1、抗脑缺血的药理学进展,华中科技大学同济医学院药理学系,到目前为止，脑血管病仍是公认的死亡率较高的病种之一,其发病率为120180/10万,病死率为80130/10万。对脑血管病发病机制的探讨，以及如何更好地对其进行治疗和康复，一直是我们努力探求的问题。近年来随着神经影像学、神经遗传学、神经分子生物学、血管内介入治疗、新药研制等的迅猛发展，随着脑血管病治疗模式观念的转变和微创治疗的引入，使我们对脑血管病诊断、治疗以及康复的认识有了进一步拓展。,临床上可分为一. 缺血性脑血管病：短暂性脑缺血发作 (transient ischemic attack,TIA)B. 脑梗塞(cerebral infa
2、rction) （脑血栓,cerebral thrombosis） (脑栓塞,cerebral embolism),二. 出血性脑血管疾病： A. 脑出血(cerebral hemorrhage) 非外伤性脑实质内的出血，多发于高血压， 脑动脉硬化，起病急，病情严重，死亡率高。 B. 蛛网膜下腔出血 subarachnoid hemorrage,SAH， 主要为脑底或脑表面血管破裂，血液流入蛛 网膜下腔，引起剧烈头痛和脑膜刺激症。,脑卒中是脑部血液供应障碍引起的脑血管病,也称为中风,脑部动脉血管的粥样硬化是致病的主要原因。脑卒中的发病率，死亡率和致残率都很高，我国城乡脑卒中年发病率约为120-
3、180/10万，年死亡率约为60-120/10万。目前脑血管病已成为我国最主要的病死原因之一,由于脑血管病包括了出血性和缺血性两大类，所以它涉及到的范围很广，内容浩瀚，但综观始末，脑血管病的研究始终是沿着一条主线在发展，即流行病学、病理损伤机制、诊断、治疗以及功能康复等几大方面的研究，这也是我们今后继续探讨和研究脑血管病发展的方向。,脑缺血的危险因素： 能导致脑血管病发生的因素为脑血管病危险因素，现有的流行病学调查资料表明,高血压、心脏病、糖尿病和高脂血症等是脑血管病的主要危险因素, 而年龄、性别、种族、高盐、肥胖、炎症、血液流变学异常、吸烟、嗜酒、口服避孕药、精神紧张等都被列为脑血管病的相关
4、危险因素。,目前研究还证实，遗传因素在脑血管病的发病中起重要作用,故有人将高血压家族史、卒中家族史也列为危险因素，已阐明，脑血管病是遗传因素和环境因素共同作用而引起的一种临床综合征。,脑血管病遗传方式的遗传学特征基本上可分为两大类:一类是对有卒中症状遗传性的研究(即单基因卒中);单基因卒中在青年中多见,是由于单基因的缺陷导致心脏栓子、大动脉病变、血液学异常、线粒体异常、离子通道异常以及结缔组织异常等,从而引起卒中。,另一类是对卒中本身的遗传学特征的研究（即多基因病变）。因为引起脑血管病的高血压、高脂血症、糖尿病等危险因素,其发生同样有遗传因素参与,同时另有一些基因还直接参与了脑血管病的形成,这
5、样在脑血管病的每一步病理过程中都可能存在遗传的影响, 符合多基因遗传的特点。多基因卒中在中老年中多见。,当脑血流量减少到15-20ml/100g/min, 脑功能出现障碍，此时的脑血流值称为功能损伤性脑缺血阈值。只要增加脑血流量，脑功能仍可恢复。其损伤是可逆的。如脑血流量继续减少到10-12ml/100g/min 细胞膜的离子泵受损，细胞内外离子平衡遭破坏，就会引起细胞水肿，死亡等一系列不可逆性损伤。此时的脑血流阈值称为形态损害性缺血阈值。,缺血性脑血管疾病的病理生理,过去认为：脑局部缺血不超过5min功能才有可能恢复，现以证实即使局部缺血延长15-30min，甚至60min神经元的结构仍是完
6、整的，并保留其行使功能的能力。,脑的不同部位对缺血的耐受能力是不一样的：如海马CA1区，新皮层第3,5,6层神经元和小脑浦肯野细胞对缺血缺氧特别敏感，称为选择性缺血易损细胞。,局部脑缺血区可分为中心区和周边区周边区的血流量往往介于功能性损伤和形态损害性缺血阈值之间，称为缺血半暗带（ischemic penumbra),半暗区仍可从非阻塞血管得到部分血液供应，神经细胞仅功能受损，其形态结构尚完整，只要增加该区血流，就可恢复其功能，此外治疗药物也能随血流进入半暗区，发挥治疗作用，因此在治疗和恢复神经系统功能上半暗带有重要意义。,脑缺血后的半暗带和治疗时间窗更受到大家关注。缺血后是否脑梗死取决于脑血
7、流量下降程度及缺血时间，取决于治疗方法的选择及侧支循环如何，取决于是否发生在脑组织的易损区。是否在有效治疗时间窗内（实验证实治疗时间窗为36小时内）进行了救治。,最近有人又提出了细胞凋亡学说，细胞凋亡是维持机体内环境稳定、由基因调控的细胞自主有序的死亡，是机体代谢的主动过程，它涉及到一系列基因的激活、表达和调控。细胞凋亡的调控基因包括了TRPM2、CED、BCL、ICE及P53等. 脑缺血后出现的能量耗竭、乳酸堆积、一氧化氮和兴奋性氨基酸的毒性作用以及再灌流后氧自由基的增加，都是激活细胞凋亡调控基因的不利因素，其结果是加快了细胞正常死亡的进程。,而坏死是指细胞受到强烈理化或生物因素作用引起细胞
8、无序变化的被动死亡过程。诸多实验已证示，脑缺血中心区多为细胞坏死，半暗带多为细胞凋亡。,脑缺血： 缺血后脑组织的供氧中断，神经细胞随即出现能量耗竭、糖酵解引发乳酸堆积、细胞内外的离子稳态遭破坏、神经介质的异常释放、一氧化氮和兴奋性氨基酸的毒性作用以及再灌流后氧自由基对脑细胞的进一步损害。这些病理、生化改变一环扣一环倾泻而至，形成瀑布效应，对脑的损害是多环节的。,兴奋性氨基酸的神经毒作用,NO对缺血性脑损伤的双重作用,自由基的生成与损伤,炎症反应和细胞因子的作用,细胞凋亡基因的激活,离子稳态遭破坏,缺血性脑损伤的机制：,兴奋性氨基酸(Excitative Amino Acid,EAA)在缺血再灌
9、注引起的神经元死亡中起到重要的作用： 最近研究表明：缺血期间谷氨酸的释放至少有三种方式： 1、缺血早期是Ca2+依赖的突触释放 2、兴奋性氨基酸转运体的逆转运 3、容量依赖性通道的激活,兴奋性毒性作用：主要包括两个方面： 缺血后Glu首先激活与AMPA受体偶联的Na+通道，引起Na+内流，导致细胞毒性脑水肿； 细胞内Na+增高使浆膜去极化进而开启电压依赖性Ca2+通道，同时谷Glu激活NMDA受体门控Ca2+通道，以及IP3使细胞内内质网（Ca2+库）贮存的Ca2+释放增加，导致细胞内游离Ca2+超载，激发一系列瀑布样病理生理过程，进一步导致神经元的死亡。,一氧化氮与脑缺血 脑缺血发生后NO立
10、即迅速短暂升高 515min达高峰,60min下降到原有水平.在MCAO后10-20min全脑NOS的活性增高,持续性局部脑缺血后数小时至数天内, NO继发性增高,一氧化氮在脑缺血时扮演双重角色1.一氧化氮对脑血管的作用2.一氧化氮在脑缺血时的神经毒性作用 介导NMDA的神经毒性作用 介导细胞内钙离子超载所致毒性作用,早期增加NO通过NO/cGMP途径扩张脑血管，增加脑血流量，抗血小板聚集，对脑起保护作用,是生物体内存在的一种自我保护机制；而缺血后期由炎症细胞，吞噬细胞诱导产生大量iNOS由此产生的NO的过度释放则起着细胞毒性作用，导致DNA损伤，引起细胞死亡及启动细胞凋亡,一氧化氮神经毒性作
11、用机制1. 通过超氧自由基起细胞毒性作用2.使各种含铁-硫的酶失活(线粒体中的泛 醌氧化还原酶,琥珀酸氧化还原酶,顺乌头酸氧化还原酶等均为含有Fe-S中心的蛋白质,NO极易与Fe结合形成Fe-NO,使之失活,抑制线粒体呼吸.3. 引起蛋白质的ADP-核糖化4.引起DA大量释放而引起神经毒作用,氧自由基与缺血性脑损伤： 脑缺血再灌注时，线粒体氧化磷酸化脱偶联，产生大量氧自由基。大量自由基与脂质、蛋白质、及核酸发生反应，引起一系列过氧化损伤，如破坏细胞膜结构、干扰和抑制蛋白质的合成，导致许多重要酶系的失活，Na+泵、Ca2+泵、谷氨酸释放等造成细胞死亡。,免疫炎症反应与缺血性损伤 以往认为，脑是免
12、疫特许器官，缺乏对损伤产生炎症反应的能力，但近年随着分子生物学和分子免疫学的发展，发现白细胞浸润所致的炎性反应在脑缺血再灌注损伤的发生、发展中起重要作用。脑缺血再灌注损伤时，氧自由基等信使激活炎性细胞因子，使白细胞和血管内皮细胞表面的黏附分子表达上调，中性粒细胞向微血管内皮细胞移动和黏附，致使中性粒细胞在缺血脑组织中浸润引起损伤。,目前临床应用的药物种类繁多，但疗效并不令人满意。主要治疗策略有以下几种：,抗炎症治疗 自由基清除剂 兴奋性氨基酸受体拮抗剂 离子通道阻断剂 选择性脑血管扩张药,五、 脑保护剂,六、基因治疗,二、抗凝治疗三、抗血小板药,四、降低脑水肿和颅内压药,一、溶栓,急性期的治疗
13、首先应尽早恢复缺血区的血液供应，使脑血流达到缺血阈值以上，阻止缺血性损害的发展。改善缺血区的血供可以保护缺血半暗带，使梗死区不致扩大，以利于神经功能的代偿和康复。,早期溶栓治疗仍受到临床关注，它是疏通血管、缩小梗死灶、减轻脑水肿最有效的治疗方法之一，溶栓治疗重要的一点是严格掌握好治疗时间窗（发病6小时以内），严格掌握好适应证，即CT片上无低密度灶和出血灶患者、无出血倾向、无手术、抗凝和血凝异常的病史。,目前临床使用的溶栓药物有以下几种：链激酶（SK）、尿激酶（UK）、组织型纤溶酶原激活剂（tPA）和重组组织型纤溶酶原激活物（rtPA）、甲氧苯甲酰化纤维蛋白溶酶原-链激酶激活剂复合物（APSAC
14、）、重组单链尿激酶型纤溶酶原激活物（rscuPA）。,链激酶是溶血性链球菌产生的一种酶，分子量45000-48000，半衰期30分钟，不增加激活纤溶酶原，首先与纤溶酶原结合形成复合物，再激活纤溶酶原。特点：引起短暂高纤溶酶血症，耗竭血中a2抗纤溶酶对血块选择性差，易引起出血对人体有抗原性目前国内外已少用,尿激酶Urokinase,UK,1951年由Wiuiams发现由人尿或人肾培养物制得的一种丝氨酸蛋白酶，由二条多肽链组成，对纤维蛋白原为非选择性，可直接活化纤维蛋白溶解酶原，使纤溶原中的精氨酸560-颉氨酸561的肽键断裂转变为纤溶酶，产生纤溶作用。半衰期16分钟,单链尿激酶型纤溶酶原激活剂s
15、cu-PA（沙芦普酶）是一种单链丝氨酸蛋白酶，又称前尿激酶（pro-UK)分子量：1000道尔顿正常存在人尿液和血液中，现可用基因重组技术产生特点：溶栓活性较强对纤维蛋白有特异亲和力，能在局部有效地使纤溶酶原转化为纤溶酶，溶解纤维蛋白较少产生纤溶状态 无抗原性，价格昂贵,组织型纤溶酶原激活剂(t-PA) 对血液循环中纤维蛋白原的讲解作用弱，与血栓上的纤维蛋白结合力较强，对血栓的纤溶活性强，出血副反应较少。临床应用的是通过重组技术生产的rt-PA,即阿替普酶（Alteplase),对于急性缺血性梗死发病3小时内， 无溶栓禁忌症者， 推荐静脉内使用rt-PA（A级推荐）或UK。rt-PA 0.9m
16、g/Kg（最大用量90 mg），UK100-150万IU。10%静脉推注1分钟，其余静脉点滴=1小时。治疗后，前24小时内不得使用抗凝药或阿斯匹林。24小时后CT显示无出血，可行抗血小板和/或抗凝治疗。 梗死发作后3-6小时，不推荐常规rt-PA、UK静脉给药，若应用可在特殊影象（PWI、DWI）指导下应用。不推荐使用链激酶进行静脉溶栓治疗,脑梗塞溶栓治疗静脉溶栓（梗死发作6小时内）,研究背景 美国国立神经病与卒中研究院（The National Institute Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group，NINDS
17、）第一及第二部分研究，采用前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照方案。624急性缺血性卒中病人，发病在3小时内（其中48%1小时。结果：与对照组比较，3个月无残疾或仅有轻微残疾率至少30%；36小时症状性脑出血率，治疗组6.4%，对照组0.6%；3个月死亡率，治疗组17%，对照组21%，（p=0.03）。基于上述研究，美国FDA于1996年6月推荐静脉内使用rt-PA 0.9mg/Kg，缺血性卒中发病3小时内，无禁忌症者溶栓治疗方案（I 级证据，A级推荐）。,脑梗塞溶栓治疗静脉溶栓（梗死发作6小时内）,在3小时时间窗内治疗，静脉点滴rt-PA溶栓治疗对于以下常见的缺血性卒中有良好的疗效：动脉血栓性/动
18、脉栓塞性卒中、心源性梗死、小血管闭塞性（腔隙性）梗死。无论患者的年龄、性别、种族，治疗对于神经系统轻度、中度、重度缺损都有好处。虽然rt-PA静脉治疗有3小时治疗时间窗，但rt-PA在90分钟内使用，疗效优于3小时的两倍。,脑梗塞溶栓治疗静脉溶栓（梗死发作6小时内）,ATLANTIS研究（the Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke ）在症状发作后3-6小时静脉给予rt-PA未能达到预期的良好效果。北美42个中心142人的急性缺血性卒中溶栓治疗研究，rt-PA3小时以后给药，1
19、天后的评估发现部分病人有较弱的效果，但疗效未持续至30天。以上两个研究，症状性颅内出血率增加。欧洲急性卒中协作研究（ the European Cooperative Acute Stroke Study， ECASS I & II）：ECASS I，rt-PA 1.1mg/Kg；ECASS ，rt-PA 0.9mg/Kg，均于发病6小时内给药，rt-PA治疗效果未被肯定，有关它的危险性与益处的比率问题仍存在疑问。因此，卒中3小时以后不推荐常规静脉给予rt-PA。,脑梗塞溶栓治疗静脉溶栓（梗死发作6小时内）,影象下指导进行溶栓的原因 溶栓治疗的前提是可逆性缺血半暗带的存在。DWI、PWI的综合
20、应用，在确定半暗带是否存在、在溶栓治疗时间窗的把握、治疗的个体化、除外TIA方面极占优势，是影象下指导溶栓治疗的得力工具。虽然国际公认的治疗时间窗在卒中后3小时，但挽救缺血组织的时间窗更取决于充分的侧枝循环和代谢状态，这在不同个体、不同部位是可变的，即使在相同血管供血区域也可极为不同，每个个体均有对干预治疗潜在有效的自己的时间窗。 部分病人虽发病仍在时间窗内，但CT已显示早期改变、PWIDWI、以及末端血管闭塞者，其缺血脑损伤已达最终结局，此时治疗已无效，并增加出血的风险。部分超过治疗时间窗的病人，仍存在可挽救的缺血半暗带；另外需要对时间窗重新判定，因有些病人、家属不能及时发现卒中早期神经功能
21、缺损的症状。 因此对发病3-6小时者，可根据PWI、DWI重新判断。存在下列情况时可以溶栓：PWIDWI； DWI面积1/3MCA分布区。,脑梗塞溶栓治疗静脉溶栓（梗死发作6小时内）,绝对禁忌症TIA或迅速好转的卒中以及症状轻微者病史和体检符合蛛网膜下腔出血两次降压治疗后血压仍高于185/110mmHg治疗前CT检查发现有出血、占位效应、水肿、肿瘤、AVM在过去14天内有大手术和创伤活动性内出血7天内进行过动脉穿刺病史中有血液学异常以及任何原因的凝血、抗凝血疾病（PT15sec，INR1.4，PTT40sec，血小板15）。因此，对大部分病人来说，大的梗死（超过MCA区域50%），未被控制的高
22、血压，进展的微血管病变是抗凝治疗的禁忌症。 从理论上讲，肝素可能对预防栓塞的再发生及血栓的进展有益，但可导致出血的并发症包括脑出血，从而使作用抵消。肝素治疗开始的时间、剂量、持续时间均未获得一致的意见。急诊科医师应请教神经科主治医师有关特殊病人的肝素应用（级证据）。低分子抗凝制剂较传统肝素有很多优势，但对急性缺血性卒中的治疗仍尚待评价。,抗血小板治疗,1、不能进行溶栓治疗者，在排除脑出血性疾病的前提下，应尽快给予阿斯匹林（300mg/d）（A级推荐），推荐剂量范围（50325mg）。静脉溶栓24小时后，加用阿斯匹林、氯吡格雷、抵克力得。2、对于急性缺血性卒中，阿斯匹林是唯一经过证实的抗血小板制
23、剂。一旦脑梗死诊断明确，若不能rt-PA或肝素治疗，应尽快给予（缺血性卒中发生后48小时内）。推荐使用阿斯匹林（50325mg）， 持续至二级预防措施制定。可以减少早期再缺血的危险，而无早期出血并发症的大危险，并可改善长期预后。3、阿斯匹林能增加rt-PA的出血，并抑制rt-PA的溶栓效应。尽管48小时内服用阿斯匹林有一定的疗效，但最好还是在rt-PA结束后再应用。,研究背景 两个大组The International Stroke Trial （IST）和Chinese Acute Stroke Trial（CAST）随机、非盲、干预研究证明：阿斯匹林在急性梗死发作后48小时内给药可产生作用
24、虽小但肯定的疗效（有统计学意义）。IST应用300mg/d可使梗死后14d内的死亡率及梗死再发生率下降1.1%，而没有大的早期出血并发症的危险。低-中等剂量（160mg-300mg/d）可改善长期预后，可将梗死后3个月的致残率降低1% 。阿斯匹林早期应用的效果，是针对梗死自身还是预防卒中再发生的作用尚不清楚。有研究阿斯匹林的抗炎作用可能影响所有的结果。,抗血小板治疗,1954年发现可延长出血时间1971年发现对PG合成有抑制作用 现广泛用于血栓栓塞性疾病作用：抗血栓形成 改善受损血管内皮功能，可明显增加动粥患者血管对乙酰胆碱的扩血管效应 保护低密度脂蛋白免遭氧化,阿司匹林Asprin是世界上应
25、用最广泛的解热，镇痛和抗炎药.,抗血小板机制：抑制环氧酶，阻碍AA衍变为TXA2作用位点：使环氧酶活性部位多肽链529位丝氨酸残基的羟基发生不可逆的乙酰化，从而使酶失活。,1 对环氧酶抑制的特点血小板不能合成环氧酶，阿司匹林对血小板环氧酶有持久的抑制作用（5-7天），对内皮细胞的环氧酶作用短（1天左右）2 对体循环的PGI2无抑制作用因此：阿司匹林小剂量只抑制血小板TXA2生成，而不影响血管壁合成PGI2,1慢性稳定性心绞痛2不稳定性心绞痛3急性心肌梗死(AMI)4缺血性脑卒中和短暂脑缺血发作1) 急性期治疗 降低再发生及死亡率2) 二级预防 3) 一级预防,临床应用：,脑保护剂治疗一直是脑血
26、管病治疗的研究热点，治疗目的主要是干预半暗带发生的病理生化级联反应，由于脑保护剂的药效是在分子水平起作用，故不同药物能阻断不同的病理损害途径。,神经保护治疗的目的在于减轻缺血后的细胞损伤，延迟细胞死亡，以争取时间恢复脑灌注，延长治疗时间窗。神经保护剂，目前正处在不同的研究，试验阶段，其种类繁多，现主要归纳为如下几种： 钙结抗剂 钠通道阻滞剂,兴奋性氨基酸拮抗剂,自由基清除剂,白细胞黏附抑制剂其他,主要是尼莫地平。该药抑制钙离子内流至细胞内，保护神经细胞免于死亡。剂量1-2mg，静脉滴注每日一次，共10-14天，头1-2天应用时应注意直立性低血压的发生。,钙离子拮抗剂,尼莫地平对缺血 性脑血管病
27、的疗效,欧洲（1988-1990）： 多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验。 起病48小时内，482例；72小时内，389例。 药物口服120mg/d,21天(482例)或28天(389例) 疗效评估：死亡率、BI、Malthew量表。 结果：起病12小时内，Malthew量表65分， 年龄在65岁以下效果好，但72小时内起 病者也有效。,美国（1986）： 随机、双盲、安慰剂对照临床试验。 起病48小时内，1064例。 药物口服60mg，120mg，240mg，共28天。 疗效评估：死亡率，BI。 结果：死亡率，疗效两组间无统计学差异，但 发病12小时的有统计学差异，可惜病 例较少（144
28、例）。,尼莫地平对缺血 性脑血管病的疗效,一种新型抗钙药药理作用： 1.选择性扩张脑血管及冠脉血管 2.增加脑血流量 3.改善脑组织对葡萄糖的利用率 4.减轻脑缺血后迟发性神经细胞损伤作用机制： 通过抑制血管平滑肌收缩机制中的最后阶段肌球蛋白轻链磷酸化,法舒地尔（HA1077,AT-877)：,丁咯地尔（Buflomedil)药代动力学： 口服后1.5-4小时达血药峰值。生物利用度50-80%。24小时内，80%药物由尿排泄。清除半衰期2.3小时。 肝，肾疾病患者，老年人宜减少剂量。药理作用： 1）阻断肾上腺素能受体，使血管平滑肌舒张，改善供氧； 2）改善红细胞变形性； 3）抑制血小板聚集。,
29、北京协和医院神经科曾用丁咯地尔（活脑灵）治疗17例急性脑梗塞患者。全部经头颅CT或MRI证实，除外脑出血。 用法：丁咯地尔100mg200mg(24支)，加盐水或5%葡萄糖500ml静滴，每日一次，共4天。14天为一疗程。治疗前后评定神经功能缺损分值。 结果：治疗一周后，神经功能缺损评分较治疗前平均提高3.5分，二周后平均提高7分，尤其是中度缺损的患者平均提高8分，治疗中未见毒副反应。 认为丁咯地尔起效较快，疗效肯定，作用温和，又无毒副反应，值得推广应用。,自由基清除剂： 由于缺血后再灌注，细胞脂质过氧化增强，产生大量氧自由基，加重了神经元的进一步损害。故临床上常使用自由基清除剂进行治疗，常用
30、的有维生素E、维生素C、糖皮质激素、松果体激素、雌激素、铁络合剂、依达拉奉、U101033E、依布硒林，超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽氧化酶（GSHPX）等。,自由基清除剂,自由基清除剂：生育粉，SOD, PEG-SOD,Tirilazad 等均可减轻缺血，特别是再灌注后的脑损伤。PEG-SOD 易通过血脑屏障，半衰期长，比其他自由基清除剂具有更好的脑保护作用。创伤后4小时内使用，可明显改善严重脑外伤病人的预后。,去铁胺（Deferoxamine）是目前认为生成自由基的重要铁离子介导的脂质过氧化反应的强力抑制剂，但尚未应用于临床。 金纳多（Ginaton）是银杏叶提取物，含银杏黄酮（24%
31、）和萜类（6%），有清除自由基作用。美国观察600例治疗一年的Alzheimer痴呆患者，用量4080mg，每日三次，疗效虽弱但肯定，不过未用于缺血性脑血管病。,EAA 受体有多个亚型： 离子型（ionotropic）：NMDA、AMPA、KA受体 非离子型：代谢型 （metabotropic） L-AP4受体NMDA受体 三部分组成，Glu结合部位，离子通道和调控部位。NMDA受体拮抗剂按其作用方式和部位的不同可分为：非竟争性拮抗剂和竟争性拮抗剂。 NMDA受体上有甘氨酸、多胺结合位点。,兴奋性氨基酸（EAA）拮抗剂：,1.NMDA受体阻断药： 竞争性NMDA受体拮抗剂：Selfotel（C
32、GS19755） 非竞争性NMDA受体拮抗剂：MK801、地佐西平、Cerestat等2.甘氨酸位点拮抗剂：Gavestinel（GV150526A）3.AMPA受体阻断药：YM90K、LY-293558、LY-300169等4.谷氨酸释放抑制剂：苯妥英钠、拉莫三嗪等。5.GABA 受体激动剂： muscimol,兴奋性氨基酸（EAA）拮抗剂：,1.NMDA受体通道阻断剂：,MK-801：是此类中与离子亲合性最高的一个。体外实验亲合常数为1nmol-10nmol/L.是最先通过动物体内实验证明具有神经保护作用的药。 iv 0.1mg/kg MK-801可减少缺血引起的坏死体积达32%, 25u
33、mol-50umol/L可明显减少在培养的大鼠海马脑片上低氧引起的暴发性癫痫波； 腹腔给予MK-801 3mg/kg 可显著减少用吡啶硫胺引起的维生素B1缺乏对大鼠丘脑，乳头体和室周区造成的急性病理损伤。,临床试验因可引起精神不良反应而限制其使用。,PCP是非竟争性NMDA受体拮抗剂的原型药，是一个传统的麻醉剂，虽然能使大鼠局部脑缺血引起的梗死体积大为减少，并能减轻全脑缺血引起的大脑皮层神经元坏死。但因可引起较强的精神分裂症，所以无临床治疗价值。,NMDA受体通道阻断剂：苯环利定（phencyclidine,PCP）：,低亲合性NMDA受体通道阻断剂：二甲金金刚胺，PCP的胺类衍生物苯基环己胺
34、类这类拮抗剂因其毒性降低，成为较有希望的治疗剂。 镁离子（Mg+）：以电压依赖性方式阻断NMDA受体的离子通道，细胞外Mg + 表现为非竟争性NMDA拮抗剂。MgCL2和MgSO4在中脑血管栓塞和全脑缺血模型上都显示了神经保护作用。,2 非NMDA受体（又称AMPA/KA受体）拮抗剂,这类受体复合体含有一门控性的钠和钾通道，也可直接触发某些神经原上的钙内流。因而加剧这些神经原在缺血后的死亡。因此此类拮抗剂发展很快。 NBQX腹腔注射，可使大鼠全脑缺血所致海马CA1区细胞坏死率由83%降致14%，静脉注射对大脑皮层，纹状体和海马CA3区神经原有明显保护作用，而对CA1区无作用。静脉注射还能减轻局
35、部脑缺血后对大脑皮层的损伤和减少ATP的耗竭。 NBQX的治疗时间窗较短，在缺血二小时后给药则无神经保护作用。,非NMDA受体拮抗剂也存在一些严重的不良反应，如产生剂量依赖性的呼吸抑制，低血压，增强麻醉效应，共济失调及肾毒性等。,3.甘氨酸拮抗剂： ACEA-1021和GV150526对脑缺血有保护作用，缩小梗死面积。 NMDA受体上有甘氨酸结合位点。甘氨酸与该位点结合能增强NMDA受体介导的反应。 ACEA有肾脏毒性， GV150526不良反应少。,4.EAA释放抑制剂 是当前研究的一种新的尝试与动向。由于GLU是兴奋性神经递质，当其释放被完全抑制时，可产生神经精神不良反应。有效的药物应该是
36、保持一定量的释放以维持正常功能，仅防止EAA过度释放而产生的毒性作用,(1).突触前Glu的释放抑制剂：突触前电压敏感性Na+通道阻断剂:如Lamotrigine（拉莫三嗪）及其衍生物Bw1003C87，Bw619C89,还有苯妥英钠，卡马西平，利多氟嗪,(2) 腺苷受体激动剂（或腺苷转运抑制剂）：如HWA285,GP668等。 腺苷是一内源性神经保护剂，通过激动突触前A1受体-抑制突触前由钙介导的Glu释放，并通过增加K+的通透性促进突触后膜的超极化，使EAA释放减少。 同时激动突触后膜A1 受体，细胞膜稳定而减少EAA释放，并可激动突触后膜A2 受体，使微血管扩张，血流量增加，同时可抑制血
37、小板，中性粒细胞的聚集.,在脑缺血后给予HWA285可减轻对神经元的损伤，并改善代谢，它能抑制腺苷的转运，还能抑制自由基的生成，刺激神经生长因子并抑制cAMP磷酸二酯酶的活性。这些对神经保护作用都是很重要的。,k阿片受体激动剂C1977也可抑制Glu的释放。5-HT可通过激动5-HT1A受体而减少内源性EAA的释放,5. GABA受体激动剂 阻断由谷氨酸释放引起的Ca+内流，对神经元缺血性损伤有保护作用 单独应用GABA-A受体激动剂muscimol或与MK-801合用均能缩小梗死体积，减少认识功能的损伤，GABA-A受体拮抗剂则可促进神经细胞损伤。 Ziconotide 通过抑制Glu释放对
38、局部脑缺血有保护作用，已进入III期临床实验。,一氧化氮合酶（NOS）抑制剂：7-硝基一吲唑: 是一种选择性神经元性一氧化氮合酶（nNOS）抑制剂，在体内对另外两种NOS亚型（eNOS和iNOS）作用较弱。能特异性阻止神经元NO而不影响血管舒张。其主要作用于NOS的血红素和四氢叶酸结合部位。 治疗脑缺血的主要机制是通过抑制nNOS，因为nNOS合成过多NO时产生神经毒性，造成脑缺血损伤加重，用nNOS基因敲除的动物实验证明了该机制.,脑缺血数小时，多形核白细胞聚集，阻塞微小血管，紧接着，单核巨嗜细胞浸润，与内皮细胞相互作用，产生自由基，蛋白水解酶，细胞因子和血小板激活等，引起组织损伤。细胞因子
39、TNF,IL-1,IL-6,IL-8等在缺血后炎症的发生，发展过程中起重要作用。,抗 炎 药,正在研究中的药物1 神经因子神经细胞生长因子（NGF) 脑衍生神经营养因子(BDNF)转化生长因子(TGF1)胰岛素样因子(IGF)2凋亡抑制剂 caspase抑制剂3关于脑血管疾病的基因治疗基因替代（gene replacement)基因修正 (gene corrction)基因增加 (gene augmentation)基因抑制 或基因失活 (gene constrain or gene inactivation),4.中药制剂：川嗪，丹参，灯盏花，葛根等银杏叶提取物(gingko bilobex
40、tracts ,GBE)主要成分：多种黄酮苷和内酯黄酮苷：扩张脑血管，清除自由基内酯：天然血小板活化因子拮抗剂,作用机制：1. 改善脑循环，主要作用小动脉，毛细血管和 静脉，使之扩张，血流增加，降低血液黏度， 改善微循环2. 拮抗PAF，所含4种内酯，其中以内酯B（NB52021)作用最强，脑组织有PAF受体，缺血时该受体增加，诱导血小板聚集作用增强。3. 防止自由基对细胞膜的损伤 直接清除 抑制iNOSmRNA表达,中药治疗：,使用较多，如丹参，川芎，葛根，安宫牛黄注射液等，都可静脉滴注，但存在两个大问题：1）多数是复方制剂，不了解发挥作用的单成分物质；2）缺乏多中心随机双盲安慰剂对照分析，疗效和安全性缺乏客观的数据，因此难以进入国际市场。,抗脑缺血新药研究与评价,1.主要药效学试验: 脑缺血实验:整体实验: 常用动物模型 全脑缺血模型 局灶性脑缺血模型离体实验: 细胞培养 离体脑血管实验 离体脑片,观察指标,1.对动物神经症状的改善2.对脑梗死体积的影响3.对脑血流量的影响4.对脑血管张力的影响5.对脑组织水含量的影响,复习思考题：对缺血性脑血管疾病治疗的主要策略试述脑缺血时兴奋性毒学说机制及药物作用环节,
