1、T细胞淋巴瘤的治疗现状和研究进展,中国医学科学院肿瘤医院内科 董 梅,前驱T细胞淋巴瘤-LBL T-cell lymphoblastic lymphoma,LBL/ALL 的定义,高度侵袭性淋巴瘤均来源于前体（不成熟）T/B细胞LBL主要表现为实体肿瘤，ALL为骨髓受侵LBL的起源细胞相对成熟，ALL的起源细胞 相对不成熟骨髓中幼稚淋巴细胞比率25%为ALL,LBL 流行病学特点,占儿童NHL的50占成人NHL的34男性多见T-LBL约占90%，B-LBL约占10%,LBL与ALL的流行病学区别,LBL:青少年或成人多见T-LBL 90%, B-LBL:10%ALL :儿童多见 T-ALL 2
2、0%, B-ALL:80%,LBL的常见组织细胞形态,细胞体积中等，胞浆少而淡染核膜明显而不规则部分细胞有呈轮辐状排列的核仁染色质分布均匀而纤细细胞分裂相常见细胞呈弥漫性生长形态上 B- LBL 与 T- LBL不能区别,LBL的免疫分子表型,B-LBL: sIg-, TdT+,CD34+/-, CD10+, CD19+, CD20-/+,T-LBL: TdT+, 胞浆CD3 ,CD34+/-, CD7+, CD4 +/-, CD8+/-, CD1a+/-, CD2+/-,T-LBL的临床特点,多发生于儿童，青少年常表现为快速生长的纵膈肿物、心包、 胸腔积液 中枢神经系统和骨髓的受累和复发常见
3、,LBL与ALL临床表现的区别,ALL 常没有显著的外周淋巴结肿大， 纵膈肿物的发生率约 20 ALL 常见外周血中循环肿瘤细胞ALL 肝脾肿大显著， LBL 中少见,病因学及治疗,可能与HTLV-1和EBV的感染以及某些特殊的染色体易位有关发病率低，难以开展大规模的临床试验，进展滞后于BCL，无标准的一线方案,Hyper-CVAD治疗LBL的结果,33例 (19922001，中位随访48月)，中位年龄26岁80为T-LBL，70为III-IV期，9 CNS受累CR 率 91，治疗相关死亡 9预计 3 年无进展生存率 66，总生存率70,Thomas,et al. Blood, 2004, 1
4、04:1624-1630,改良的HyperCVAD方案设计,诱导化疗A 方案CTX 300mg/m2 ( iv2h) q12h 6次VCR 2mg iv d 4,11EPI 80mg /m2 d 4 持续 civ24hDXM 20mg p.o 或 iv d1-4, d11-14B 方案MTX 1g /m2 d1 Ara-C 1g /m2 q12h d2-3,维持治疗 6-MP 50mg tid d1-14 poMTX 20mg/m2 qw d1、8、15、22 poPred 100mg qd d1-5 po强化治疗MTX 100 mg/m2 d1 qw4 Asp 20,000u d2 qw4,
5、新药 Nelarabine,嘌呤类似物，批准用于复发难治性T-ALL/LBL单臂期试验入组126例 1.5g/m2 d1,3,5 q21dCR 36% PR 10%80%的CR病人行SCT，1年OS：24%，6年OS：11%SCT病人中，3年无复发生存：37%，移植相关死亡：11%,Nicola etal,blood2011;118(13):3504-3511,Nelarabine+SCT:复发T-LBL,OS ：CR+SCTCR无SCT 非CR,Nelarabine+SCT:复发T-LBL,移植后复发与年龄有关,外周T/NK细胞淋巴瘤 Peripheral T/NK-cell lymphom
6、a,外周T/NK细胞淋巴瘤,病理类型流行病学特征治疗原则预后,病理类型,Yang, et al, Diagn Pathol, 6:77, 2011,5549 NHL, 2969 (53.5%) extranodal primary,Distribution of NHL subtypes in China,Yang, et al. Diagn Pathol, 2011Sun, et al. Am J Clin Pathol, 2012,Lymphoma Subtypes in China,病理类型: WHO/REAL,临床分期: Ann Arbor,预后和预后因素: 肿瘤和病人,原发部位,NH
7、L治疗的总体原则,结外NK/T细胞淋巴瘤,extranodal NK/T cell lymphoma,一般情况,原发部位： nasal type：鼻腔及其周围组织（68%） extranasal type：皮肤、胃肠道、性腺、肺、肝、脾等部位（26%）， 也是鼻腔NKTCL远处播散易累及的部位 aggressive type：极少数病例初期即表现为全身 播散 （6%）好发于东亚，墨西哥，中美洲，而欧洲国家罕见中位年龄45-50岁，男性更为多见几乎所有患者均感染EBV,临床特征,鼻腔NKTCL：80%左右 E：局限于鼻区，分为局限期和超腔期 E：鼻腔及以外部位如鼻咽、口咽和 颈部淋巴结 症状：鼻
8、塞、出血、面部肿胀，有时伴恶臭，B症状多见。鼻型NKTCL：多表现为进展期少数患者发生嗜血细胞综合征,典型表现,免疫表型,典型免疫表型：CD2+，CD20-, 细胞膜CD3- 胞浆CD3+， CD56+, TIA-1+，颗粒酶B+1/3 nasal type 有克隆性TCR基因重排KI-67大于65% 者OS及DFS差,分型及特点,12个国家22中心136例回顾性分析,原发鼻腔与原发鼻腔外的疗效差异明显,治疗原则,5年生存率50-83% (两组小野低剂量照射45%),早期NKTCL单纯放疗结果,放疗治疗早期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤,Li YX, et al. JCO, 24:181-189, 2
9、006,5-y OS 71%,5-y PFS 59%,病理和免疫组化证实 (1983-2003)83例I期, 22例II期B症状: 35%LDH增高: 50%ECOG 0-1: 83%鼻旁侵犯: 61%mIPI 0-1: 74%放疗化疗,105例,中国医学科学院肿瘤医院(JCO 2006),早期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤放疗疗效,Li YX, et al. Cancer, 117:5203, 2011,5-y OS 72%,5-y PFS 65%,病理和免疫组化证实 (1987-2009)182例I期, 32例II期B症状: 32%LDH增高: 34%ECOG 0-1: 92.5%鼻旁侵犯: 64
10、%mIPI 0-1: 84%放疗化疗,5-y LRC 88%,中国医学科学院肿瘤医院(Cancer 2011),214例,全身治疗,晚期nasal type和所有extranasal type以化疗为主肿瘤细胞MDR高表达，标准CHOP方案有效率低SMILE（DXM+MTX+IFO+L-asp+VP-16）疗效优于CHOP，ORR 74%，CR 35-50%吉西他滨为基础的方案，有效率高SCT疗效不明确,SMILE治疗晚期和复发难治ENKL,入组38例患者，中位年龄47岁（16-67）20例初治期患者，18例复发难治患者方案：,M.Y.etal,journal of clinical onco
11、logy,疗效和安全性,2周期后 ORR：79% CR：45%28例完成治疗的患者中，19例行SCT 1年OS：55%不良反应：4级中性粒细胞减少92%，感染61%,预后因素,血浆EBV-DNA水平外周血淋巴细胞计数,Ye-Xiong Li etal,blood2012;120(10):2003-2010,EBV-DNA,疗前血浆中EBV-DNA高浓度与B症状、LDH升高、IPI分数高有关,EBV-DNA,疗前血浆EBV-DNA浓度低者预后好,EBV-DNA,疗后血浆EBV-DNA降至不可检测到的患者预后好,外周血淋巴细胞计数,Annals of Oncology 22: 149155, 20
12、11,系统性间变大细胞淋巴瘤,Systemic anaplastic large cell lymphoma,ALCL的分型,系统性: ALK+（预后明显优于ALK-） ALK- 皮肤性：通常表现未及局限于皮肤的 肿块，临床呈惰性病程，预后好,系统性ALCL的流行病学,ALK+AGE= 80%PIT (prognostic index for T-cell lymphoma) age 60, PS2, LDH, 骨髓侵犯,Overall survival of PTCLU according to the IPI. Low risk 0,1, 5 y OS 59%; low-intermedi
13、ate risk 2, 5 yOS 46%;high intermediate risk 3, 5 y OS 40%; high risk 18% p 60, performance status P2, elevated LDH, bone marrow involvement). Group 1, 0 factors, 5 y OS 62%; Group 2, 1 factor, 5 y OS 53%; Group 3, 2 factors, 5 y OS 33%; Group 4, 3 factors, 5 y OS 18%.,生存情况,治疗原则,早期（I-II期占23-30%）：常规化
14、疗+ 放疗晚期：anthracycline-based 化疗 RR -60%, 5-Y OS 30% 不同研究组在尝试： CHOP-14, CHOPE, VIP HDC-SCT复发/难治的患者: GEM-based monoclonal anti-CD52 antibdody,GEM-based 方案的疗效,26例PTCL： 14例NKTCL, 9例PTCL-NOS， 3例ALCL（ALK-）DIMG方案治疗6例，GDP方案治疗20例，中位化疗6周期中位随访25个月（7-60）,Mei Dong etal，Med Oncol(2013)30:351,结 果,疗效： 1年PFS：58.7% 1年
15、OS：80.6% 2年PFS：45.9% 2年OS：63.7%,不良反应： GDP： 3/4度中性粒细胞减少35.0%，血小板减少15.0% DIMG ：3/4度中性粒细胞减少100.0%，血小板减少66.7%,结论：吉西他滨为基础的化疗方案，尤其是GDP方案治疗 PTCL有效率高，且安全性好,新 药,Pralatrexate：叶酸类似物 10-deazaaminopterinsII期临床研究 结果：RR 27% , 缓解期 9M。FDA已经批准上市,新 药,Remidepsin：HDACIII期临床研究： Remedepsin 14mg/m2，d1,8,15，q28d不良反应：血小板减少（2
16、4%），中性（20%），感染（19%）NCCN推荐为二线治疗选择,Bertrand etal,journal of clinical oncology,2012,30,Remidepsin临床研究结果,Allo-SCT治疗复发难治PTCL,回顾性分析52例复发PTCL23例PTCL-NOS低剂量密度方案预处理：塞替派+FLU+CTX中位随访67个月，27例生存，25例死亡，其中6例非复发死亡5年OS：50%，5年PFS：40%,A Dodero etal,Leukemia2012(26),520-526,Allo-SCT,5年复发率49%，与既往治疗次数，移植时间，疾病类型对化疗的敏感程度有关
17、,Allo-SCT,多因素分析：年龄大于45岁，化疗不敏感是独立预后不良因素,PTCL-NOS是排他性诊断基于CHOP的方案不是最佳，但仍常用复发患者接受异基因移植的研究高风险，高回报新药研究,小 结,惰性T细胞淋巴瘤Indolent T-cell lymphoma,惰性T细胞淋巴瘤,蕈样霉菌病(MF)/赛塞利综合征Sezary syndrome原发皮肤大细胞间变性淋巴瘤,皮肤淋巴瘤的病理分型和特点,蕈样霉菌病,Mycosis fungoides,一般情况,发病率最高，占所有CTCL的50%-70%。SEER数据库显示全美每年发病1400例（5/百万）发病的危险因素包括：老年、黑人、男性10年
18、生存率75%，20年生存率64%,临床特点,成年男性多见，自然病史长，早期常被误诊为皮肤病。早期可以是单发病灶，逐步增多，增大，从斑片、斑块到肿瘤，也有开始就表现为红皮病。晚期病变可以侵犯淋巴结、脏器、骨髓合并全身症状，如瘙痒,大细胞转化,早期病变约有出现1.5%转化，晚期病变66% 出现转化。转化后预后明显差，死亡率高。,局部治疗方法,药物： 化疗药物（氮芥， 卡莫司汀） 类视黄醇（贝沙罗汀凝胶、他扎罗汀） 激素局部 咪喹莫特光疗（UVB 用于较薄的病灶，UVA用于较厚的病灶）放疗 单个病灶24-36GY,系统性治疗方法,药物： 类视黄醇类贝沙罗汀 全反式维甲酸，13-顺式维甲酸 干扰素(I
19、FN-, IFN-) HDAC-抑制剂 (vorinostat, romidepsin) 地尼白介素化疗药物： 氨甲喋呤 ( 100 mg q week) 吉西它滨 多柔比星脂质体 pralatrexa体外光化学疗法综合治疗：采用多种方法联合应用,Vorinostat(SHAH),组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂, 用于治疗至少接受过两种全身治疗后病变持续进展或复发的MF用法： 400 mg /d，每日一次口服疗效： RR 30%, 中位缓解期26周。不良反应：腹泻、恶心、乏力、厌食，严重不良反应包括肺栓塞、血小板减少、恶心。,Romidepsin（FK228）,环肽类HDAC抑制剂用法：1
20、4 mg/m2 IV d 1, 8, 15，每28d重复 疗效： 总RR 34% CR6/96 例 晚期病变 RR 38% CR 5/26. 中位缓解期15月 瘙痒改善率 43% 中位维持时间6个月不良反应：胃肠反应、乏力、非特异性可逆的ECG改变,原发皮肤间变大细胞淋巴瘤（ PCALCL）,占所有PCL的10-15%代表大细胞、惰性PCL的临床病理特点，表达TNFa 受体超家族分子CD30 以及自发性消退较常见。诊断：应与MF 大细胞转化、系统性间变大细胞淋巴瘤的皮肤表现相区别，预后好，10年疾病专项OS LyP 100%, PCALCL 90%，局部治疗效果好。,小结,分清病理类型很关键按照恶性程度决定治疗原则需要更多地研究,谢 谢,
