1、1,第六章 解热镇痛药和非甾类抗炎药,第二节非甾体抗炎药,2,非甾体抗炎药的分类：,3,5-吡唑烷二酮类- *羟布宗N-芳基邻氨基苯甲酸类-甲芬那酸,苯并噻唑类- *吡罗昔康，塞来昔布选择性COX-2抑制剂,芳基烷酸类,芳基乙酸类,芳基丙酸类,吲哚乙酸类- *吲哚美辛双氯酚酸钠,*布洛芬， 萘普生,3,布洛芬,(三) 芳基丙酸类,三、芳基烷酸类,4,20世纪60年代在研究某些植物生长激素时，发现萘乙酸、吲哚乙酸、苯乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。,1、芳基丙酸类的发现过程,在对上述结构类型的构效关系研究中，发现在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加。,4-异丁基苯乙酸具有较好的消炎镇痛作用，
2、对胃肠道刺激性较小，1966年作为镇痛消炎药应用于临床后，发现它大剂量服用时，使谷草转氨酶增高，产生肝脏毒性。,5,后进一步研究发现在乙酸基的碳原子上引入甲基，得到4-异丁基-甲基苯乙酸，即布洛芬，不但消炎镇痛作用增强，且毒性也有所降低。,布洛芬,继续对布洛芬结构类似物进行研究，得到萘普生、吲哚洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、吡洛芬等芳基丙酸类镇痛抗炎药,萘普生,布替布芬,布替布芬与布洛芬作用相似，但致溃疡作用较轻。,6,用于临床上治疗风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、神经炎、红斑狼疮、咽炎、喉炎及支气管炎等。,2、芳基丙酸类的临床应用,7,3、芳基丙酸类药物,8,9,布洛芬 ibupr
3、ofen,药用消旋体本品的消炎、镇痛和解热作用均大于阿司匹林，是阿司匹林的1632倍，胃肠道副作用小，对肝、胃及造血系统无明显副作用。临床上广泛用于类风湿关节炎、风湿性关节炎等，一般病人耐受性良好，治疗期间血液常规及生化值均未见异常。,10,布洛芬的合成：,Darzen反应,11,布洛芬的体内代谢,布洛芬在体内代谢产物主要为S(+)构型， R(-)构型还可转化为S(+)构型,12,萘普生 naproxen,药用S(+)异构体自上市以来一直位于该类药物的销售前列。在抑制前列腺素生物合成方面，是阿司匹林的12倍，保泰松的10倍，布洛芬的34倍，但比吲哚美辛低。,13,芳环或芳杂环，平面结构,4、芳
4、基丙酸类的构效关系,羧基与芳环之间相距一个C原子，羧基位有一甲基，限制COOH的自由旋转，使其保持与靶点适合结合的构象，增强消炎镇痛作用,芳环上引入疏水基团，可以在COOH对位或间位,芳环COOH的对位引入疏水基团后，还可以在间位引入一个吸电子基团，如F, Cl等，使COOH的对位基团产生扭转，与芳基丙酸的芳环非共平面，利于与靶点结合，可增强抗炎活性,氟比洛芬,14,5、芳基丙酸类的光学活性,*,对映异构体的生理活性、毒性、体内分布、代谢等方面均有差异一般S构型活性大于R构型。但目前仅萘普生和布洛芬有单一异构体上市，其他仍是消旋体用于临床手性会发生转化。通常 R构型转化为活性大的S构型,15,
5、1,2-苯并噻嗪结构的抗炎药被称为昔康类(Oxicams)，是一类结构中含有酸性烯醇羟基的化合物。该类药物是20世纪70年代，Pfizer公司为了得到不含羧酸的抗炎药，筛选了不同结构的苯并杂环化合物后而得到的一类抗炎药。本类药物虽无羧基，但亦有酸性,四、苯并噻嗪类,16,昔康类药物（oxicams），其结构与活性关系研究表明，R1为甲基时，活性最强，而R则可以是芳核或芳杂环。此类药物多显酸性，其pKa值在4 6之间。芳杂环取代时的酸性大于芳香核衍生物。这些使得酸性更强，且更有利于电荷分散而稳定,17,噻吩昔康 伊索昔康 安吡昔康,均为抗炎镇痛效果强、毒性小的长效药物。美洛昔康对环氧酶-2 (C
6、OX-2)的选择性较高，因而致溃疡的副作用小。安吡昔康是吡罗昔康的前体药物，口服后在胃肠道中转化为吡罗昔康产生作用，其副作用比原药低。这类药物的半衰期都比较长，吡罗昔康可达3645h。,18,作用机制,解热镇痛药和非甾体抗炎药的作用机理主要是抑制环氧化酶（COX），减少了Prostaglandins的合成，从而起到了解热、镇痛、抗炎的作用。,19,花生四烯酸(不饱和脂肪酸)(AA),环氧化酶COX,PGG2,PGH2,过氧化氢酶,非甾体抗炎药物,前列腺素PG生物合成图示,花生四烯酸与膜上的磷脂呈结合状态,磷脂酶,PGG2和PGH2：前列腺素PG的内过氧化物,前列腺素PG，主要是PGE2，扩张血
7、管，导致炎症性疼痛和发热。公认的强致热物。,异构化酶,白三烯(LT),花生四烯酸脂氧酶(LOX),白三烯与PG一样，是一组化合物。 如LTC4 、 LTD4 、LTE4等，可引起过敏和炎症反应,甾体抗炎药,20,1991年发现,COX至少有两种亚型存在,即COX-1和COX-2。,COX-1: 原生酶，保护胃肠道黏膜、调节肾脏血流、促进血小板聚集等内环境稳定。被抑制后可产生胃肠道和肾脏毒性。COX-2: 诱导酶，在外来刺激下才大量产生。通过对PG合成的促进，介导疼痛、炎症和发热等反应。传统非甾体抗炎药作用靶点为COX异构酶(COX-1、COX-2)。起抗炎作用是通过抑制COX-2，产生不良反应
8、是因为抑制了COX-1。,因此，高选择性的COX-2抑制剂成为新的研究方向。,非甾体抗炎药物的作用靶点：,1、 抑制COX,21,2、抑制花生四烯酸脂氧酶(LOX),LOX催化白三烯LT的合成，主要导致气管炎的发生,3、COX和LOX双重阻断,22,二芳基杂环类COX-2选择性抑制剂,在90年代初发现了具有选择性抑制COX-2的两个先导化合物Ns-398和Dup697。经结构优化得到塞来昔布（celecoxib）和罗非昔布（rofecoxib）。,塞来昔布,罗非昔布,23,塞来昔布为一典型的COX-2抑制剂，为根据COX酶的特征运用现代药物设计的方法所设计的新药，具有抗炎、镇痛、解热作用。非甾
9、体抗炎药物作用的靶点为COX抑制剂，传统的非甾体抗炎药是通过抑制存在包括在胃肠道和肾脏等部位的COX异构酶，减少生理上的前列腺素的形成来产生其生物活性，因此，不可避免产生对胃肠道和肾脏的毒性。塞来昔布没有胃肠道和肾脏毒害作用。,24,对塞来昔布进行结构改造(多为对五元环部分改造)，得到昔布类药物。但近来发现，昔布类药物会影响心血管功能，一些上市药物被撤销或被要求修改说明书。,如罗非昔布，2004年被默沙东召回,有报道称，非甾体抗炎药物(阿司匹林除外)可能均有此副作用，但强度低，故在使用该类药物时，应按药物说明书使用。,25,A. 5-羟色胺 B. 组胺 C. 组氨酸 D. 赖氨酸,吲哚美辛是以
10、（）的结构为基础进行研究的,A. 萘丁美酮 B. 双氯酚酸 C. 萘普生 D. 阿司匹林 E. 塞来昔布,芳基丙酸类药物最主要的临床作用是（）,A. 阿司匹林主要抑制COX-1 B. COX-2抑制剂能避免胃肠道副反应 C. COX-2在炎症细胞的活性很低 D. 阿司匹林的胃肠道副反应主要是酸性基团造成,下列哪一个说法正确（）,下列非甾体抗炎药中，哪个在体外无活性（）,A. 中枢兴奋 B. 抗血栓 C. 降血脂 D. 抗病毒 E. 消炎镇痛,26,第三章外周神经系统药物peripheral nervous system drugs,27,第五节 局部麻醉药 Local Anesthetics,
11、28,麻醉药是指能使整个机体或机体局部暂时、可逆性失去知觉及痛觉的药物。,华佗是世界上第一个对病人实施麻醉后进行手术的医生，他在手术中使用“麻沸散”对病人进行麻醉。,29,19世纪中期后才有现代外科手术,莫尔顿把乙醚用于全麻手术成功,1846,第一次公开麻醉手术,30,麻醉药,全身麻醉药局部麻醉药,吸入麻醉药 静脉麻醉药,中枢系统的麻醉，用于大型手术或不能用局部麻醉药的患者。,外周系统的麻醉，适用于小型手术或局部手术的麻醉药，在口腔、眼科、妇科、外科小手术中暂时解除疼痛,恩氟烷：1，1，2-三氟-2-氯-乙基-二氟甲醚,盐酸氯胺酮,作用于神经末梢或神经干，可逆性地阻断感觉神经冲动从局部向大脑的
12、传导，在意识清醒的条件下引起局部组织暂时痛觉消失，以便顺利地进行外科手术。,31,特点：意识清醒、无痛觉特性：对神经组织有高度的选择性，局部应用无刺激性，不损伤组织，作用快而作用时间长，安全范围大而毒副作用小。副作用：主要是对中枢神经系统和心血管系统的副作用,局部麻醉药是指当局部使用时能够可逆性地阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物,局麻药使用后，痛觉温觉触觉深部感觉运动功能,依 次 消 失,定义:,在意识清醒的条件下引起局部组织暂时痛觉消失，以便顺利地进行外科手术。,32,酯类 普鲁卡因酰胺类 利多卡因氨基醚类氨基酮类氨基甲酸酯类脒类,其它类,局部麻醉药结构分类:,33,局部麻醉药的结构类型,
13、酯类局部麻醉药,局麻药的发展过程体现了剖析活性天然产物分子结构，通过结构简化、作用优化、类型衍化，进行药物化学研究的思路经典例子,普鲁卡因,苯甲酸,氨基醇,34,1532年秘鲁人通过咀嚼南美洲古柯树叶止痛。1860年从古柯树叶中提取出可卡因，1884年作为局麻药正式用于临床。但具有成瘾性，且有中枢兴奋作用，已成为国际上主要的毒品之一。,从可卡因到普鲁卡因的结构改造过程：,35,两个酯基水解,从可卡因到普鲁卡因的结构改造过程：,R：其它羧酸,均无局麻作用,局麻作用降低或消失,36,局麻活性,甲氧羰基并非活性所必须的基团,托哌可卡因,可卡因,37,莨菪烷双环结构并不是必须的,均有局麻作用,打开可卡
14、因的四氢吡咯环，保留苯甲酸酯结构,可卡因,38,合成苯甲酸酯类,解决水溶性问题,Procaine Hydrochloride,苯佐卡因,1890年证实苯佐卡因有局麻作用,新奥索仿,奥索卡因,有局麻作用。但水溶性小，不能做注射剂用。做成盐酸盐则酸性太强,1904年,说明氨代烷基侧链很重要,39,盐酸普鲁卡因的合成,40,白色结晶，无臭，味微苦，随后有麻痹感，易溶于水，略溶于乙醇,显芳香第一胺反应在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性 -萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料,伯胺基易氧化变色，pH及温度升高、紫外线、氧、重金属离子均可加速氧化,酯基在酸、碱和体内酯酶的作用下均可水解，温度升高，水解加快,在
15、制备注射剂时要控制pH ( pH33.5最稳定)和温度，通入惰性气体，加入抗氧剂及金属离子掩蔽剂等稳定剂。,普鲁卡因盐酸盐加氢氧化钠溶液析出油状的普鲁卡因，放置后析出结晶，若不放置加热水解生成二乙氨基乙醇，酸化后析出对氨基苯甲酸,盐酸普鲁卡因的性质,41,盐酸普鲁卡因的代谢,在血浆假性胆碱酯酶作用下水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇,盐酸普鲁卡因的用途,具有良好的局部麻醉作用，毒性低，无成瘾性，用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法,盐酸普鲁卡因的缺点,易水解失效，给贮存带来问题，也是造成局麻作用持续时间短的原因之一,普鲁卡因引起过敏反应的主要原因,42,盐酸普鲁卡因的结构改造
16、：,苯环上以其他基团取代，因空间位阻和电性效应使酯基水解减慢，作用增强，如氯普鲁卡因。,氨基以烷氨基取代，局麻作用和毒性均增加，如丁卡因。,侧链碳链也可适当延长，N也可在杂环内，活性保持。,以S代替酯键中的O，则脂溶性增中大，显效快，但毒性也大。,引入烷基基，使酯基水解减慢，麻醉时间延长,43,氯普鲁卡因,海克卡因,美普卡因,丁卡因,哌罗卡因,布他卡因,匹多卡因,其他同类药物：,丁卡因活性与毒性均增大，但剂量小，故呈现出的毒副作用实际比普鲁卡因低。与普鲁卡因是芳酸酯类中应用最广泛的局麻药,44,盐酸普鲁卡因最易溶于,A、水 B、酒精 C、氯仿 D、乙醚 E、丙酮,盐酸普鲁卡因具有( )，故能发生重氮化-偶合反应,A、苯环 B、伯氨基 C、酯基 D、芳伯氨基 E、叔胺基,
