1、第九章 应 激 (stress),1,目录,概 述,1,应激的全身性反应,2,细胞应激反应,3,应激与疾病,5,应激时机体的代谢和功能变化,4,病理性应激防治的病生基础,6,第一节 概述,应激原（Stressor）,应激反应分类（Classification of stress response）,应激意义（Significance of stress）,Stress,应激（Stress）,应激概念的形成与发展,美国生理心理学家提出稳态的概念提出交感神经兴奋在机体紧急情况下起重要作用的紧急学说,1929年Cannon,应激概念的形成与发展过程,1929年Cannon发现动物在格斗-逃跑反应(f
2、ight and flight response)时，血中去甲肾上腺素和肾上腺素增多，提出了交感神经在机体紧急情况下起到重要作用的紧急学说(emergency theory)。,Hans Selye （19071982）加拿大内分泌学家 把“应激”这一术语从物理学领域引入生物学和医学领域观察到应激时的全身性、非特异性反应，提出全身适应综合征(general adaptation syndrome, GAS)的概念,20世纪30年代末Selye,30年代末，Selye将牛卵巢和胎盘的提取物注射到大白鼠体内，大白鼠出现肾上腺皮质肥大、胃和十二指肠溃疡、胸腺和淋巴结萎缩等强烈的躯体变化，进而发现，烧
3、伤、寒冷、多种有毒物质都能引起相似的现象。他认为这些变化是机体适应性反应的表现，因而称之为全身适应综合征、应激综合征(stress syndrome)，并提出垂体-肾上腺皮质激素分泌增多在全身适应综合征中起主要作用。,全身适应综合征,细胞、亚细胞及分子水平的应激研究十分活跃。急性期反应、急性期反应蛋白及热休克蛋白的研究，为应激研究领域增添了新的篇章。,20世纪60年代,Cannon的紧急学说和Selye的全身适应综合征学说构成了应激的经典概念,细胞体液反应,20世纪70年代Mason,心理应激,Mason 等从事精神医学研究的学者认为:对应激的研究应从三方面进行：应激原的躯体因素和心理因素以及
4、二者的相互关系，神经内分泌反应以及行为的变化。综合观察应激反应,应激多来源于日常生活事件：,10,应激“无时不在，无处不在”。,失恋,14,求职,15,16,17,恐怖袭击,18,海啸,空难,一、应激概念,应激（stress）或应激反应（stress response）是指机体在受到一定强度的应激原（躯体或心理刺激）作用时所出现的全身性非特异性适应反应。,第一节 概述,手术,烧伤,感染,缺氧,强光,噪音,与刺激因素性质无直接关系,一定强度,1.按应激原的种类分： 躯体性应激（physical stress） 心理性应激（psychological stress） 2. 按应激原的作用时间分：
5、急性应激（acute stress） 慢性应激(chronic stress),二、应激的分类,3.按应激原的作用强度和对机体的影响分： 生理性应激或良性应激（eustress）导致机体对应激原增强适应力和免疫力的应激反应。 病理性应激或劣性应激（distress）导致机体生理功能紊乱、损伤甚至疾病的应激反应。,2应激原(Stressor) 应激原是指引起应激反应的各种刺激因素。,外环境因素(external factors) 高温，严寒，低氧，创伤等 内环境因素(internal factors) 器官功能紊乱，心率失常，低血糖等 心理社会环境因素 (psychosocial factors
6、) 职业竞争，沮伤，恐惧，激怒，惊喜等,25,应激原的分类,1、泛化性及非特异性： 不同的刺激可以引起相同的反应,2、非均衡性： 1）相同的刺激在不同的个体未必都导致类似的反应 2）同样的刺激作用于同一个体在不同的时间未必都引起相似的反应,26,应激的特点,27,以往的经历：应对成功的应激原对个体影响会减小,个人感知：个人对应激原的看法和认识,持续时间：应激原对个体的作用时间越长，个体越难以维持内环境的平衡,程度：应激原的强度越大对人的影响也越重,数量：过多不利，缺乏引起无聊、厌烦,应激原对机体的影响取决于,28,适度有利,过度有害,生命所必需,4应激反应的意义（Significance of
7、 stress）,第二节 应激的全身性反应,一、神经内分泌反应与全身适应综合征二、急性期反应,神经内分泌反应,蓝斑-交感-肾上腺髓质轴（LC-NE）兴奋,儿茶酚胺分泌,下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴 （HPA）兴奋,糖皮质激素分泌,一、神经内分泌反应,1基本组成单元 蓝斑：位于脑桥与中脑交界处后侧的核团，含约20，000去甲肾上腺素能神经元 交感神经: 肾上腺髓质: 蓝斑中枢位点 上行：与边缘系统和边缘皮层等有密切的往返联系 下行：主要调节交感神经系统和肾上腺髓质系统的功能。,1. LC-NE基本单元组成（中枢整合和调控作用）,大脑皮层边缘系统下丘脑的室旁核（PVN）,肾上腺皮质,垂体,（LC-N
8、E）,（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质轴,（1）中枢效应 引起兴奋、警觉及紧张、焦虑等情绪反应。 应激启动HPA轴的关键（蓝斑上行纤维）。,（2）外周效应 血浆儿茶酚氨类物质浓度迅速增高。 （蓝斑的下行纤维）,2. LC-NE的基本效应,心血管系统：心率，心肌收缩力，心输出量， 血液重新分布。,3、儿茶酚胺分泌增加积极作用,呼吸系统：支气管扩张，肺泡通气量,代谢变化：血糖,促进其它激素的分泌：如促红细胞生成素等,肾、胃肠缺血性损伤,4、交感神经兴奋过度的损伤性变化,血粘稠度增加，血栓形成,心血管应激性损伤：高血压，心肌缺血,下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统HPA,36,1基本组成单元 下丘脑的室旁核(
9、PVN) 腺垂体 肾上腺皮质 室旁核中枢位点 上行：与杏仁复合体、海马结构、边缘皮层有广泛的往返联系，特别与杏仁复合体有致密的神经纤维联系。 下行：主要通过促皮质激素释放激素(CRH)与腺垂体和肾上腺皮质进行往返联系和调控。,（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA),肾上腺皮质,垂体,下丘脑的室旁核,HPA轴基本效应,（1）中枢效应,适量CRH 促进适应 兴奋或愉快感。过量CRH 适应障碍 焦虑、抑郁和食欲不振等,（2）外周效应,GC分泌量增多，对抗有害刺激，发挥对机体广泛的保护作用。GC持续过量对机体产生不利影响。,蛋白质分解过多，造成负氮平衡。抑制免疫功能抑制组织再生造成激素抵抗，生长发
10、育延缓抑制性腺轴,消极影响,下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA),积极作用,促进蛋白质的分解和糖异生、升血糖维持血压，维持血管对儿茶酚胺的敏感性稳定溶酶体膜，减轻组织损伤抑制炎症介质的生成、减 轻炎症反应,（三）应激时其它激素变化及其适应代偿意义,（四）全身适应综合征,（一）概念 应激原持续作用于机体，应激表现为动态的连续过程，并最终导致内环境紊乱和疾病。被称为全身适应综合征。 肾上腺是一个关键器官。,（二）全身适应综合征的过程,警觉期(alarm stage),抵抗期(resistance stage),衰竭期(exhaustion stage),（1）机体防御机制快速动员 （2）交感-肾上
11、腺髓质系统兴奋为主,（1）肾上腺皮质激素增多为主 （2）对特定应激原的抵抗程度增强,（1）虽肾上腺皮质激素增高，但GC受体数量和亲和力均下降 （2）出现应激相关疾病的表现,二、急性期反应,【Acute phase response】 由于感染、炎症或组织损伤等原因引起应激时，机体迅速出现一系列以防御为主的非特异性反应：体温升高、血糖升高、白细胞增加、核左移、血浆中某些蛋白质浓度升高，这种反应称为急性期反应，,【负急性期反应蛋白】,【Acute phase protein】 急性期反应时血浆中某些蛋白质浓度迅速升高，称为AP。,少数蛋白在急性期反应时减少，如白蛋白、前白蛋白、运铁蛋白等，称为负急
12、性期反应蛋白。,45,主要由肝细胞合成少量在单核吞噬细胞、成纤维细胞产生,AP的来源,AP生物学功能（Function of AP）,抑制蛋白酶，避免组织的过度损伤1蛋白酶抑制剂, 1抗糜蛋白酶，2巨球蛋白,清除异物和坏死组织 C-反应蛋白此作用最明显,抗感染、抗损伤 C-反应蛋白、补体使抗感染能力,结合运输功能 铜蓝蛋白,血红素结合蛋白,抑制自由基的产生 铜蓝蛋白促进亚铁离子氧化，减少羟自由基产生,第三节 细胞应激反应,一、HSP的概念与分类,【HSP定义】 细胞在应激原特别是环境高温诱导下所生成的一组蛋白质。,1功能与分类（Funcation and classification of H
13、SP） HSP：HSP110、HSP90、HSP70、HSP60和小分子HSP等。,诱生性HSP 由各种应激原诱导生成，参与受损蛋白质的修复或移除，保护细胞免受严重损伤，加速修复；提高细胞对应激原的耐受性。,结构性HSP 为细胞的结构蛋白,正常时即存在于细胞内，帮助新生的蛋白质进行正确的折叠、移位、降解，称为“Molecular chaperone”。,热休克蛋白（Heat shock protein, HSP）,2HSP的基本结构与功能的关系,HSP70的结构示意图,ATP酶结构域（高度保守）,基质识别区域（可变区）,蛋白酶敏感位点,N- 450氨基酸残基,200氨基酸残基 -C,热休克蛋白
14、（Heat shock protein, HSP）,特点：,分解增加合成减少代谢率明显升高,第四节 应激时机体的代谢和功能变化,应激原,交感肾上腺髓质,下丘脑垂体肾上腺皮质,胰岛素,促糖异生,促蛋白分解,儿茶酚胺,糖皮质激素,胰高血糖素,生长激素,糖原分解,葡萄糖利用,脂肪分解,负氮平衡,应激性高血糖应激性糖尿,血浆脂肪酸及酮体,应激时糖、脂肪及蛋白质代谢变化,中枢神经系统,HPA轴适度兴奋有助于维持良好的学习能力和良好的情绪。 HPA轴过度兴奋或不足可引起CNS功能障碍，出现抑郁、厌食，甚至自杀倾向。,二、应激时机体各系统功能变化, 急性应激 外周血吞噬细胞数目、活性和急性期蛋白 免疫功能增
15、强,免疫系统,二、应激时机体功能代谢变化,心血管系统,二、应激时机体功能代谢变化,2. 损伤性反应： 当应激负荷过强或持续时间过长，会导致心血管细胞损伤，甚至凋亡、坏死，引起应激相关疾病的发生，尤其原有心脏病的患者 1）应激性高血压 长期高负荷应激（如情绪紧张、工作压力、焦虑、抑郁等）易致高血压发生。 机制 交感-肾上腺髓质系统激活，RAAS系统活性 高血压易感基因的激活。,2）动脉粥样硬化 应激时血压、血脂、血糖升高。 3）心律失常 过度的心理精神应激可引起致死性心律失常，这与应激时交感 N 高度兴奋降低心室肌室颤阈值以及应激时心肌细胞钙超载有关。,消化系统,三、应激时机体功能代谢变化,血液
16、系统,急性应激 外周血象改变,WBC、Plt数目，血液凝固性、黏度，血沉,泌尿生殖系统,交感兴奋 肾血管收缩 GFR下降 尿量减少交感兴奋 RAS激活 GFR下降 尿量减少ADH分泌增多 尿量减少,生殖系统表现为月经紊乱或闭经，哺乳期乳汁分泌。,三、应激时机体功能代谢变化,第五节 应激与疾病,应激性疾病：应激起主要致病作用应激相关疾病（stress related diseases） 应激在其发生发展中是一个重要的原因或诱因,应激性溃疡,原发性高血压,支气管哮喘,抑郁症,一、应激性溃疡（stress ulcer）,1概念 指患者在遭受各类重伤及大手术、重病或其它应激情况下，出现胃、十二指肠粘膜
17、的急性病变。（发病率75%100%） 表现为粘膜糜烂、浅表溃疡、渗血等，少数溃疡可发生穿孔。,2临床症状 出血：出血可轻可重，常表现为呕血或黑粪出血严重时可、致死。 应激性溃疡：由于溃疡浅表，胃或十二脂肠穿孔极为罕见。,61,一般无溃疡病史急性溃疡多发性浅表性愈合快,特点：,（1）胃黏膜缺血（应激性溃疡形成的最基本的条件） 交感-肾上腺髓质 （+） 胃和十二指肠黏膜小血管收缩 黏膜缺血 黏膜细胞产生碳酸氢盐和黏液 黏膜细胞再生能力胃黏膜屏障破坏 细胞间紧密连接损伤胃腔内H+进入黏膜内 不能将H+及时运走 H+在黏膜内积聚 应激性溃疡 黏膜缺损不易修复 H+是主要的“损害性因素”,是形成应激性溃
18、疡的必不可少的原因,3发病机制,（2）胃腔内H+向粘膜内反向弥散 (必要条件),胃腔内H+向粘膜内反向弥散的量粘膜血流量,3发病机制,GC分泌增多，使蛋白质的分解大于合成，胃上皮细胞更新减慢，再生能力降低；,（3）其他,胃黏膜合成前列腺素减少，使其对胃黏膜的保护作用减弱；,酸中毒时血流对黏膜内H+的缓冲能力降低，可促进应激性溃疡的发生；,在胃黏膜缺血的情况下十二指肠中的胆汁逆流可损伤黏膜的屏障功能，使黏膜通透性升高。,二、心身疾病,以心理社会因素为主要病因或诱因的一类躯体疾病称为心身疾病（psychosomatic diseases），或称心理生理障碍(psychophysiological
19、disorders)。,三、应激相关心理、精神障碍,1.急性心因性反应,急性心因性反应（acute psychogenic reaction）是指在急剧而强烈的心理社会应激原作用后，数分钟至数小时内所引起的功能性精神障碍。,三、应激相关心理、精神障碍,2延迟性心因性反应（delayed psychogenic reaction）,又称创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder，PTSD），指受到严重而强烈的精神打击（如经历恐怖场面、恶性交通事故、残酷战争、凶杀场面或被强暴后等）而引起的延迟出现或长期持续存在的精神障碍，一般在遭受打击后数周至数月后发病。,（一）
20、反复重现创伤性体验,68,临床表现,控制不住地回想受创伤的经历 反复出现创伤性内容的噩梦 反复发生错觉或幻觉或幻想形式的创伤性事件重演的生动体验(症状闪回，flashback) 当面临类似情绪或目睹死者遗物，旧地重游，纪念日时，又产生“触景生情”式的精神痛苦,难于人睡或易惊醒 注意集中困难 激惹性增高 过分的心惊肉跳，坐立不安 遇到与创伤事件多少有些相似的场合或事件时，产生明显的生理反应，如心跳加快，出汗，面色苍白等,69,（二）持续性的警觉性增高,表现为极力不去想有关创伤性经历的事 避免参加或去能引起痛苦回忆的活动或场所 对周围环境的普通刺激反应迟钝 情感麻木，与人疏远，不亲切，对亲人情感变
21、淡 社会性退缩，兴趣爱好变窄 对未来缺乏思考和计划，对创伤经历中的重要情节遗忘等,70,（三）持续回避,在伊拉克战争之初，美国101空降师在科威特北部的营地遭人袭击，事后调查是一名美军中士投掷了3颗手榴弹，造成一名士兵炸死，另有15人受伤。在初期的进攻受挫后，美英联军方面曾宣布伊拉克战争无限期延长。得知这一消息，很多美英士兵出现了异常情绪反应。美军“小鹰”号航母上甚至有一名士兵跳海自杀，不过后来获救。据随舰心理医生透露，曾有多名士兵向他表露过想要自杀的想法。伊拉克战争中的这两件小事都反映了战争中越来越突显的战时心理应激反应的问题。有军事专家预言，在今后的战争中，决定胜负的一个重要因素就是该部队
22、处理军事应激反应方面的能力。,3适应障碍 适应障碍（adjustment disorders）是由于长期存在的心理应激或困难处境，加上患者本人脆弱的心理特点及人格缺陷而产生的以抑郁、焦虑、烦燥等情感障碍为主，伴有社会适应不良，学习及工作能力下降，与周围接触减少等表现的一类精神障碍。该类障碍通常发生在应激事件或环境变化发生的一个月内，病情持续时间一般不超过6个月。,三、应激相关心理、精神障碍,第六节 防治应激相关疾病的病理生理基础,消除应激原治疗应激性损伤心理疗法,全身适应综合征分为如下三期： 、 、 。【答案】警觉期，抵抗期，衰竭期热休克蛋白的基本功能是帮助蛋白质正确 、 、 和 ，因此被人形
23、象地称之为 。【答案】折叠，移位，修复，降解，分子伴娘,应激性溃疡时，其形成的最基本条件是 ，而其形成的必要条件是 。【答案】胃粘膜缺血，H+反向弥散1、应激时体内分泌增加最多的激素是A 胰岛素B 胰高血糖素C ACTHD 糖皮质激素E 儿茶酚胺【答案】E,2全身适应综合征(GAS)的抵抗期时体内起主要作用的激素是A 胰岛素B 胰高血糖素C 垂体加压素D 醛固酮E 糖皮质激素【答案】E,应激时交感-肾上腺髓质系统兴奋所产生的防御性反应是A 心率增快、心肌收缩力增强B 支气管扩张加强通气C 促进糖原分解使血糖升高D 血液重新分布E 以上都是【答案】E,应激时糖皮质激素不具有下列哪一种作用?A 促
24、进蛋白分解B 促进脂肪动员C 稳定溶酶体膜D 降低血糖E 维持心血管系统对儿茶酚胺的反应性【答案】D,Case study,病例：患者，男，63岁，因饱餐后右上腹不适、恶心、呕吐反复发作1年多，以慢性胆囊炎、胆石症诊断住院治疗。既往无溃疡病史。体检：一般情况尚好，血压130/80mmHg，心律68次/分，腹软，剑突下轻压痛，无反跳痛，肝脾未触及。血常规Hb为13.4g/dl。B型超声波检查示胆囊壁毛糙、增厚，囊腔内可见结石阴影，胆总管增粗。入院第3天作胆囊切除、胆总管探查T形管引流，术中检查胃无病变，手术顺利。术后第7天上午9时突觉心慌、眼花，检查发现四肢厥冷，血压70/50mmHg,心率12
25、0次/min，律齐，T形引流管无血，初疑为冠心病。患者旋而出现柏油样便，血红蛋白下降至8.7g/dl。经输血1800ml，胃内碱性药物间断灌注，术后第10天出血停止。最后痊愈出院。,（1）本例病人术后出现柏油样便，其原因是什么？可能的发病机制如何？ （2）此时病人出现四肢厥冷，血压下降，心率增快说明病人体内发生了什么样的病理变化，发病机制如何？ 3）治疗中为何要应用碱性药物？,（1）本病人术后出现柏油样便的原因宜考虑应激性溃疡，这可能与病人因外科手术发生应激反应，引起胃肠黏膜缺血、H+弥散至黏膜内使膜内pH明显下降而损伤黏膜细胞等因素有关（2）病人出现四肢厥冷，血压下降，心率增快说明病人发生了失血性休克，且接近失代偿期。其发生机制与应激性溃疡发生后造成消化道大出血，引起体内有效循环血量急剧减少，交感神经-肾上腺髓质系统强烈兴奋等机制有关。（3）治疗中采用碱性药物胃内间断灌注，目的是针对应激性溃疡发生机制，通过中和胃酸以减轻H+对黏膜的损伤，利于受损黏膜的修复。,谢谢！,82,
