,第六章 糖代谢,Metabolism of saccharide,糖类分解代谢和糖的生物合成,新陈代谢的概念和特点,新陈代谢（metabolism）是生命最基本的特征之一，泛指生物与周围环境进行物质交换和能量交换的过程。生物一方面不断地从周围环境中摄取能量和物质，通过一系列生物反应转变成自身组织成分，即所谓同化作用（assimilation）/合成代谢；另一方面，将原有的组成成份经过一系列的生化反应，分解为简单成分重新利用或排出体外，即所谓异化作用（dissimilation ）/分解代谢，通过上述过程不断地进行自我更新。 特点：特异、有序、高度适应和灵敏调节、代谢途径逐步进行,糖是人类食物
2、的主要成分，约占食物总量的50%以上,人体所需能量的50-70%来自糖。,1mol糖完全氧化释放2840kJ能量，其中约34%转化为ATP,糖的功能不止于供能，如参与物质间转化、构成糖蛋白、参与结缔组织构成等,糖分单糖（如：葡萄糖、果糖）、寡糖、多糖（淀粉、糖原、纤维素等）,糖的基本知识,主食中的糖类以淀粉（starch）为主,糖类被消化成单糖才能在小肠吸收。由淀粉酶、糖苷酶等完成。,SGLT（Na+依赖型葡萄糖转运蛋白）:,糖的消化、吸收,SGLT1: 存在于小肠，负责小肠对葡萄糖的吸收,SGLT1,2: 存在于肾，负责肾对葡萄糖的重吸收,第一节 糖的消化、吸收、转运,吸收：,肾单位,一个是
3、强生旗下的Janssen药物公司的治疗型糖尿病新药，该药是在美国批准的第一个SGLT2抑制剂。,Invokana,SGLT2是一种钠依赖的葡萄糖转运蛋白，在肾脏中特异性的表达，在近曲小管的肾脏血糖重吸收中发挥非常重要的作用。选择性地抑制SGLT2，是一种创造性的治疗策略，即通过增加尿糖的排出来治疗2型糖尿病。,彭博通讯社预测该药2018年可达11亿美元的年销售,依赖于GLUT（葡糖转运蛋白）,GLUT,葡萄糖由血进入细胞,GLUT1,3: 存在于各种组织细胞，是细胞摄糖的基本转运体,GLUT5: 存在于小肠细胞，运输果糖。,GLUT2: 存在于肝细胞、胰腺细胞，对葡萄糖低亲和力，可使肝摄取血中
4、过剩的葡萄糖，并调节胰岛素分泌,GLUT4: 存在于脂肪、肌组织，以胰岛素依赖的方式摄取葡萄糖，肌肉耐力训练可增加肌组织细胞膜上GLUT4的表达,（共12中，右边5种功能明确）,第二节 糖的无氧氧化,【糖酵解】：一分子葡萄糖在胞质中可裂解为两分子的丙酮酸，是葡萄糖无氧氧化和有氧氧化的共同起始途径，称为糖酵解,【葡萄糖的无氧氧化】：在不能利用氧或供氧不足时，生物体将葡萄糖裂解为丙酮酸，并进一步转化为乳酸或乙醇的过程。,【葡萄糖的有氧氧化】：在氧供充足时，生物体将葡萄糖裂解为丙酮酸，并进入线粒体彻底氧化为CO2和H2O的过程。,对于人体,对于植物/微生物,葡萄糖的主要分解代谢途径,葡萄糖,丙酮酸,
5、乳酸,乙醇,乙酰 CoA,葡萄糖6-磷酸,磷酸戊糖途径,糖酵解,（有氧）,（无氧）,（有氧或无氧）,丙酮酸氧化三羧酸循环,磷酸戊糖途径糖酵解,糖酵解的场所,十步反应,一、 糖的无氧氧化分为糖酵解和乳酸生成两个阶段,葡萄糖 （G）,葡糖-6-磷酸（G-6-P）,果糖-6-磷酸 (F-6-P),果糖-1，6-二磷酸 (F-1,6-BP),2 3-磷酸甘油醛 磷酸二羟丙酮,2 1，3-二磷酸甘油酸,2 3-磷酸甘油酸,2 2-磷酸甘油酸,2 磷酸烯醇丙酮酸,2 丙酮酸,第一阶段,第二阶段,第三阶段,葡萄糖的磷酸化,磷酸己糖的裂解,丙酮酸和ATP的生成,糖酵解,指在分解代谢过程中，底物因脱氢、脱水等作
6、用而使能量在分子内部重新分布，形成高能磷酸化合物，然后将高能磷酸基团转移到ADP形成ATP的过程。,底物水平磷酸化,（substrate level phosphorylation ）,高能化合物的放能水解作用偶联ATP合成,定义： ADP或其他核苷二磷酸的磷酸化作用与底物的脱氢作用直接相偶联的反应称为底物水平磷酸化。,二、 糖酵解的调控,对三个关键酶活性的调节,磷酸果糖激酶-1（PFK-1）： 最重要！,丙酮酸激酶,己糖激酶,果糖-6-磷酸 (F-6-P),果糖-1，6-二磷酸 (F-1,6-BP),磷酸烯醇丙酮酸,丙酮酸,葡萄糖 （G）,葡糖-6-磷酸（G-6-P）,（不可逆！）,果糖-6
7、-磷酸 (F-6-P)的调控,F-2,6-BP 是PFK-1最强的别构激活剂F-1,6-BP也是PFK-1的别构激活剂，属于正反馈调节,三、糖无氧氧化的生理意义, 迅速提供能量，这对肌肉收缩至关重要。,肌肉ATP含量很低，收缩几下即耗完，即使氧不缺，因为有氧氧化反应时间长，需要无氧氧化迅速获得ATP 当机体缺氧或剧烈运动肌局部血流不足时，能量主要靠无氧氧化, 成熟红细胞没有线粒体，只能依赖无氧氧化供能, 神经细胞、白细胞、骨髓细胞等代谢极为活跃，即使不缺氧也常由糖的无氧氧化提供能量。,注意：1个 葡萄糖经无氧氧化净生成 2个 ATP,Cairns RA等人研究发现，摄取的葡萄糖约为周围正常细胞
8、的10倍；肿瘤细胞糖酵解能力是正常细胞的20-30倍。,恶性肿瘤细胞的能量代谢特点表现为：有氧状态下的糖酵解为其主要获能方式，葡萄糖是其唯一能量底物。,肿瘤高表达：葡萄糖转运体蛋白（GLUT1和/或GLUT3）,己糖激酶等糖酵解酶,肿瘤为什么青睐用糖酵解途径来供能？,应用：PET-CT; 药物设计,Warburg早在20世纪20年代年就发现了在有氧条件下肿瘤细胞大量摄取葡萄糖并产生乳酸的现象，此即Warburg效应,糖的无氧氧化与肿瘤,提供大量碳源、减少有氧氧化中的自由基损伤,氟代脱氧葡萄糖 (18FDG),PET-CT,正电子发射断层扫描（PET）,3-溴丙酮酸（3-BrPA）,氯尼达明 （
9、LND）：与化疗联合进行时治疗效果较好,、2-脱氧-D-葡萄糖,2-脱氧-D-葡萄糖,第二节 糖的有氧氧化,一、糖的有氧氧化分3个阶段,Stage-1 葡萄糖经糖酵解生成丙酮酸,Stage-2 丙酮酸进入线粒体氧化脱羧生成乙酰CoA,Stage-3 乙酰CoA进入柠檬酸循环及氧化磷酸化生成ATP,烟酰胺,NAD+/NADP+结构,NAD+ ：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 （辅酶I）,NADP+ ：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（辅酶II）,作用：传递H和电子,丙酮酸脱氢酶复合体,丙酮酸脱氢酶复合体丙酮酸脱氢酶（E1）二氢硫辛酰胺转乙酰酶（E2）二氢硫辛酰胺脱氢酶（E3）,硫辛酰胺,辅酶/辅基,TPP,FAD
10、、NAD+,Stage-2 丙酮酸进入线粒体氧化脱羧生成乙酰CoA,Stage-3 乙酰CoA进入柠檬酸循环及氧化磷酸化生成ATP,柠檬酸循环,TCA循环,三羧酸循环,Kreb循环,被称为：,CoASH,+CO2,+CO2,柠檬酸,异柠檬酸,顺乌头酸,酮戊二酸,琥珀酸,琥珀酰CoA,延胡索酸,苹果酸,草酰乙酸,NAD+,NAD+,FAD,NAD+,柠檬酸合酶,顺乌头酸酶,顺乌头酸酶,异柠檬酸脱氢酶,琥珀酸脱氢酶,苹果酸脱氢酶,-酮戊二酸脱氢酶复合体,琥珀酰-CoA合成酶,延胡索酸酶,CoA-SH,3个关键酶4次脱氢2次脱羧1次底物水平磷酸化,柠檬酸循环要点：,柠檬酸循环（TCA）化学历程,Kr
11、ebs：1900 年 8 月 25 日出生于德国希尔德海姆（Hildesheim）犹太血统。父亲是一位 耳鼻喉科医生，他在 1919-1923 年曾先后就读于德国的格丁根、弗赖堡、柏林大学，1925 年毕业于汉堡大学。而后作为 1931 年诺贝尔奖的获得者瓦尔堡（Otto Heinrich Warburg）的 助手直到 1930 年。在名师的指导下他渡过了充实、有意义的 5 年时光，并为以后的研究打 下了坚实的基础。 1933 年因其犹太血统而受迫害逃亡至英国， 并获剑桥大学硕士。 1935-1945 年先后任谢菲尔德大学药理讲师及生物化学教授。1952 年起任牛津大学的生化教授。1953年获
12、得诺贝尔生理学或医学奖。1981 年 11 月 22 日在英国牛津逝世。,Krebs的生平,Krebs是如何发现三羧酸循环的呢？他的成就就是继承了前人工作的结晶。早在 1910 年就有科学家利用组织的匀浆对某些有 机化合物的氧化进行了比较，发现乳酸、琥珀酸、苹果酸、顺乌头酸、柠檬酸等都比较能够 迅速的氧化。进而在 1937 年有科学家发现由柠檬酸氧化可生成 -酮戊二酸，异柠檬酸、顺 乌头酸则是其中间产物。在此基础上，Krebs 发现柠檬酸可经过顺乌头酸、异柠檬酸、-酮 戊二酸而生成琥珀酸。因已知琥珀酸可经过延胡索酸、苹果酸可生成草酰乙酸，这样就使从 柠檬酸到草酰乙酸间的关系已经清楚。之后，Kr
13、ebs 又发现了一个极关键的反应，就 是在肌肉中如果加入草酰乙酸便有柠檬酸的产 生。由于这一发现使上述 8 个有机酸的代谢 呈一个环状的关系。由于当时已知在无氧的条件下从葡萄糖可生成丙酮酸，所以 Krebs 当时 认为，丙酮酸在体内可与少量存在的草酰乙酸缩合成柠檬酸，之后柠檬酸在生成 CO2 不断 放出氢的同时经一系列变化生成草酰乙酸。由此便可完全解释体内有机化合物的氧化机制。 在此同时，Krebs 又证明了在体内，碳水化合物、脂肪及蛋白质等经氧化分解，在生成 CO2 及水的同时并释放出能量。至此，一个完整的三羧酸循环途径诞生，而至今尚无人能推翻和 改变这一代谢过程。,二 柠檬酸循环的生理意义
14、,1 是三大营养物质分解产能的共同通路,2 是糖、脂肪、氨基酸代谢联系的枢纽,三大营养物质通过柠檬酸循环在一定程度上相互转变。,例1：饱食时，糖可以转变为脂肪,例2：绝大多数氨基酸可以转变成糖，糖也可以转化为部分非必需氨基酸,酵解阶段： 2 ATP 2 1 NADH,2 ATP,2 2.5 ATP,三羧酸循环：2 1 GTP 2 3 NADH 2 1 FADH2,2 1 ATP,2 7.5 ATP,2 1.5 ATP,丙酮酸氧化：2 1NADH,兑换率 1：1.5/ 2.5,2 1.5或2.5 ATP,总计：30 ATP或32 ATP,三、糖的有氧氧化的能量计算,穿梭进入线粒体,1分子葡萄糖,
15、2分子丙酮酸,2分子乙酰CoA,TCA,四、糖有氧氧化的调节（自学）,针对丙酮酸脱氢酶复合体的调节,针对柠檬酸循环的3个关键酶的调节,柠檬酸循环与上下游反应相协调,五、糖有氧氧化抑制无氧氧化,巴斯德效应（Pasteur effect）,酵母菌在无氧时进行生醇发酵；将其转移至有氧环境，生醇发酵即被抑制。这种有氧氧化抑制生醇发酵（或糖无氧氧化）的现象称为巴斯德效应。,第四节 磷酸戊糖途径,【磷酸戊糖途径】：是指从糖酵解的中间产物葡糖-6-磷酸开始形成旁路，通过氧化、基团转移两个阶段生成果糖-6-磷酸和3-磷酸甘油醛，从而返回糖酵解的代谢途径。通过该途径生成NADPH和磷酸核糖，用于核酸合成及体内多
16、种代谢途径的原料。,3 葡糖-6-磷酸 + 6 NADP+ 2 果糖-6-磷酸 + 3-磷酸甘油醛 + 6 NADPH + 6H+ + 3 CO2,总反应式：,反应分两个阶段,氧化反应阶段,基团转移阶段,场所： 胞质,氧化反应阶段,葡糖-6-磷酸脱氢酶 （关键酶）,内酯酶,6-磷酸葡糖酸脱氢酶,异构酶, 磷酸戊糖途径的关键酶 生成2个NADPH,基团转移阶段,为什么要进行基团转移：,细胞对NADPH的消耗量远大于磷酸戊糖，多余的戊糖通过此反应返回糖酵解途径再次利用,3分子磷酸戊糖转变为2分子果糖-6-磷酸和1分子3-磷酸甘油醛,磷酸戊糖途径的调节,1. 主要受NADPH/NADP+比值的调节,
17、葡糖-6-磷酸脱氢酶 （关键酶）,NADPH,2. 此外，还受进食方式的调节（对葡糖-6-磷酸脱氢酶酶含量的调节）例如饥饿后进食高碳水化合物，该酶在肝内大量表达，适应脂肪酸合成对NADPH的需要,磷酸戊糖途径的生理意义,1 为核酸的生物合成提供核糖,磷酸核糖的生成有两种方式：,经糖酵解的中产物3-磷酸甘油醛和果糖-6-磷酸通过基团转移生成（磷酸戊糖途径逆反应）,经葡糖-6-磷酸氧化脱羧生成 （人体的主要方式）,（肌肉组织的主要方式，因为缺乏葡糖-6-磷酸脱氢酶）,2 生成的NADPH作为供氢体参与多种代谢反应,NADPH是许多合成代谢的供氢体,如脂肪酸、胆固醇的合成，一些非必需氨基酸的合成,N
18、ADPH参与羟化反应,NADPH可维持谷胱甘肽的还原状态,保护含巯基的蛋白或酶免受氧化剂、过氧化物的损害,GSH过氧化物酶,GSH还原酶,NADPH+H+,NADP+,GSH与GSSG间的转换,氧化型谷胱甘肽,还原型谷胱甘肽,2G-SH,G-SS-G,A(如：失活的酶),A (复活的酶),NADPH+ H+,NADP+,对红细胞而言，还原性谷胱甘肽的保护尤为重要，可保护红细胞膜的完整性。蚕豆病：患者葡糖-6-磷酸脱氢酶缺陷，无法通过磷酸戊糖途径获得足够的NADPH，使谷胱甘肽难以保持还原状态，红细胞易破裂，导致溶血性贫血/黄疸。蚕豆中含有强氧化物质，可诱发这种溶血。,SH,SH,S,S -,病
19、国内多发于广东、云南、四川等地，其发病率分别为8.7、7.3和4.6常见于5岁以下小儿,肿瘤细胞内磷酸戊糖途径也异常活跃,为什么？,治疗策略？,肿瘤细胞需要保持很高的还原性谷胱甘肽水平以便保护细胞免受活性氧自由基的毒性作用DNA合成的需要,葡糖-6-磷酸脱氢酶抑制剂的开发,第五节 糖原的合成与分解,1. 葡萄糖单元以-1,4-糖苷键形成长链。2. 约10个葡萄糖单元处形成分支，分支处葡萄糖以-1,6-糖苷键连接，分支增加，溶解度增加。3. 每条链都终止于一个非还原端。非还原端增多，有利于其被酶快速分解利用。,非还原端：不具有游离的半缩醛羟基还原端：具有游离的半缩醛羟基糖链的合成是由还原端向非还
20、原端延长,肌肉：肌糖原，180 300g，主要为肌肉收缩提供急需的能量,肝脏：肝糖原，70 100g，维持血糖水平,糖原储存的主要器官及其生理意义：,一、 糖原的合成,糖原代谢的场所：组织定位：主要在肝脏、肌肉细胞定位：胞浆,1. 葡萄糖磷酸化生成6-磷酸葡萄糖,葡萄糖,6-磷酸葡萄糖,ATP,ADP,己糖激酶,【合成步骤分解】,1-磷酸葡萄糖,磷酸葡萄糖变位酶,6-磷酸葡萄糖,2. 6-磷酸葡萄糖转变成1-磷酸葡萄糖,此反应中磷酸基团转移的意义在于：由于延长形成-1,4-糖苷键，所以葡萄糖分子C1上的半缩醛羟基必须活化，才利于与原来的糖原分子末端葡萄糖的游离C4羟基缩合。半缩醛羟基与磷酸基之
21、间形成的O-P键具有较高的能量。,UDPG可看作“活性葡萄糖”，在体内充作葡萄糖供体。,3. 1-磷酸葡萄糖转变成尿苷二磷酸葡萄糖,+,UTP,尿苷,PPi,UDPG焦磷酸化酶,1- 磷酸葡萄糖,尿苷二磷酸葡萄糖 (UDPG),+,糖原n + UDPG,糖原n+1 + UDP,糖原合酶,4. 糖原直链的形成,UTP的再生：,（通过-1,4-糖苷键）,糖原合酶是糖原合成的关键酶,.糖原分支的形成,分支酶：将一段糖链转移到邻近的糖链上，以-1,6-糖苷键相接，形成分支。分支不仅提高糖原的水溶性，还可增加非还原端数目，便于糖原磷酸化酶迅速分解糖原。,近来人们在糖原分子的核心发现了一种名为glycog
22、enin的蛋白质。Glycogenin是一种自身糖基化酶，将UDP-葡萄糖分子的葡萄糖基结合到其酶分子的酪氨酸残基上，从而使它糖基化。这个结合上去的葡萄糖分子即成为糖原合成时的引物。,糖原合成过程中作为引物的第一个糖原分子从何而来？,二、 糖原的分解,1 糖原磷酸化酶分解-1,4-糖苷键,糖原磷酸化酶分解糖原直链，形成葡糖-1-磷酸，反应不可逆,糖原磷酸化酶是糖原分解的关键酶,2 脱支酶分解-1,6-糖苷键,脱支酶（2种酶活性）,葡聚糖转移酶,-1,6-葡萄糖苷酶,（形成葡萄糖）,3. 葡糖-1-磷酸转变成葡糖-6-磷酸,葡糖-6-磷酸可水解成葡萄糖进入血液，补充血糖，也可直接进入糖酵解。,肌
23、组织中没有葡糖-6-磷酸酶，所以肌糖原没法转变为葡萄糖，只能进入糖酵解,葡糖-6-磷酸,磷酸葡萄糖变位酶,葡糖-1-磷酸,4. 葡糖-6-磷酸转变为葡萄糖,葡萄糖,葡糖-6-磷酸酶,葡糖6-磷酸,三、 糖原的调控,糖原合酶与糖原磷酸化酶分别是糖原合成与分解途径的关键酶，其酶活性都受到化学修饰（又间接依赖于激素调节）和别构调控两种方式的调节，从而决定糖原代谢的方向。当糖原合酶活化时，糖原磷酸化酶被抑制，糖原合成启动；当糖原磷酸化酶活化时，糖原合酶被抑制，糖原分解启动。,四、 糖原累积症,【糖原累积症】是体内先天性缺乏糖原代谢的酶类，导致某些组织器官中糖原大量积累，属遗传性代谢病。, 缺乏肝糖原磷
24、酸化酶：婴儿可生长，但肝糖原积累导致肝肿大, 缺乏葡糖-6-磷酸酶：不能利用肝糖原维持血糖, 缺乏溶酶体-葡萄糖苷酶：患者所有组织受损，常因心肌受损而猝死,第六节 糖异生,【糖异生】饥饿状态下由非糖化合物（乳酸、甘油、生糖氨基酸等）转变为葡萄糖的过程成为糖异生。,一 糖异生不完全是糖酵解的逆反应,不完全体现在糖酵解中3个限速步骤对应的酶需要由糖异生特有的关键酶来催化：,糖异生4个关键酶,丙酮酸羧化酶,磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶,果糖二磷酸酶-1,葡糖-6-磷酸酶,糖异生主要途径和关键反应,果糖-6-磷酸,果糖-1，6-二磷酸,3-磷酸甘油醛磷酸二羟丙酮,2磷酸烯醇式丙酮酸,2丙酮酸,葡萄糖,己糖激
25、酶,磷酸果糖激酶-1,果糖二磷酸酶-1,丙酮酸激酶,丙酮酸羧化酶,葡糖-6-磷酸酶,葡糖-6-磷酸,2草酰乙酸,磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶,糖异生途径关键反应之一,糖异生途径关键反应之二,糖异生途径关键反应之三,+ H2O,+Pi,葡糖6-磷酸酶,线粒体,胞液,丙酮酸羧化酶只存在于线粒体,丙酮酸进入线粒体又出来的原因和方式,丙酮酸羧化酶只存在于线粒体,二 糖异生的调控,糖异生的调控主要是对2个底物循环的调节,（1）第一个底物循环在果糖-6-磷酸与果糖-1，6-二磷酸之间进行,（2）在磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）和丙酮酸之间进行第二个底物循环,三 糖异生的生理意义,1 维持血糖水平的恒定是糖异生最主要
26、的生理作用,为什么要维持血糖恒定： * 正常成人的脑组织不能利用脂肪酸，主要依赖葡萄糖供给能量； * 红细胞没有线粒体，完全通过糖酵解获得能量； * 骨髓、神经等组织由于代谢活跃，经常进行糖酵解。 饥饿时，这些葡萄糖主要依赖糖异生生成（主要在肝脏）。 空腹或饥饿时，依赖生糖氨基酸、甘油等异生成葡萄糖，以维持血糖水平恒定。,2 糖异生是补充或恢复肝糖原储备的重要途径,指进食后，大部分葡萄糖先在肝外细胞中分解为乳酸或丙酮酸等三碳化合物，再进入肝细胞异生为葡萄糖和糖原的过程。,长期饥饿或禁食时，肾糖异生增强，有利于维持酸碱平衡。 长期禁食后，酮体代谢旺盛，体液pH降低，促进肾小管中磷酸烯醇式丙酮酸羧
27、激酶的合成，从而使糖异生作用增强。肾中-酮戊二酸因异生成糖而减少时，可促进谷氨酰胺脱氨生成谷氨酸和进一步的谷氨酸的脱氨反应，肾小管细胞将NH3分泌入管腔中，与原尿中H+结合，降低原尿H+的浓度，有利于排氢保钠作用的进行，对于防止酸中毒有重要作用。,3 肾糖异生增强有利于维持酸碱平衡,四 骨骼肌中的乳酸在肝中糖异生形成乳酸循环,缺乏葡糖-6-磷酸酶 糖异生低下,含葡糖-6-磷酸酶 糖异生活跃,【乳酸循环】肌收缩（尤其是供氧不足时）通过糖无氧氧化生成乳酸，乳酸透过细胞膜弥散进入血液后，再入肝异生为葡萄糖。葡萄糖释入血液后又可被肌组织摄取，由此构成一个循环，成为乳酸循环，又称Cori循环。,意义：乳酸再利用；避免乳酸中毒,五 葡萄糖的其他代谢产物,2,3-二磷酸甘油酸（2,3-BPG）在红细胞中的主要生理作用是调节血红蛋白运氧。当血液流经氧分压较低的组织时，2,3-BPG则显著增加O2的释放，以供组织需要，人体能通过改变细胞内2,3-BPG的浓度来调节对组织的供氧。,
