1、抗真菌药物及真菌感染的治疗,内容：1真菌流行病学及实验室检查2抗真菌药物作用机制及临床应用3侵袭性真菌感染的诊断标准及治疗原则,真菌流行病学及实验室检查,定义：真菌(fungus, fungi)是一大类有细胞壁和真核结构，不分根、茎、叶，不含叶绿素，以寄生或腐生方式存在于自然界中，能进行有性或无性繁殖的真核细胞型微生物。,The Fungal Cell Wall,浅表层真菌感染,常见病 表现在皮肤、粘膜、皮下组织由于居住环境较差、气候潮湿，卫生习惯不好，生活质量低下的人群更易发生,深部脏器的真菌感染,发病率愈来愈高，也愈来愈严重 抗生素的大量使用或滥用 菌群失调 免疫抑制剂的大量应用 皮质激素
2、，器官移植 白血病、艾滋病等严重疾病摧毁免疫力对抗真菌药物的研究与开发受到重视,真菌感染的病原学,主要致病菌为：假丝酵母菌：白色念珠菌、热带念珠菌常见，少见的有光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌。曲霉菌：绝大部分为非致病菌，引起肺曲霉病及败血症等常见烟曲霉，其次黄曲霉新型隐球菌毛霉菌目：包括毛霉菌和根霉菌组织胞浆菌,流行病学变迁,真菌感染发生率呈显著增多趋势白念珠菌仍然是最常见临床分离致病菌 非白念珠菌如热带念珠菌、近平滑念珠菌、 光滑念珠菌、克柔念珠菌增多曲霉已成为致死的重要病原真菌,各种念珠菌感染所占的比例,嗨,嗨,主要的参与者,机会感染,念珠菌,曲霉菌,镰刀菌,念 珠 菌,白色念珠菌,
3、曲 霉 菌,烟曲霉,黄曲霉,医学真菌检验,常规检查法 主要包括：形态学检查(直接镜检+染色镜检)。培养检查。组织病理学检查。特殊检查 主要包括：血清学方法。分子生物学方法。,血清学方法,1) G试验（1.3-D-葡聚糖）2）GM试验（半乳甘露聚糖抗原）3）甘露聚糖4）烯醇化酶抗原5）D-阿拉伯糖醇6）念珠菌热敏抗原（cand-tec抗原）7）隐球菌荚膜多糖抗原,分子生物学,是目前真菌感染诊断中最活跃的一种方法。优点是早期快速确定真菌；可快速确定真菌的种属和分类；监测真菌对治疗的反应。1）多聚酶链反应PCR2）分子杂交3）DNA序列分析4）基因芯片技术,抗真菌药物分类、作用机制 及临床应用,多烯
4、类两性霉素B及含脂制剂制霉菌素脂质体（Liposomal nystatin）吡咯类（azole）(三唑类, triazole）氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑(Posaconazole)棘白菌素类（Echinocandins）卡泊芬净米卡芬净(Micafungin,)阿尼芬净(Anidulafungin)氟胞嘧啶,常用抗真菌药物,各类抗真菌药作用机制及位点,适应症,两性霉素B 应用,1.静滴：开始用小剂量，每日.25g/kg， 逐渐增加到每日1g/kg ,每日给药一次。用灭菌注射用水溶解后加到葡萄糖注射液中，浓度不超过每毫升.，滴注速度通常为每分钟.5。疗程总量：白色念珠菌感染约，隐球菌脑膜炎约
5、。,两性霉素B 应用,2.鞘内注射：对隐球菌脑膜炎，除静滴外尚需鞘内给药。每次用量0.5mg，溶于注射用水0.51l中，按鞘内注射法常规操作，共约30次。必要时，可酌加地塞米松注射液，以减轻反应。3.雾化吸入：适用于肺及支气管感染病人。每日量510mg，溶于注射用水100200ml，分次用。,两性霉素B 应用,4.局部病源注射：浓度每毫升13mg，37日用 1次。必要时，可加普鲁卡因注射液少量； 对真菌性脓胸和关节炎，可局部抽脓后注入 药510，每周13次。 5.局部外用：浓度每毫升2.55mg。6.腔道用药：栓剂25mg。 7.眼部用药：眼药水0.25；眼药膏1。 8.口服：对肠道酶菌感染，
6、每日0.52，分 24次服。,两性霉素B 不良反应,静滴过程中或静滴后发生寒颤、高热、严重头痛、食欲不振、 恶心、呕吐有时可出现血压下降 眩晕等。几乎所有患者都出现不同程度的肾功能损害。肝毒性较少见。电解质紊乱导致低钾、心率失常。,两性霉素B脂质体,本品是内含有两性霉素B的双层脂质体，其胆固醇成分可增强药物的稳定性，使两性霉素B尽可能在疏水层中保留最大的含量，降低与人体细胞膜中胆固醇的结合而增强对真菌细胞麦角固醇的结合，从而发挥两性霉素B的最大杀菌能力。,两性霉素B脂质体的不同制剂,脂质体 脂质分散体 普通两性霉素B 脂质复合体剂量(mg/kg) 3 1.5 1 5血药峰浓度 29 2.5 3
7、.6 1.7(g/ml)曲线下面积 423 56.8 34.2 9.5(g/mlh)清除(ml/hkg) 22.2 28.4 40.2 211分布容积 25.9 553 111 2286（清除） 23 235 34 173.4半衰期(h) 2室 3室 2室,两性霉素B脂质体应用,起始0.1mg/kg/日，注射用水溶解后加到 5葡萄糖500ml静滴，不超过30滴每分。如无毒副反应，第二天开始剂量增加0.25mg/kg/-0.5mg/kg/日，逐日到维持剂量1-3 5mg/kg/日。输注浓度不大于0.15 mg/ml。,两性霉素B及脂质体使用注意事项,两者皆不可用氯化钠溶液稀释。避光。要监测肾功能
8、、心电图、电解质的变化使用期间，应用抗组胺药可减轻某些反应。皮质激素也有减轻反应的作用，但只限在反应较严重时用，勿作常规使用。 在酸性较强的药液中易降解，所用葡萄糖注射液的pH不应低于4.2。静滴如漏出血管外，可引起局部炎症，可用葡萄糖注射液抽吸冲洗，也可加少量肝素钠注射液于冲洗液中。,氟康唑,抗真菌谱不广：白念珠菌、隐球菌药动学特点多：口服吸收快而完全、浓度与 与剂量基本平行，进食影响 小 分布好、能入CSF 蛋白结合率低 经肾排泄 T1/2 20-30h 血透可清除不良反应少耐药率见增高,氟康唑适应症,念珠菌、新型隐球菌、小孢子菌属和毛廯菌属等敏感菌等引起的感染。非白色念珠菌不敏感。,氟康
9、唑应用,念珠菌血症、播散性念珠菌病及其它侵入性念珠菌感染，通常第一天400mg，以后每天200mg。根据疗效可增加到400mg。隐球菌脑膜炎和其他隐球菌感染，通常第一天400mg，以后每天200-400mg。口咽部念珠菌，通常50-100mg，一天一次，连续7-14天。,氟胞嘧啶,抗真菌谱窄：念珠菌、隐球菌、着色芽生菌药动学特点多：口服吸收快而完全、血药浓 度与注射给药相同 蛋白结合率低 分布广、能入CSF T1/2 25-50 肾排泄为主不良反应少：过敏、肝酶 白细胞、血小板减少联合用药:两性霉素B与氟胞嘧啶联合治疗隐球菌脑膜 炎时，两性霉素B的剂量可适当减少。,伊曲康唑,为一种高分子量、脂
10、溶性药物；低PH及脂类饮食有利于药物吸收；危重病人不推荐使用；剂量：第一、二天每天2次，每次200mg，静滴一个小时。第三天起1天一次200mg，静滴一个小时。疗程14天。只能用自带的氯化钠溶解。,伊曲康唑适应症,皮肤廯菌、酵母菌曲霉属、申克孢子丝菌等多种酵母菌和真菌引起的曲霉病、念珠菌病、隐球菌病和组织胞浆菌病。,伏立康唑,静脉使用时由于环糊精在肾脏的累积而对肾功能产生影响，口服无此效应；CYP2C19单基因多态性可能造成代谢减慢，形成肝脏毒副作用；推荐剂量：6mg/kg/12h，以后4mg/kg/12h,择期口服序贯治疗副作用：闪光感、肝毒性、皮疹。,泊沙康唑,仅有口服制剂；起效慢，线性代
11、谢动力学和饱和吸收特性，服药至少1周才达到药物稳态；血药浓度监测相当重要；剂量：200mg tid po,棘白菌素,抗真菌静脉制剂，作为全身抗侵袭性真菌的药物；卡泊芬净适用于确诊和对其他药物耐药的侵袭性念珠菌,曲霉菌感染或联合治疗；,卡泊芬净,是葡聚糖合成酶抑制剂。通过抑制1-3-葡聚糖酶(而1-3-葡聚糖是许多病原性真菌的细胞壁的重要成分)而起到抗细胞壁的作用 。,卡泊芬净应用,首日单次70mg的负荷剂量，之后给予一日50mg的维持剂量。肾功不全时无需调节剂量。老年人无需调整剂量。中度肝功不全 推荐剂量减至一日35mg。,小结：,卡泊芬净对其他医学真菌有很好的抗菌效果，但唯对新生隐球菌和镰刀
12、菌体内外活性均差；再者，不管是传统的两性霉素B还是新研制的唑类抗真菌药物，对毛霉引起的感染仍不能药到病除。这些事实均说明抗真菌新药的研制仍任重道远。,侵袭性真菌感染的诊断标准 及治疗原则,并发全身性真菌感染的高危因素,各种癌症 人类免疫缺陷病毒综合征 器官和骨髓干细胞移植的接受者 广谱抗生素、激素和其它免疫抑制药的应用 侵害性治疗方法的发展 各种慢性消耗性疾病 院内感染 超低体重婴儿也经常发生全身性真菌感染,接受其他T细胞免疫抑制剂治疗,遗传,严重免疫缺陷,异体HSCT移植受者,2007,宿主因素,中性粒细胞减少征,4 days 未明原因发热 广谱抗生素,移植物抗宿主病, 3周以上类皮质激素,
13、 38C and 既往真菌病AIDS免疫抑制药 10 days 粒缺,中性粒细胞减少征, 3周以上类皮质激素,确诊侵袭性肺部真菌感染,临床诊断侵袭性肺部真菌感染,拟诊侵袭性肺部真菌感染,IFI的诊断标准,注：有无 肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除肺孢子菌外）,IFI对抗真菌药物的需求,需要广谱抗真菌剂，可满足经验和一线治疗各种念珠菌感染的需求；可治疗曲霉菌感染；安全性好；,以下患者更适合使用棘白菌素：a、中重度患者，b、近期接受过氮唑类药物治疗或预防性用药的患者（AIII）。,分离出对氟康唑敏感的菌株，病情稳定的患者可以从棘白菌素转换为氟康唑治疗。,非中性粒细胞减少患者侵袭性念珠菌病治疗指南
14、,轻症患者及近期未使用过氮唑类药物的患者建议使用氟康唑（AIII）。,确诊或可疑光滑念珠菌感染时，建议使用棘白菌素作为初始治疗（BIII）。没有明确分离菌株的敏感性之前建议不要换用氟康唑或伏立康唑（BIII）。氟康唑或伏立康唑初始治疗的患者若临床有改善，随后的培养也都阴性，可以继续使用氮唑类药物至治疗结束（BIII）。,若念珠菌菌种尚未明确，既可以用氟康唑（负荷剂量800mg，400mg qd），也可以用棘白菌素（卡泊芬净负荷剂量70mg，然后50mg qd；米卡芬净100 mg qd；阿尼芬净负荷剂量200mg，然后100mg qd）作为多数成年患者的初始治疗（AI）。,资源有限或没有棘白菌
15、素的地区，除了氟康唑外，两性霉素B也是有效的（AI）。临床情况稳定且分离菌株对氟康唑敏感的患者可以从两性霉素B转换到氟康唑治疗（AI）。,非中性粒细胞减少患者出现念珠菌血症时建议拔除静脉导管（AII）。,非中性粒细胞减少患者侵袭性念珠菌病治疗指南,专家组不建议将伏立康唑作为念珠菌血症的初始治疗。伏立康唑通常仅限于有选择性的侵袭性念珠菌病病例（例如克柔氏念珠菌）的转换性口服治疗（BIII）。,没有持续性真菌血症或转移性并发症的念珠菌血症的建议疗程为证实念珠菌从血流中清除、念珠菌血症症状消失后2周（AI）。,确诊或可疑近平滑念珠菌感染的患者，建议选择氟康唑作为初始治疗（BIII）。已经使用棘白菌素
16、且临床情况稳定的患者，可以继续使用棘白菌素。,中性粒细胞减少患者侵袭性念珠菌病治疗指南,若念珠菌菌种尚未明确，专家组建议多数患者可以使用棘白菌素（卡泊芬净负荷剂量70mg，以后50mg qd；米卡芬净100mg qd；阿尼芬净负荷剂量200mg，以后100mg qd），或者两性霉素B脂类剂型（每天3mg/kg iv）（AII）。 轻症患者且近期没有用过氮唑类药物的患者，选择氟康唑（负荷剂量800mg，以后每天400mg）是合理的（BIII）。如果想覆盖到其他霉菌，可以使用伏立康唑（BIII）。 克柔氏念珠菌感染的患者，建议使用棘白菌素或两性霉素B脂类剂型作为初始治疗（AII）。已经使用伏立康唑
17、或氟康唑治疗并取得临床改善的患者，随访培养也阴性，可以继续使用这种氮唑类药物直到治疗结束（BIII）。,中性粒细胞减少患者侵袭性念珠菌病治疗指南,近平滑念珠菌感染的患者，建议氟康唑或两性霉素B脂类剂型作为初始治疗（BII）。克柔氏念珠菌感染的患者，建议使用棘白菌素或伏立康唑作为初始治疗（BII）。 没有持续性真菌血症或转移性并发症的念珠菌血症的建议疗程为证实念珠菌从血流中清除、念珠菌血症症状消失及粒细胞减少缓解后2周（AIII）。 如果逻辑上可行，建议拔除静脉导管（BII）。,非中性粒细胞减少患者可疑念珠菌病的经验性治疗,非中性粒细胞减少患者中可疑念珠菌病的经验性治疗与确诊者相似,氟康唑（负荷
18、剂量800mg，400mg/d）或；棘白菌素（卡泊芬净负荷剂量70mg，以后50mg/d；阿尼芬净负荷剂量200mg，以后100mg/d；米卡芬净100mg/d）作为初始治疗（BIII）；近期使用过氮唑类药物得患者感染近平滑或克柔氏念珠菌的危险性增 加，因此建议使用棘白菌素（BIII）。,AmB-d（0.5-1.0mg/kg/d）及AmB脂质剂型（3.0-5.0mg/kg/d）都可以替代氟康唑治疗，也包括棘白菌素。但是通常仅限于一下情况使用：,对其它抗真菌药物不耐受或；由于价格问题无法使用其它抗真菌药物（BIII）。,非中性粒细胞减少患者可疑念珠菌病的经验性治疗,具体选择哪些非中性粒细胞减少症
19、患者进行经验性抗真菌治疗还不清楚。但是至少应该依据以下条件之一：临床风险评估、侵袭性念珠菌病血清学标记物、有或没有非无菌部位培养数据（BIII）。 经验性抗真菌治疗的疗程还没有研究透彻；临床医生应在获益（对假定的念珠菌病进行治疗）和继续治疗的潜在风险（包括药物毒性、对抗真菌药物的耐药性）间权衡利弊（BIII）。,a 大部分类型曲霉病的最佳疗程尚未确定。治疗肺部曲霉感染时，治疗至所有的临床和影像学表现消失或稳定。b 备选（补救）治疗用于首选治疗无效或不能耐受的患者c 已评价了米卡芬净作为侵袭性曲霉病补救治疗的疗效，但这一适应症尚需进一步研究，而且剂量尚未确定。d 泊沙康唑已得到欧盟批准可用于侵袭
20、性曲霉病的补救治疗，但对其是否可作为曲霉病的首选治疗尚未进行评价。e 伊曲康唑治疗侵袭性肺曲霉病的剂量决定于其剂型。片剂剂量为600mg/dX3天，随后400mg/d。虽然有一些病例报道中应用了伊曲康唑口服液，但其实口服液尚未被批准用于侵袭性曲霉病。,侵袭性肺曲霉病治疗指南,在高度怀疑侵袭性曲霉病的患者中,应在诊断评价的同时及早进行抗真菌治疗(A-I).推荐静脉或口服伏立康唑作为大部分侵袭性肺曲霉病患者的首选初始治疗(A-I).,补救治疗的药物包括LFABs(A-II)、帕沙康唑(B-II)、伊曲康唑(B-II)、卡泊芬净(B-II)或米卡芬净(B-II).需在明确诊断的情况下进行补救治疗.然
21、而在伏立康唑初始治疗失败的侵袭性肺曲霉病患者中不推荐使用伊曲康唑作为补救治疗.,由于缺乏严格的前瞻性对照试验,不推荐常规进行初始联合治疗(B-II).对于侵袭性肺肺曲霉病治疗成功至关重要的一点是逆转免疫缺陷状态(如减少皮质激素的剂量)或从粒缺中恢复.,侵袭性肺曲霉病治疗指南,通常推荐侵袭性肺曲霉病的疗程最短为6-12周;在免疫缺陷患者,应在免疫缺陷时期持续治疗直至病灶消散.在病情稳定的患者中,口服伏立康唑使长期治疗变得更加方便.在已治疗成功的侵袭性曲霉病患者中,若预期将发生免疫抑制,重新应用抗真菌治疗能预防感染复发(A-III).,侵袭性肺曲霉病治疗指南,侵袭性肺曲霉病的治疗检测包括连续的临床
22、评价(症状和体征)、影像学评价(通常是定期肺CT检查).肺CT检查的频率应个体化,视肺部炎症浸润速度而定.在治疗的最初7-10天,尤其是在粒缺恢复的情况下,肺部炎性渗出的范围有可能增大.连续的血清半乳甘露聚糖(一种曲霉抗原)测定在治疗监测中很有应用前景.虽然半乳甘露聚糖随时间不断升高提示预后不良,但半乳甘露聚糖恢复至正常水平并不能作为停止抗真菌治疗的惟一标准(B-III).,侵袭性肺曲霉病治疗指南,是,是,“临床诊断”IFD,IFD的临床证据,患者,高危患者的治疗计划,否,否,“拟诊”IFD,“不太可能” IFD,是,否,IFD的微生物学证据,观察,积极治疗,决定侵袭性真菌感染治疗结果的基本要素,恰当 恢复 早期,不恰当 恶化 完全爆发,经验治疗的重要性！,IFI诊断困难、需要时间长；治疗越及时，越能改善预后；,经验治疗,开始,经验治疗,开始,侵袭性真菌感染性疾病的预后,死亡率在2560%之间，最高可达90% 病人住院时间和治疗经费大幅增加,如何确定疗程？,对深部真菌病的治疗而言，实在无法事先确定一个适宜的剂量和疗程，停药的指征主要依据临床改善的程度和真菌学监测的结果。,谢谢！,
