1、糖尿病的口服降糖药物,糖尿病控制目标,在2型糖尿病病人中仅有15%开始时单纯饮食疗法可达到满意的控制标准一年以后，这15%的病人中大部分血糖逐渐升高，必须在饮食疗法的基础上加口服降糖药才能使血糖控制满意。这意味着2型糖尿病发病一年后90%以上的病人必须使用口服降糖药。,口服降糖药物分类,(一）胰岛素促泌剂 磺酰脲类 非磺酰脲类（二）双胍类 （三）糖苷酶抑制剂 （四）噻唑烷二酮类 （五）其他,（一）胰岛素促泌剂磺酰脲类,第一代 氯磺丙脲 甲苯磺丁脲,格列苯脲 格列齐特第二代 格列吡嗪 格列喹酮 格列美脲,非磺脲类 胰岛素促泌剂,也为餐时血糖调节剂，目前临床上常用的为1、瑞格列奈（诺和龙 0.5m
2、g，1 mg，2mg）2、那格列奈(唐力 120mg),（二）双胍类 二甲双胍 （格华止，迪化糖啶） 苯乙双胍（降糖灵）（三）糖苷酶抑制剂-糖苷酶抑制剂（拜糖平，卡博平） 双糖苷酶抑制剂（倍欣）,（四）噻唑烷二酮类,曲格列酮罗格列酮（文迪雅）吡格列酮（瑞彤）环格列酮 恩格列酮,（五）其他（正在研制开发的新药）1、醛糖还原酶抑制剂2、应激激动剂3、 胰淀素拮抗剂4、胰高糖素样肽-15、 糖异生抑制剂（乙莫舍克，乙酰肉毒碱转换酶抑制剂）,GLP-1相关类在进餐后，食物可刺激肠道细胞分泌GLP-1和GIP。两者作为肠道激素，可以通过增加胰岛素敏感性、促进胰岛素分泌等作用影响糖代谢。最早研究表明，输注
3、GLP-1持续6周可使HbA1c降低1.3%左右，胰岛素敏感性增加约77%。但GLP-1可被DPP-4酶降解失活，因此，新降糖药DPP-4抑制剂和GLP-1类似物应运而生。SGLT-2抑制剂,DPP-4抑制剂：DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4而减少胰高血糖素样肽-1（GLP-1）在体内的失活，增加GLP-1在体内的水平。GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌。目前国内上市的DPP-4抑制剂为西格列汀。包括中国2型糖尿病患者在内的临床试验显示，DPP-4抑制剂可将HbA1c降低0.5%1.0%。DPP-4抑制剂单独使用不增加低血糖发生的风险，不增加体重。,SGLT-
4、2承担了肾脏90%的葡萄糖重吸收，选择性抑制SGLT-2便可通过增加尿糖、减少能量摄入而降低血糖水平。而增加尿糖尚未发现对患者有致病表现，此类药物由此而出现。,生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式,葡萄糖,葡萄糖,葡萄糖激酶,G-6-P,代谢,信号,ATP,ADP,ATP,K,去极化,钙内流,钙内流,分泌颗粒,胰岛素分泌,葡萄糖转运蛋白-2,磺脲类药物受体,那格列奈,磺脲类药物受体,瑞格列奈,(36ku),Kir,6.2,格列本脲（177ku）,格列美脲（65ku）,ATP,磺脲类药物受体,去极化,钙离子,钙离子,磺酰脲类药物作用机理,刺激胰岛细胞分泌胰岛素可与细胞膜上的SU受体特异性结合，关
5、闭K+通道 ，使膜电位改变，开启Ca2+通道 ，细胞内Ca2+升高，促使胰岛素分泌外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗,磺脲类药物 胰外作用的估计,磺脲类药物也可通过胰外作用 降低血糖，Miller等通过测定每个药的胰岛素增加值和血糖降低值的比率PI/BG来确定其胰外作用强度。比值越低表明降低血糖所需胰岛素越少，也说明胰外作用越强,磺脲类药物适应症,(1)磺脲类药物主要适应于尚有一定胰岛功能，经饮食运动疗法仍不能满意控制血糖的2型糖尿病病人，一般病程5年；(2)体重在理想体重的110%-160%范围内；(3)过去未用过胰岛素或每日用量30u并能达到满意控制；(4)未治疗，空腹血糖1
6、0mmol/L(180mg%)的糖尿病患者用磺脲类药物可能效果较好。,常用磺脲类药物作用一览表,磺脲类药物中格列喹酮仅5%从肾排泄，因此，早期糖尿病肾病，肾功能正常者尚可选用，但应观测肾功能。格列苯脲（优降糖，消渴丸）的降糖作用最强，持续时间长，易发生蓄积作用。因此，年龄大有心血管并发症者不作为首选药物。药物剂量应从小剂量开始，每4-7天根据监测血糖结果调整用药剂量。餐前30服用，半衰期短的可每餐前服用；半衰期长的每日剂量超过最大剂量的50%应分次服用，原则上在早餐前和中餐前服用，避免晚间低血糖。,几种常用磺脲类降糖药的特点,格列本脲（优降糖）：降糖作用强半衰期长（10小时） 易发生低血糖反应
7、格列吡嗪（美吡达）：半衰期短（4小时） 老年人使用安全 降餐后血糖效果好格列齐特（达美康）：抑制血小板聚集，改善血管并发症，为高选择性SU类降糖药格列喹酮（糖适平）：肝胆排泄，合并糖尿病肾病者适用，肝胆疾患慎用,第三代磺脲类降糖药格列美脲,作用机制与磺脲类降糖药相同剂量小，起效快，对心血管系统影响小。与受体结合分离速度快，不易引起低血糖。降糖作用持久，每日给药一次能良好控制24小时血糖双通道排泄，轻中度肾功能不全患者可用,磺脲类药物禁忌症,（1）严重肝肾功能不全者；（2）非酮症高渗性昏迷，酮症酸中毒者；（3）严重急性感染、大手术及创伤者；（4）糖尿病妊娠和哺乳期，有近期妊娠意向；（5）磺脲类药
8、物过敏者；（6）磺胺类药过敏者慎用。,注意,老年人因肾排泄功能减退，用药时应选用从肾脏排泄率少的，作用时间较短的药物为宜，如糖适平，瑞格列奈，那格列奈。尿酸高的患者不用列奈类药物。因为乙醇抑制肝糖原分解，可加强空腹时磺脲类药物的降糖作用，从而诱发低血糖或加重低血糖的发生，所以服磺脲类药物的患者应禁止空腹饮酒。,磺脲类药物副作用,（1）常见的副作用有低血糖、消化道反应；（2）少见副作用有肝功能损害、过敏、骨髓抑制。发生率14mmol/L 称为原发失效，发生率为20%-30%。 其原因可能有缺乏饮食控制，严重的细胞功能损害等。 治疗是在饮食控制的基础上改用胰岛素或-糖苷酶抑制剂治疗。,磺脲类药物的
9、继发性失效,糖尿病患者服用磺脲类药物治疗初期能有效地控制血糖，但长期服用后疗效逐渐下降，血糖不能控制，甚至无效。判定标准是每天应用最大剂量、疗程3个月、空腹血糖仍10mmol/L、HbA1c9.5%，称为继发性失效，其发生率约为20%-30%，年增长率为5%-10%。在诊断糖尿病时空腹血糖12 mmol/L者晚期发生口服降糖药继发失效的可能性较大。它的发生与胰岛细胞功能下降和外周组织的胰岛素抵抗密切相关。,其它导致口服降糖药继发失效的因素（1）饮食控制不佳，活动量过少；（2）未遵医瞩，或剂量不够，或吸收障碍；（3）同时发生了其他疾病，或发生了某种应 激状态（精神刺激、焦虑）；（4）使用了升高血
10、糖的药物，如糖皮质激素、 雌激素等；（5）病例选择不当。,继发性失效的处理方法,（1）加用胰岛素治疗； （2）加用二甲双胍0.25 tid； （3）加用糖苷酶抑制剂 50-100mg tid； （4）改用胰岛素治疗； （5）消除上述引起继发磺脲药失效的因素。,磺脲类药物的作用估价,1、中等强度的磺脲类药物刺激胰岛素释放约 2倍左右2、对中等程度的高血糖， FBG 10 mmol/L则不易降到11.1mmol/L时，则磺脲类药物的作用相应减弱。,双胍类药物的作用机制尚未完全阐明目前认为与下列因素有关：,（1）减少肝脏葡萄糖的输出；降低空腹血糖；（2）促进外周的葡萄糖利用，尤其是肌肉；（3）降低脂
11、肪和葡萄糖的氧化，降低LDL和游离脂肪酸水平；（4）抑制小肠葡萄糖的吸收转换，有动物实验证明可使肠道葡萄糖的吸收量下降1倍以上；（5）IGT高胰岛素血症期，口服二甲双胍可能延缓糖尿病的进程。,胰岛素分泌减少,控制血糖,减少肝糖输出,增加肌肉葡萄糖摄取,双胍类作用机理,胰腺,肝脏,肌肉,双胍类药物的药代动力学:（1）摄取 ： 6小时内，从小肠吸收（2）达峰时间 ：1-2小时（3）半衰期 ：2-4小时（4）主要从肾脏中清除二甲双胍对血管的保护作用:抗动脉粥样硬化作用纤溶活性增强对血小板凝聚剂的敏感性降低增加动脉血流量，减轻动物实验性心肌梗塞减轻胰岛素抵抗对心血管的不良影响,双胍类药物适应症,1、肥
12、胖型2型糖尿病病人，经饮食、运动后血糖控制不理想者，可作为首选药；2、非肥胖型2型糖尿病病人与磺脲类或糖苷酶抑制剂合用可增强降糖效果；3、1型糖尿病单用胰岛素控制不佳者，尤其是不稳定型糖尿病患者加用双胍类有助于血糖稳定控制；4、可用于严重多囊卵巢综合症和肥胖的非糖尿病人。,双胍类药物禁忌症,1、酮症酸中毒、非酮症性高渗昏迷、乳酸酸中毒等急性并发症；2、严重肝肾功能不全者，严重贫血、缺氧、心衰等，严重的慢性心、脑、肝、肾疾病；3、感染、手术、大的创伤等和各种应激状态，严重高血压、明显的视网膜病变，进食量少的患者；4、妊娠、哺乳期妇女和有近期妊娠意向的妇女； 5、双胍类药物过敏者。,双胍类药物分类
13、、药代动力学及用法见下表,双胍类药物副作用,1、消化道症状：恶心、呕吐、食欲差、腹部不适、腹泻、口内存金属味。二甲双胍有20%有胃肠道反应，减量或进餐后服用，一段时间后部分能缓解。2、乳酸酸中毒：二甲双胍比苯乙双胍少见，仅为降糖灵的1/50，主要表现为厌食、乏力。,-糖苷酶抑制剂的作用机制,(-),(-),(-),(-),(-),(-),糖苷酶,阿卡波糖,双糖酶,伏格列波糖,多糖,单糖,寡糖或双糖,-糖苷酶抑制剂主要是通过抑制小肠-糖苷酶，进而阻碍糖类分解为单糖，延缓葡萄糖的吸收 。这种抑制作用是不完全的，而且是可逆的，不影响电解质、维生素B12的吸收，也不影响碳水化合物的吸收。,由于持续抑制
14、餐后高血糖而减少了胰岛素的需要量，因此减轻了胰岛细胞的负荷。应用-糖苷酶抑制剂后，由于胰岛素的早期分泌反应的改善，血糖降低，胰岛素的迟发性分泌过剩得到抑制。 糖尿病人对本药的耐受性好，无体重增加和低血糖反应 。拜糖平是多糖苷酶抑制剂，倍欣是双糖苷酶抑制剂，主要在肠道降解。拜糖平尿排出仅占药量的1.7%，基本无药物蓄积性。,-糖苷酶抑制剂,（1）药代动力学： 达峰时间：1-1.5小时 半衰期:2.7-9.6小时（2）特点： 降低餐后血糖 单独应用无低血糖发生 不损害肝、肾及胰岛分泌功能 可以避免高胰岛素血症的发生 可以与任何一种降糖药物联合应用,-糖苷酶抑制剂适应症,1、适用于各型糖尿病患者。1
15、型、2型糖尿病餐后血糖控制不佳者均可应用。应用-糖苷酶抑制剂后，注射胰岛素可与进食同时进行。 2、糖耐量异常（IGT）的干预治疗。几乎所有的糖尿病患者在发病前期都要经过IGT阶段，因此对IGT进行干预治疗成了糖尿病级预防的一个重要环节。3、-糖苷酶抑制剂用于治疗反应性低血糖和倾倒综合症。国外有报道-糖苷酶抑制剂可用于治疗妊娠糖尿病。也有报道，不能应用于妊娠和哺乳期妇女。,-糖苷酶抑制剂副作用和禁忌症,主要为消化道副作用。由于抑制了小肠的-葡萄糖苷酶延缓了糖吸收，糖在肠道内细菌和酶的作用下发酵，产气，临床表现为腹胀、腹泻、腹部痉挛性疼痛，肛门排气过多。由于拜糖平经肠吸收正常上限2.5倍）时、明显浮肿、心衰和肺感染的病人不应服用本药。 （5）不推荐140mg/dl,HbA1c8%,开始OHA联合治疗或胰岛素补充治疗,单药可控制治疗FPG120mg/dl,HbA1c8.0%，胰岛素水平低口服降糖药失效，空腹血糖10.0mmol/L严重的高血糖，出现尿酮体或严重并发症出现严重的急性疾病或需进行较大手术消瘦明显者对口服降糖药有明显不良反应者初发糖尿病，空腹血糖13.9mmol/L,
