1、骨转换指标解读,MCC:ACL1508280,陆津 诺华医学部 2015-09-18,主要内容,一、骨转换生化标志物的概述二、各常见骨转换指标简介三、骨转换生化标志物在骨质疏松症中的运用 骨质疏松性骨折风险评估 骨质疏松症疗效评估 其他应用四、国内外指南及专家共识推荐五、唑来膦酸研究中骨转换指标变化情况,2,骨转换(Bone turnover)的概念,是指原有的成熟骨组织的移除（骨重吸收 bone resorption）和新的骨组织的形成（骨形成 bone ossification)的骨组织代谢过程。正常生理情况下，骨的重新收和形成维持在一个稳定平衡的状态，成年人每年的骨转换率为10%左右。当
2、各种因素导致骨的重新收和形成失平衡时，可出现各种代谢性骨病。其中最常见的是骨质疏松症。,3,骨转换生化标志物的定义,是指骨组织本身的代谢产物（包括骨吸收和骨形成），简称骨转换标志物(bone turnover markers BTM)。BTM代表了全身骨代谢的动态变化。在正常人不同年龄段和各种代谢性骨病时，其在体内的水平会发生不同程度的变化，因此有助于这些疾病的诊断、治疗和预防。,4,常见骨转换指标分类,5,分骨形成标志物和骨吸收标志物两大类。前者代表成骨细胞活动和骨形成时的代谢产物，后者代表破骨细胞活动和骨吸收时的代谢产物，尤其是基质降解产物。,碱性磷酸酶(ALP)、骨特异性碱性磷酸酶(BA
3、LP)骨钙素(OC)I型原胶原分子N-端前肽(PINP)、I型原胶原分子C-端前肽(PICP),6,骨形成标志物,骨形成标志物,碱性磷酸酶（ALP）和骨特异性碱性磷酸酶（BALP）,体内碱性磷酸酶分为组织特异性碱性磷酸酶(tissue specific alkaline phosphatase, TSAP)和组织非特异性碱性磷酸酶(tissue non-specific alkaline phosphatase, TNAP)TSAP由位于2号染色体上紧密相连的3个基因编码，主要在胎盘、精细胞及小肠上表达TNAP由位于1号染色体的基因编码，主要在骨、肝以及肾内表达血液中骨源性碱性磷酸酶约为碱性磷
4、酸酶总量的50%，由成骨细胞合成分泌最佳的测量方法：放射免疫法测定法（IRMA）,7,骨形成标志物,碱性磷酸酶（ALP）和骨特异性碱性磷酸酶（BALP）,血液碱性磷酸酶水平特点：-男女两性之间无差别-水平随年龄增长而上升血液碱性磷酸酶升高的疾病：-佝偻病-骨软化症-原发性甲旁亢-骨转移癌-骨折-高转换型骨质疏松患者,8,骨钙素（OC）,9,骨形成标志物,骨钙素的组成：骨钙素是体内最丰富的非胶原蛋白单链多肽，49个氨基酸组成骨钙素的合成与代谢：由骨和牙齿中的成熟成骨细胞合成、分泌大部分沉积在骨基质中，小部分进入血液循环骨钙素的生理作用：维持正常骨矿化、抑制异常羟基磷灰石结晶形成,骨钙素（OC）,
5、10,骨形成标志物,血液中的OC水平与青春发育期骨骼生长有关，儿童期血液中OC水平高于成人，青春期达高峰女性月经期间OC水平明显升高绝经后骨质疏松症妇女血液中OC水平显示正常、降低或升高血液OC升高的疾病：骨质疏松症，原发性甲旁亢，Paget病，肾性骨营养不良，骨转移瘤血液OC降低的疾病：库欣综合征和甲旁减,I型原胶原分子N-端前肽（PINP）和I型原胶原分子C-端前肽(PICP),11,骨形成标志物,型原胶原分子的N-端和C-端各有一延长肽，当合成的原胶原分子从成骨细胞分泌到胞外时，分子两端的前肽分别被N-端蛋白酶和C-端蛋白酶移去，分别形成I型原胶原分子N-端前肽（PINP）和I型原胶原分
6、子C-端前肽(PICP),12,当成骨细胞活性增强时，原胶原合成增多，两者在血液中的浓度增高两者在血液中的含量反映成骨细胞合成骨胶原的能力，构成监测成骨细胞活力和骨形成的实验室指标基础PINP和PICP水平升高的疾病：原发性甲旁亢Paget病骨软化症肾性骨营养不良PICP水平下降的疾病：库欣综合征,I型原胶原分子N-端前肽（PINP）和I型原胶原分子C-端前肽(PICP),骨形成标志物,骨吸收标志物,抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRAP-5b)尿羟脯氨酸(HP)I型胶原交联C端肽(CTX)和I型胶原交联N端肽(NTX),13,骨吸收标志物,抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP-5b),抗酒石酸酸性磷酸酶的
7、分布：主要存在于骨、前列腺、红细胞、血小板、脾等主要存在于破骨细胞，成骨细胞与骨细胞中含量甚少抗酒石酸酸性磷酸酶的测定：主要检测手段为双位点法免疫分析测定测定的优势：高度特异性、高度专一性、结果不受时间和进食影响以及肝肾疾病影响TRAP的临床应用：测定骨疾病患者骨吸收的状态预测骨折风险，监测抗骨吸收治疗疗效测定肿瘤患者癌细胞早期骨转移TRAP-5b水平增高的疾病：骨质疏松症、原发性甲旁亢、甲亢、Paget病、肾性骨营养不良、肿瘤骨转移,14,尿羟脯氨酸(HP),最早被广泛应用的骨吸收指标人体胶原蛋白所特有的主要成分，约占13%14%，起稳定胶原纤维的作用尿中HP的水平反映的是全身胶原转换状态，
8、且10%源自PINP的降解，因此缺乏特异性饮食胶原含量高的食物会影响结果采用高效液相色谱仪法（HPLC）测定尿HYP特异性较高趋于淘汰,15,骨吸收标志物,I型胶原交联C端肽(CTX)和I型胶原交联N端肽(NTX),存在于成熟的骨胶原中，当破骨细胞活性增强时骨胶原溶解释放I型胶原蛋白，再分解为NTX，CTX，它们均为细胞外胶原纤维降解产物，均可在血清和尿液中检测到。,16,骨吸收标志物,I型胶原交联C端肽(CTX)和I型胶原交联N端肽(NTX),原发性骨质疏松患者高转换型升高女性绝经后高于绝经前，老年妇女骨折患者明显高于非骨折妇女CTX水平升高的疾病：代谢性骨病原发性甲旁亢甲亢Pagets病,
9、17,骨吸收标志物,IOF-IFCC Recommendations,骨转换指标代表-CTX & P1NP,根据骨转换指标的敏感性及影响因素、及国际上便于统一等目的，IOF推荐血清1型前胶原N端前肽（P1NP)和血清1型胶原羧基端降解产物（-CTX)作为骨代谢指标参考标准。这两种BTM敏感性相对较高、影响因素相对较少，目前检测最多。,http:/www.iofbonehealth.org/,sCTX: Reference Standard for Bone Resorption,-CTX作为骨吸收指标代表原因,敏感性高绝大部分CTX来源于破骨细胞骨吸收证实可用于预测骨折风险及骨质疏松治疗的监测
10、多研究使用其生物学及分析方面波动已明确，可掌控其稳定性可在血清及血浆中测量,http:/www.iofbonehealth.org/,sP1NP: Reference Standard For Bone Formation,P1NP作为骨形成指标代表原因,敏感性较-CTX稍低绝大部分P1NP在骨形成中生成，反应骨胶原合成完整单体分子证实可用于预测骨折风险及骨质疏松治疗的监测多研究使用其生物学及分析方面波动已明确，可掌控其稳定性可在血清及血浆中测量,21,骨转换指标检测优点,BTM检测来源于血液或尿液样本易于采集，可行的检测方法多样，样本的采集具有无创性，多用电化学发光法测定，检测时间短且价格合
11、理BTM检测提供的信息与骨密度相辅相成，还有助于判断骨转换类型、骨折风险评估、评估病情进展和指导治疗措施的选择BTM变化快，通常在骨质疏松治疗后不久即出现显著变化，3-6个月即可明确检测，相比骨密度更快的反应治疗及骨的情况有大量相关研究,22,骨转换指标可独立于BMD用于骨质疏松骨折的风险预测,7598位75岁以上健康妇女的前瞻性队列研究（EPIDOS）,Garnero P et al, J Bone Miner Res, 1996;11:1531,低髋部骨密度,高CTX,低髋部骨密度及高CTX,髋部骨折风险,23,破骨指标CTX在绝经后骨质疏松妇女中骨折的预测作用,Clin Biochem
12、Rev. 2011 Feb;32(1):45-7.,24,成骨指标P1NP在绝经后骨质疏松妇女中骨折的预测作用,Clin Biochem Rev. 2011 Feb;32(1):45-7.,血清BTM增高的妇女比正常或下降的BTM妇女骨质丢失更加严重,P1NP/-CTX/骨钙素浓度增加与骨质丢失相关,J Bone Miner Res 14:1614-1621,高转换,低转换,骨密度下降%（4年）,26,骨转换指标高代表更多的骨丢失,Carnero et al(1999)JBMR14:1614-1621,OFELY研究：选取50-89岁，305名绝经后骨质疏松患者的前瞻性研究,骨转换,低,高,B
13、MD（4年丢失率%）,27,骨转换指标可用于骨质疏松治疗的早期疗效评估,因骨转换指标在用药后可更快的发生变化，故早期可用骨转换指标变化来考量药物疗效,28,骨转换指标可预测药物疗效,双膦酸盐药物治疗后骨转换指标的下降程度可反映骨折风险下降情况，故可用骨转换指标早期评估药物疗效及预测药物疗效,Eastell et al (2003)JBMR18:1051-1056,CTX变化%,骨折发生率%,安慰剂,利塞膦酸5mg,0-3年椎体骨折发生率,0-1年椎体骨折发生率,29,日本骨转换指标指南推荐,在骨质疏松常规临床检查中测量骨代谢指标: ( 1) 评估测量时的骨代谢状态，( 2)预测未来近期BMD
14、变化的速度，( 3) 评估药物治疗的效果，( 4) 评价骨质量在骨质疏松诊疗工作中，测量骨代谢生化指标的主要目的是评价临床诊断为骨质疏松的患者的骨代谢状态，以便选择治疗药物和评价治疗效果骨吸收标志被批准用于评价治疗开始和治疗开始后6 个月内的治疗效果,J Bone Miner Metab (2013) 31:115,30,中国疗效监测与评估专家意见,BTM检测的临床意义:1.辅助诊断和鉴别诊断骨质疏松症， 如判断高、低转换类型2.早期疗效监测， 确定预期的治疗反应是否出现； 3.辅助判断依从性， 依从性高的患者， 监测结果与预期治疗反应契合度更高4.可作为更换治疗方案的辅助参考判断疗效监测时机
15、：促形成药物治疗后 个月、应用抑制吸收药物治疗后 个月若使用抗骨吸收药物的患者骨吸收指标的降低大于50%、使用促骨形成药物的患者骨形成指标的升高大于30%， 则说明治疗有效,中国疗效监测与评估专家意见,（）在治疗过程中，应注意患者的依从性 （）在用药前后骨密度及骨转换标志物是否发生有意义的变化（）在判断药效时，应充分考虑骨密度测量和骨转换标志物检测的最小有意义变化值,抗骨质疏松药物临床关注问题,BTM可以辅助诊断和鉴别诊断骨质疏松症，如判断高、低转换类型；早期疗效监测，确定预期的治疗反应是否出现；辅助判断依从性，依从性高的患者，监测结果与预期治疗反应契合度更高；可作为更换治疗方案的辅助参考。B
16、TM变化的重要意义-了解药物是否起作用，帮助在BMD还未出现明显变化前提高患者的依从性，保证治疗的进行。,BTM检测的临床意义,骨转换标志物及检测时间,骨形成指标是血清型原胶原端前肽（P1NP）骨吸收指标是血清型原胶原末端肽（S-CTX）开始治疗前检测基线值，应用促形成药物治疗后个月、应用抑制吸收药物治疗后个月时进行检测。若使用抗骨吸收药物的患者骨吸收指标的降低大于50%、使用促骨形成药物的患者骨形成指标的升高大于30%， 则说明治疗有效,其他评估推荐,除BTM和BMD，在治疗开始前后还推荐检测:血清25羟基维生素D(25OHD)PTH血常规血钙、尿钙肾功能身高等,图1 监测与评估流程,HOR
17、IZON-PFT研究：唑来膦酸降低平均血浆-CTX水平,月,0.2,0.0,0.6,0.7,0.8,1.0,平均血浆-CTX (ng/mL),0,6,12,18,24,30,36,0.9,0.5,0.1,0.3,0.4,一年剂量,摘自Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.,HORIZON-PFT研究：唑来膦酸降低平均血浆 PINP,一年剂量,摘自Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.,*P0.001表示ZOL与ALN相比自基线的相对变化ALN阿仑膦酸盐； NTX=型胶原的
18、N端肽；ZOL唑来膦酸 Saag K, et al. Bone. 2007;40:1238-1243.,双膦酸盐类药物治疗后骨代谢指标的快速改变,唑来膦酸骨代谢指标变化情况总结,40,唑来膦酸快速降低骨代谢指标，维持至绝经前水平较其他双膦酸盐更快速降低骨转换指标，尽早获得疗效唑来膦酸不存在过度抑制骨转换,75岁以上人群临床疗效(女性),唑来膦酸显著降低两组患者血浆-CTX (P0.001),唑来膦酸显著降低各年龄组患者-CTX水平,28.Boonen S, et al. J Am Geriatr Soc. 2010 Feb;58(2):292-9.,g-LSM PINP ratio: log(
19、e)（ratio=随访值最小二乘均数/基线最小二乘均数）,一项HORIZON亚组研究旨在评估唑来膦酸在老年(年龄75岁)骨质疏松幅女中的疗效，研究对象来自于HORIZON-PFT及自于HORIZON-RFT两项大型研究，其中唑来膦酸组患者共1961位,安慰剂组老年患者1926位，对患者各类骨折进行评价。结果显示：唑来膦酸显著降低老年患者临床骨折(椎体、非椎体)风险。,唑来膦酸显著降低各年龄组患者BALP水平,唑来膦酸显著降低两组患者血浆BALP (P0.001),28.Boonen S, et al. J Am Geriatr Soc. 2010 Feb;58(2):292-9.,g-LSM
20、PINP ratio: log(e)（ratio=随访值最小二乘均数/基线最小二乘均数）,一项HORIZON亚组研究旨在评估唑来膦酸在老年(年龄75岁)骨质疏松幅女中的疗效，研究对象来自于HORIZON-PFT及自于HORIZON-RFT两项大型研究，其中唑来膦酸组患者共1961位,安慰剂组老年患者1926位，对患者各类骨折进行评价。结果显示：唑来膦酸显著降低老年患者临床骨折(椎体、非椎体)风险。,唑来膦酸显著降低各年龄组患者PINP水平,28.Boonen S, et al. J Am Geriatr Soc. 2010 Feb;58(2):292-9.,g-LSM PINP ratio:
21、log(e)（ratio=随访值最小二乘均数/基线最小二乘均数）,对于不同年龄组患者(75岁或75岁)唑来膦酸均可较安慰剂显著降低骨代谢指标 P0.001,一项HORIZON亚组研究旨在评估唑来膦酸在老年(年龄75岁)骨质疏松幅女中的疗效，研究对象来自于HORIZON-PFT及自于HORIZON-RFT两项大型研究，其中唑来膦酸组患者共1961位,安慰剂组老年患者1926位，对患者各类骨折进行评价。结果显示：唑来膦酸显著降低老年患者临床骨折(椎体、非椎体)风险。,n=230,n=349,n=196,n=324,n=142,n=167,n=246,n=165,n=225,n=225,n=243,
22、n=310,月,g-LSM PINP 率,唑来膦酸显著提升75岁绝经妇女骨密度,28.Boonen S, et al. J Am Geriatr Soc. 2010 Feb;58(2):292-9.,*唑来膦酸VS安慰剂较基线改变率的最小二乘均数差值,唑来膦酸治疗1年或3年均较安慰剂显著提升股骨颈及全髋骨密度,一项HORIZON亚组研究旨在评估唑来膦酸在老年(年龄75岁)骨质疏松幅女中的疗效，研究对象来自于HORIZON-PFT及自于HORIZON-RFT两项大型研究，其中唑来膦酸组患者共1961位,安慰剂组老年患者1926位，对患者各类骨折进行评价。结果显示：唑来膦酸显著降低老年患者临床骨折
23、(椎体、非椎体)风险。,唑来膦酸显著降低75岁绝经妇女新发骨折风险,28.Boonen S, et al. J Am Geriatr Soc. 2010 Feb;58(2):292-9.,唑来膦酸治疗1年显著降低28%临床骨折风险及61%临床椎体骨折风险唑来膦酸治疗3年显著降低35%临床骨折风险、66%临床椎体骨折风险及27%非椎体骨折风险唑来膦酸治疗还可降低髋部骨折风险，但无统计学差异,HR=0.72(0.54-0.96)P =0.026,年龄75岁患者骨折发生率(%),临床骨折,临床椎体骨折,非椎体骨折,髋部骨折,HR=0.65(0.54-0.78)P 0.001,HR=0.39(0.19
24、-0.82)P =0.009,HR=0.34(0.21-0.55)P 0.001,HR=0.85(0.62-1.2)P =0.302,HR=0.73(0.6-0.9)P =0.002,HR=0.74(0.42-1.31)P =0.301,HR=0.82(0.56-1.2)P =0。297,一项HORIZON亚组研究旨在评估唑来膦酸在老年(年龄75岁)骨质疏松幅女中的疗效，研究对象来自于HORIZON-PFT及自于HORIZON-RFT两项大型研究，其中唑来膦酸组患者共1961位,安慰剂组老年患者1926位，对患者各类骨折进行评价。结果显示：唑来膦酸显著降低老年患者临床骨折(椎体、非椎体)风险。
25、,唑来膦酸在75岁绝经妇女中的安全性良好,28.Boonen S, et al. J Am Geriatr Soc. 2010 Feb;58(2):292-9.,除一过性用药反应外，其他不良事件均与安慰剂组无显著差异,一项HORIZON亚组研究旨在评估唑来膦酸在老年(年龄75岁)骨质疏松幅女中的疗效，研究对象来自于HORIZON-PFT及自于HORIZON-RFT两项大型研究，其中唑来膦酸组患者共1961位,安慰剂组老年患者1926位，对患者各类骨折进行评价。结果显示：唑来膦酸显著降低老年患者临床骨折(椎体、非椎体)风险。,各国最新骨质疏松指南一览(2010年-2015年),2011年中国原发
26、性骨质疏松诊疗指南2013年中国人群骨质疏松症防治手册 2013年香港骨质疏松指南 2014年台湾骨质疏松指南,2014年NOF骨质疏松指南2010年AACE绝经后骨质疏松诊治临床实践指南2010年NAMS绝经后妇女骨质疏松症管理立场声明2012年 ACOG骨质疏松症临床指南2014年AAOS老年髋部骨折指南,2014年SOGC绝经后骨质疏松症管理指南,2012年欧洲绝经后骨质疏松指南2014年英国骨质疏松诊断和管理指南2012年法国绝经后骨质疏松药物治疗指南 2014年EMAS绝经后妇女骨质疏松性椎体骨折管理指南,2011年日本骨质疏松症的预防和治疗指南,多数指南推荐双膦酸盐作为骨质疏松一线用药,推荐双膦酸盐作为骨质疏松治疗一线用药的指南：2014年SOGC绝经后骨质疏松症管理指南2010年AACE绝经后骨质疏松诊治临床实践指南2014年英国骨质疏松诊断和管理指南2012年法国绝经后骨质疏松药物治疗指南2011年日本骨质疏松症的预防和治疗指南2013年香港骨质疏松指南2014年台湾骨质疏松指南2014年AAOS老年髋部骨折指南唯一推荐了唑来膦酸作为骨质疏松治疗药物,49,Thank You！,Internal use only,
