1、2型糖尿病的口服降糖药物治疗新进展,糖代谢状态分类WHO 1999,中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013征求意见稿中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.,2,糖尿病的诊断标准,3,注：空腹状态指至少8h没有进食热量；随机血糖指不考虑上次用餐时间，一天中任意时间的血糖，不能用来诊断空腹血糖受损（IFG）或糖耐量异常（IGT）,中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013征求意见稿中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.,4,诊断标准的设定糖尿病的临床诊断应依据静脉血浆血糖，而不是毛细血管血的血糖检测结果采用WHO（1999年）
2、糖尿病诊断标准目前不推荐在我国采用HbA1c诊断糖尿病糖尿病漏诊率指南指出：仅查空腹血糖我国糖尿病的漏诊率较高建议：已达到糖调节受损的人群，应行OGTT检查理想选择：同时检查空腹血糖及OGTT后2hPG值,中国糖尿病诊断标准的设定,4,中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013征求意见稿中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.,糖尿病病因学分类WHO 1999,5,中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013征求意见稿中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.,6,中国2型糖尿病综合控制目标,6,注 *：毛细血管血糖,中华医学会糖尿病
3、学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013征求意见稿,7,2型糖尿病高血糖治疗路径,7,中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013征求意见稿,2型糖尿病主要的代谢缺陷,肌肉及脂肪等周围胰岛素抵抗胰岛素分泌不足肝糖原异生增加 Diabetes Care. 1999;22:562,健康者胰岛素分泌特点,胰岛素分泌为搏动式分泌 进餐后胰岛素分泌迅速增加 ,使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内 两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态 餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制非常重要,24小时胰岛素分泌总量与健康者相似 胰岛素分泌搏动小而不规则 缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答
4、餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低，两餐间不恢复到基础状态 对其它胰岛素分泌促进剂反应正常，葡萄糖增效作用降低或者消失 胰岛素原分泌增加,2型糖尿病患者胰岛素分泌特点,胰岛素分泌模式,800,6am,时 间,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,700,600,500,400,300,200,100,健康对照(n=14),2型糖尿病患者(n=16),Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,胰岛素分泌速率(pmol/min),各类口服降糖药的作用部位,诺和龙(瑞格列奈)（Repaglinide)磺脲类,胰腺,胰岛素分泌受损,葡萄糖,葡
5、萄糖苷 酶抑制剂,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉,二甲双胍胰岛素增敏剂,二甲双胍胰岛素增敏剂,口服降糖药分类,促胰岛素分泌剂非磺脲类药物:瑞格列奈磺脲类药物:格列吡嗪 增加胰岛素敏感性 双胍类药物:二甲双胍 胰岛素增敏剂:罗格列酮葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖DPP-4酶抑制剂,口服降糖药适应症,用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗：酮症酸中毒高渗性非酮症性酸中毒合并感染、创伤或大手术妊娠使用口服降糖药，血糖控制不满意者,对口服降糖药的要求（1）安全、有效（2）副作用小（3）依从性佳（4）降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖（5
6、）降低HbA1C（6）无严重低血糖,使用口服降糖药的注意要点（1）个体化（2）随机性（3）选择病人的合理性（4）告之病人口服降糖药是非根治性,口服降糖药,磺脲类胰岛素促分泌剂双胍类胰岛素增敏剂-葡萄糖苷酶抑制剂非磺脲类胰岛素促分泌剂DPP-4抑制剂,与B-细胞膜上的Su受体特异性结合抑制ATP依赖性钾离子通道。钾离子外流，B-细胞去极化，改变膜电位。钙离子通道开启。钙离子内流增加，B细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。抑制磷酸二脂酶活性。 cAMP水平增加，促进B细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。 抑制内原性肝糖形成。减少靶细胞胰岛素的抵抗，增加胰岛素受体的敏感性。某些磺脲类药物
7、可改变脂代谢，使HDL-C增加，降低TG浓度，减少血小板聚集，黏附等胰外作用,磺脲类降糖药作用机制（一）,磺脲类药物类及特点,磺脲类药物的不良反应,四、磺脲类药物副反应,消化道反应如恶心、呕吐或肝功能异常、胆汁郁积必需停药者2%；皮疹、瘙痒、红斑、溶血性贫血和骨髓抑制等发生率0.1%；并且这些副作用通常发生在药物治疗的6周内，磺脲类降糖药使用中，中等程度的体重增加较常见。,磺脲类药物治疗的失效,1、原发性失效：指糖尿病病人开始使用磺脲类药物，1个月内未能控制病情，空腹血糖仍250mg/dl（14mmol/L）。此类病人约占5%-30%，此时可加用双胍类降糖药联合使用，必要时与胰岛素合用。,磺脲
8、类药物治疗继发性失效,继发性失效：磺脲类药物继发性失效，指开始用磺脲类药物治疗时有明显的效果，但经过1段时间（1个月或1年以上）后疗效逐渐减弱，最终因血糖过高而被迫加用或改用胰岛素治疗。口服降糖药继发失效的原因目前尚未完全阐明。,磺脲类口服降糖药物的评价,2型糖尿病中应用范围广，整个病程皆可用疾病早期、肥胖、血浆胰岛素特别高者，宜用二甲双胍，如继发效差，可合用磺脲；曾用于IGT干预处理，但效果不佳，已不用；,磺脲类口服降糖药物的评价,SU刺激胰岛素分泌的利弊问题用SU适当提高胰岛素分泌，使血糖下降，改用吸收快、作用短、餐前半小时服药副作用不多，偶有上腹不适、厌食，少数皮肤红斑，极少数黄疸、白血
9、球减少。须知早期2型糖尿病中血浆胰岛素在正常范围或略高于正常，对其高血糖而言仍属胰岛素相对不足；,七、磺脲类降糖药物的选择（3）,格列本脲（Glibenchamide，优降糖）为第二代磺脲类的第一个品种半衰期较长，口服后与B-细胞结合后缓慢释放 ，持续作用时间长。降糖作用最强，以降空腹血糖效果较佳。从小剂量开始，每日一次，按需要缓慢调整。有胃肠道反应，但价格便宜。,七、磺脲类降糖药物的选择（4）,格列齐特（Gliclazide，达美康、优达灵）为中-短效磺脲类降糖类药。可促进第一相胰岛素分泌，发生低血糖机率较小。在磺脲类降糖药中，降低血小板集聚作用明显。有报道可延缓视网膜病变的发展。,七、磺脲
10、类降糖药物的选择（ 5）,格列吡嗪（Glipizide，美吡达，依比达，灭特尼）吸收迅速、完全，为速效、短效制剂。服药后作用高峰时间与餐后血糖高峰时间较一致。对餐后高血糖有较好的控制作用，较少引起严重低血糖。常用剂量为每日5-20mg。,七、磺脲类降糖药物的选择(6),格列吡嗪控释片（Glipizde XL 瑞易宁）是较特殊的胃肠道控释系统（GITS）设计的控释片。每日一次，可使全天血药浓度维持在一个较稳定的水平。每餐后可有血胰岛素峰值出现。可增加胰岛素的敏感性。对减轻和阻止糖尿病心血管并发症有益处。,七、磺脲类降糖药物的选择(7),格列喹酮（Gliqudone，糖适平）迅速吸收而近乎完全吸收
11、。口服后2-3小时出现血药峰值，属短效。主要在肝脏代谢，约95%由胆汁排出。*少量（约5%） 由肾脏排出。对肾功能较差者可应用，肝功能差者不用。,七、磺脲类降糖药物的选择( 8),格列美脲（Glimepiride，亚莫利） 适用于对其他磺脲类降糖药失效的糖尿病患者能同时降低空腹及餐后血糖。口服后1小时浓度明显上升，2-3小时达峰值。代谢产物60%由尿排出，40%由肠道排出。伴有肾功能不全者，对本药能较好耐受。,以上各磺脲类降糖药，每日用量小于4片时，存在剂量依赖，超过4片依赖性减弱或不起作用除了以上各种药物的药理特点外，还应注意病人的年龄、饮食、活动情况及有无合并症等每个病人对药物反应不同，最
12、好从小剂量开始，因人而异，灵活使用,磺脲类降糖药小结,33,1、国外医学内分泌学分册2004年7月第24卷第4期2、Joslin糖尿病学第14版,不足,磺脲类药物的特点与不足,*控释片在数天后稳定#控释片无半衰期,9,24#,6-12,1-2,10,半衰期(h)1,肾脏60%,肾脏80%,主要经肾脏,肝脏,肾脏、胆道各50%,排泄途径1,1.5-2%,4,23,13*,NA,1.5-4.5,1.4%,1.5-1.84%,NA,格列喹酮,格列齐特,格列吡嗪,格列苯脲,达峰时间(h)1,1.2-1.9%,疗效(HbA1C)2,格列美脲,不能纠正早相胰岛素分泌缺陷主要作用是增加后期的胰岛素分泌低血糖
13、的发生率高体重增加,34,非磺脲类胰岛素促分泌剂,35,一、非磺脲类胰岛素促分泌剂的作用机制,与磺脲类相同，即抑制ATP依赖性钾通道，造成K+外流，B-细胞去极化，从而使钙通道开放，使B-细胞的钙离子内流增多，诱发胰岛素分泌。与胰岛素不同之处，是对B-细胞上的结合部位不同，对营养不良的胰岛细胞不刺激其分泌胰岛素。,36,二、甲基甲胺苯甲酸衍生物,已应用于临床的有Repaglinide（即瑞格列奈，诺和龙）。口服半衰期约为30分钟。主要通过肝脏代谢，形成 无降糖作用的产物由胆汁排出。三餐前口服，使整个进餐时间都有降糖作用。适用于老年及有肾功能障碍的糖尿病患者。,37,非磺脲类促泌剂的药代动力学特
14、点（诺和龙为例）,起效时间：30分钟以内达峰时间：1小时半衰期： 1小时4-6小时被清除,快进快出的特点可以恢复早相胰岛素分泌有效的降低了血糖波动低血糖更少发生,诺和龙产品说明书,38,非磺脲类促泌剂与磺脲类比较（诺和龙为例）,有禁忌,去除此禁忌症,肾功能不全,2-320mg/d,0.5-4mg ac,剂量,较多,小,餐后血糖波动,发生率较高,严重低血糖罕见/比磺脲类低,低血糖,餐时服用方便灵活,改善早相,不能改善早相,血糖控制,全面,部分降FPG为主，部分降PPG为主,体重增加,不影响,25kg,每日1-2次,给药方式,诺和龙,第二代磺脲类药物,符合生理性促泌,1 Inzucchi SE.
15、JAMA 2002;287:36072.,T2DM患者1相分泌异常,Ward WK et al. Diabetes Care 1984;7:491502,40,诺和龙恢复一相分泌,过依，宁光，等.中华内分泌代谢杂志.2005,21(3):206-210,41,瑞格列奈快速促泌，安全降糖,重塑胰岛素生理分泌模式降低餐后血糖及控制总体血糖佳仅8经肾排泄，可用于肾功能不全者低血糖发生率低，不引起严重低血糖不引起体重增加，可用于肥胖患者诺和龙进餐时服药是一种安全有效的治疗方案，提供灵活的生活方式,双胍类降糖药,43,Presentation title,Slide no 43,Date,口服降糖药物-
16、双胍类,减少胰岛素分泌负担,减少肝糖输出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,肝脏,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,44,口服降糖药物-双胍类,适应证2型糖尿病患者，特别是伴有肥胖、超重、高胰岛素血症可用于糖尿病前期病人禁忌证肝肾功能减退者酗酒者孕妇和儿童急性并发症胃肠道疾病酌情使用不良反应乳酸性酸中毒消化道反应,三、双胍类药
17、物治疗的禁忌症,糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷或乳酸性酸中毒等急性并发症者。肝、肾功能不全，血清肌酐130umol/L以上,慢性心功能或肺功能不全,嗜酒者。妊娠期、感染、手术等应激情况或对此药过敏者。,可减轻空腹及餐后高血糖，降低HBAIC1-2%，与磺脲类作用相近。双胍类药物原发性失效约5-20%，继发性失效每年5-10%。可降低VLDL胆固醇和甘油三脂，稍降低LDL胆固醇及升高HDL胆固醇。不增加体重，可伴有体重轻度降低，可能与其轻度降低食欲有关。,四、双胍类药物作用评价（指二甲双胍）,五、双胍类降糖药物的选择与评价（1）,苯乙双胍（phenformin，降糖灵）欧美国家已被淘汰，仅少数亚洲
18、国家在使用（包括中国），价格低廉。每日剂量不超过100mg，很少发生乳酸中毒，老年患者每日剂量不超过75mg为益。,五、双胍类降糖药物的选择与评价（2）,二甲双胍（Metformin，美迪康、格华止）口服由小肠吸收，2小时吸收高峰浓度。肠壁药物浓度为血浆浓度的10-100倍。肝、肾药物浓度为血浆浓度的 2倍，肝内不被代谢，原形从肾排出，血浆半衰期 1.5-4.5小时。从小剂量（250mg）开始，日服 2-3次，按需逐渐调整剂量，最大剂量每日不超过 2000mg。,五、双胍类降糖药物的选择与评价（ 3）,双胍类药物原发性失效约5-20%，继发性失效约每年5-10%。血乳酸 3mmol/L, 血肌
19、酐 1.3mm/dl，急性心机梗塞，心肺功能不全为停药指征。,a-糖苷酶抑制剂,一、a-糖苷酶抑制剂的作用机制,a-糖苷酶包括：a-蔗糖酶、a-糊精酶、麦芽糖酶、异麦芽糖酶等。其作用是催化寡糖水解生成葡萄糖；催化蔗糖形成果糖和葡萄糖。小肠刷状缘的 a-糖苷酶被抑制后，造成肠道葡萄糖吸收减慢，降低餐后高血糖。,二、a-糖苷酶抑制剂的代谢途径,口服后很少吸收，主要由肠道降解或以原形从肠道排出。对B-半乳糖苷酶不起抑制作用，不影响乳糖水解生成半乳糖和葡萄糖。对a-糖苷酶的抑制是可逆的，不会引起碳水化合物吸收 障碍。,53,-葡萄糖苷酶抑制剂类,使用要点：延缓蔗糖、淀粉的吸收，对葡萄糖的吸收无影响就餐
20、时，先服药随即进餐，过早或过迟服药降低效果；部分1型糖尿病患者可联合胰岛素和阿卡波糖单独使用时一般不发生低血糖不良反应：胃肠道反应,三、a-糖苷酶抑制剂治疗的适应症,2型糖尿病与磺脲类、双胍类、胰岛素联合应用，可使血糖升高幅度降低，减少胰岛素的分泌，减少降糖药及胰岛素的用量。1型糖尿病与其他联合应用，可使餐后早期高血糖和 餐后后期低血糖的现象得以控制，类似“少吃多餐”的作用。糖耐量异常（TGT）者，使用a-糖苷酶制剂可使TGT逆转为NGT，减少或预防心血管的并发症。,四、a-糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症,有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、溃疡、消化不良、疝等）。糖尿病合并急性并发症
21、：感染、创伤、手术、酮症酸中毒。肝、肾功能损害者。妊娠期和哺乳期。对此药呈过敏反应者。18岁以下糖尿病患者慎用。,五、a-糖苷酶制剂治疗须知,Acarbose（拜糖平）与Voglbose（倍欣），前者对a-糖苷酶抑制剂作用强于后者。可显著降低餐后高血糖和轻度降低空腹血糖。不增高血清胰岛素水平；不增加体重，反而有所降低。单独应用极少引起低血糖，一旦发生低血糖应采用葡萄糖治疗，其他糖类无效。HBAIC降低1-2%,胰岛素增敏剂（insulin sensitizing agents）,一、胰岛素增敏剂的作用机制,减少外周组织对胰岛素的抵抗。减少肝糖原的异生。持久外周组织胰岛素引起CluT-4介导的葡
22、萄糖摄取。激活PPARr（核转录因子），调控多种影响糖代谢基因的转录。,二、胰岛素增敏剂治疗的适应症,肥胖的2型糖尿病可以单独使用或与磺脲类、胰岛素合用。可用于糖尿病的1级干预治疗。降低空腹血糖及餐后高血糖单独应用可降低HBAIC约1%，与其它降糖药合用，HBAIC下降更多。,四、胰岛素增敏剂用药方法与选择,目前有曲格列酮（Troglitrone）、Ciglitazone、Pioglitazone 等，国产有艾汀（吡格列酮）。获FDA批准上市的有曲格列酮，此药半衰期约为16-34小时，每日用药一次即可。开始剂量为200mg，按需逐渐增加，以每日600mg为限。与食物可同时服用，可促进次药的吸收
23、。与胰岛素合用时，应减少胰岛素用量，以避免低血糖。,61,口服降糖药物噻唑烷二酮类（TZD，格列酮类）,高选择性激活PPAR(过氧化物酶增殖体激活受体 )促进肌肉组织胰岛素介导的葡萄糖摄取促进脂肪合成，抑制脂解,不良反应：头痛、乏力、腹泻部分患者的体重增加可引起水肿，加重充血性心力衰竭可引起贫血和红细胞减少女性病人骨折机率增加潜在风险：心血管死亡率增加？PPAR受体分布在体内非常广泛，TZD对这些组织的选择性尚不完全清楚，是否存在其它风险尚不清楚。,62,DPP-4酶抑制剂,63,DPP-4酶抑制剂(如：西格列汀)的作用机制,活性肠促胰岛激素GLP-1和GIP释放,餐前及餐后葡萄糖水平,摄食,
24、胰高血糖素(GLP-1), 肝糖生成,胃肠道,DPP-4 酶,失活的GLP-1,X,捷诺维(DPP-4 inhibitor),肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高,胰岛素(GLP-1& GIP), 葡萄糖依赖性的, 葡萄糖依赖性的,胰腺,失活的GIP,GLP-1=glucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.,西格列汀可升高活性的肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用,Beta cellsAlpha cells, 外周组织对葡萄的摄取,64,全新作用机制生理性降
25、糖作用机制葡萄糖水平依赖性血糖调节作用理想的临床疗效 显著改善血糖控制: HbA1c、FPG、PPG显著改善胰岛素分泌和细胞功能良好的耐受性 无低血糖风险增加无体重增加无显著药物相互作用不良反应轻微方便的给药方式 口服给药一天一次,关于捷诺维(西格列汀),65,捷诺维(西格列汀)简要处方信息,适应症单药治疗本品配合饮食控制和运动，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制用法用量本品单药治疗的推荐剂量为100 mg每日一次。本品可与或不与食物同服肾功能不全的患者轻度肾功能不全患者(肌酐清除率 CrCl 50 mL/min，相应的血清肌酐水平大约为男性 1.7 mg/dL和女性 1.5 mg/dL)服用本
26、品时，不需要调整剂量中度肾功能不全患者(肌酐清除率 CrCl 30至50 mL/min，服用本品 时，剂量调整为50mg每日一次重度肾功能不全患者(肌酐清除率 CrCl 30 mL/min，或需要血液透析 或腹膜透析的终末期肾病患者服用本品时，剂量调整为25mg每日一次禁忌对本品中任何成份过敏者禁用 老年用药临床研究中，本品在老年患者( 65岁)中使用的安全性和有效性与较年轻的患者( 65岁)是相当的，不需要依据年龄进行剂量调整肝功能不全的患者对于轻度或中度肝功能不全的患者，不需要对本品进行剂量调整,66,DDP-4抑制剂,西格列汀,30GFR50时减量50%(50mg/天)GFR30时减量7
27、5%(25mg/天),减量75%（25mg/天）,药物分类,名称,推荐剂量(CKD3、4期或肾移植),推荐剂量(透析),American Journal of Kidney Diseases. 2007;49(2,sup2):S12-154,GFR单位： mL/min/1.73m2,2007年美国肾脏协会指南严格限制口服降糖药在CKD患者中的使用,67,阿卡波糖,Zanchi A, et al. Swiss Med Wkly. 2012 epub,表示用药经验有限,减 量,减 量,减 量,减 量,减 量,2012年瑞士内分泌及糖尿病学会指南瑞格列奈可在CKD患者中全程安全使用,68,2013年加拿大糖尿病学会指南瑞格列奈可在CKD患者中全程安全使用,Canadian J Diabetes.2013,37(sup 1):s1-196,GFR单位：ml/min,格列苯脲瑞格列奈噻唑烷二酮类,69,中国专家共识瑞格列奈可在CKD患者中全程安全使用,2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药应用原则中国专家共识.中国糖尿病杂志.2013年.21卷10期，865-870,谢谢！,
