1、抗肿瘤药物治疗进展,北京大学临床肿瘤学院王 洁,抗肿瘤药物治疗进展,抗肿瘤药物发展简史细胞毒药物的分类、机制内分泌治疗-乳腺癌分子靶向药物耐药调变剂的应用化疗期改善生活质量治疗,抗肿瘤药物历史进展,第一里程碑：氮芥 （1946） 1950s: CTX、5Fu 第二里程碑：铂类（ 70 s） 1980s :ADM、CBP、EPI、VDS、IFO、 5Fu(体内5Fu) （低毒） 第三里程碑： 1990s Taxanes(Paclitaxel,Docetaxel) NVB、GEM、TOPO抑制剂 (Topotecan,CPT-11) 第四里程碑：？靶向治疗,90s 新化疗药物： US FDA 批准
2、应用于晚期NSCLC,1994 vinorelbine/cisplatin and vinorelbine1998 gemcitabine/cisplatin1998 paclitaxel/cisplatin1999 docetaxel (after platinum)2003 docetaxel/cisplatin2003 gefitnib (after platinum and docetaxel)2004 pemetrexed (after platinum)2004 erlotinib (after 1 prior chemotherapy),抗肿瘤药物治疗进展,抗肿瘤药物发展简史细胞
3、毒药物的分类、机制内分泌治疗-乳腺癌分子靶向药物耐药调变剂的应用化疗期改善生活质量治疗,细胞毒类药物根据化学结构分类根据细胞增殖周期分类根据细胞生物代谢特点分类,细胞毒类药物根据化学结构分类根据细胞增殖周期分类根据细胞生物代谢特点分类,细胞增殖动力学与抗肿瘤药物,DNA合成前期 （G1）DNA合成期(S)DNA合成后期(G2) DNA有丝分裂期(M),细胞增殖周期,M,G2,G1,S(DNA合成),G0死亡丢失,增殖细胞,非增殖细胞,细胞周期分类,周期特异性周期非特异性,抗肿瘤药物分类 细胞周期特异药物特点,选择增殖周期某时相靶点：DNA合成前体、相关酶(S) 微管蛋白(M)等作用弱、缓、时间
4、依赖性小剂量、持续性,抗肿瘤药物分类 细胞周期非特异药物特点,选择增殖期、G0细胞作用靶点：DNA单、双链， 影响mRNA、蛋白质合成细胞毒强度/剂量呈正比作用强、迅速大剂量、间歇性,常用的细胞周期特异性药物,常用的细胞周期非特异性药物,细胞毒类药物根据化学结构分类根据细胞增殖周期分类根据细胞生物代谢特点分类,作用于细胞生物代谢靶点的药物,90s新药剂量、适应症,吉西他滨/健择(gemcitabine,GEM),阿糖胞苷衍生物、周期特异(S期)细胞毒机制： 1.抑制核糖核苷酸还原酶 脱氧核苷酸合成DNA合成修复 2.胞嘧啶(C)-鸟嘌呤(G) GEM取代GEM-G(掩蔽链) DNA断裂、修复(
5、-) 3.GEM活性代谢物 临床：胰腺癌、NSCLC、乳癌,正常DNA复制,掩蔽链终止,DNA聚合酶,CDP,dCDP,dCTP,gemcitablinetriphasphate,gemcitablinediphosphate,gemcitablinemonophosphate,gemcitabline,自增强作用,dFdUMP,dCMP脱氨酶,核糖核苷酸还原酶,脱氧胞苷激酶,代谢与排泄,Irinotecan(伊立替肯)，topotecan(拓扑替肯),Irinotecan(CPT-11)/M for Colorectalcancer (二) (Vanhoefer等,2001),SCLC CP
6、T-11(一线) (一) (期) (Kudoh等,1998),CPT-11 /Cisplatin for SCLC,TreatmentInduction Chemotherapy(JCOG 9511),ED,Etoposide 100mg/m2 d1-3Cisplatin(EP) 80mg/m2 d1Irinotecan 60mg/m2 d1,8,15Cisplatin(IP) 60mg/m2 d1,Randomize,Results,奥沙利铂(Eloxatin)(L-OHP),第三代铂1、2氨基环乙烷(DACH)替代CDDP氨基靶点-DNADNA链共价结合 链间交联DNA复制、转录L-OHP
7、/DNA结合速度、稳定度 CDDP/DNA结合 L-OHP/CDDP交叉耐药(-)临床：晚结直肠癌(一、二线)胃、卵巢、NSCLC等限制毒性：末梢神经(感觉)、恶/吐、腹泻G3/4粘膜炎6.0%,奥沙利铂(Eloxatin)(L-OHP)：晚结直肠癌,L-OHP：晚大肠癌 随机L-OHP/5Fu-FA vs 5Fu-FA (Seymour等,1999),希罗达(Xeloda,Capecitabine),具靶向性的5-氟脲嘧啶衍生物 (肿瘤内激活),希罗达(Xeloda),希罗达(Xeloda)5-DFCR5-DFUR,5-DFCR5-DFUR5-FU,PyNPase,肠,肝,肿瘤,CE,CyD
8、,CyD,希罗达(Xeloda)经酶转化5FU,CE/羟酸酯酶5-DFCR/5-脱氧-5-氟胞嘧啶 5-DFUR/5-脱氧-5-氟脲嘧啶CyD/胞嘧啶脱氨酶 PyNPase/嘧啶核苷磷酸化酶,晚期结直肠癌Xeloda vs 5Fu/FA(一线)*,晚期乳腺癌(一线)随机：Xeloda*1 vs CMF或Taxol,晚期NSCLC的一线联合化疗:近期的随机临床试验 (1),研究组Le Chevalier et al 1994Bonomi et al 1996Crino et al 1998Belani et al 1998Cardenal et al 1999,方案长春地辛/顺铂长春瑞滨顺铂VP
9、16顺铂泰素(135)/顺铂泰素(250)/顺铂/G-CSFMMC/IFO/顺铂吉西他滨/顺铂VP16/顺铂泰素l卡铂VP16/顺铂吉西他滨/顺铂,中位生存期 (月)7.49.2*7.79.610.08.88.18.3*8.3*7.28.7,1年生存率（）283631.636.939.1-35*35*2632,有效率（）19.030.0*12.026.5*32.1*2840*14.021.621.940.6*,*p0.05; *combined population; -, 无报道,Paclitaxel+Carboplatin vs Etoposide+Cisplatin-Stage b/ N
10、SCLC,The “plateau” trial: ECOG1594 initialchemoRX-stage b/ NSCLC,Second-line weekly paclitaxel in patients with stageb NSCLC who fail Combination Chemotherapy with cisplatin,多西紫杉醇作为二线药物与最佳支持疗法治疗晚期NSCLC的比较,Shepherd et al 2000,中位生存期(月)1年 生存率(%),Log rank: p=0.01,多西紫杉醇 75 mg/m2 (n=55)最好的支持治疗 (n=49),0,3,
11、6,9,12,15,18,21,累计的概率,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,多西紫杉醇75 mg/m27.537,最好的支持治疗4.612,月,制定联合化疗方案原则,首选最敏感药物(单药、一线)不同作用位点： CHOP：CTX(DNA)、ADM(DNA、mRNA)、VCR(微管)、 Pred-(激素) EP：etoposide(TOPO)、DDP(DNA)周期非特异+周期特异 CTX、ADM(非) VCR (M) etoposide (S) DDP (非)协同 DDP/多抗癌药 协同 DDP/5Fu、5Fu/MMC 协同 DDP/MMC/5Fu避免毒性重叠(-)根据病人实质脏器
12、功能选择 刘叙仪等 肿瘤学总论, COA：, EP：,常见肿瘤常用联合化疗(pathway or Standerd),抗肿瘤药物治疗进展,抗肿瘤药物发展简史细胞毒药物的分类、机制内分泌治疗-乳腺癌分子靶向药物耐药调变剂的应用化疗期改善生活质量治疗,乳腺癌ER和/或PR阳性激素治疗简介,经绝后1-线TAM5年 TAM2年莱曲唑SR vs TAM5年2-线芳香化酶抑制3年(?)3-线孕酮类(甲羟、甲地)经绝前黄体生成素释放激素类似物(LHRH)戈舍瑞宁(goserelin)亮丙瑞宁(leuprorelin)布舍瑞宁,芳香化酶抑制剂作用机理,经绝(包括去势)后 雄H* 雌H 乳癌(睾丸酮,雄烷二酮,
13、 (雌二醇,雌酮) 细胞 16-OH-睾丸酮)芳香化酶 抑制剂 芳香化酶 (肌肉、脂肪、肝脏、乳癌)*H/hormone,高剂量(H-D)化疗造血干细胞支持SR NHL、ANL、睾丸癌(CR) 乳腺癌辅助(risk factors)(?) 其它(？)时辰药理学、时辰化疗生物化学调控剂生物反应调控剂,肿瘤诊断,病理或细胞学确诊TNM分期(正确治疗策略) 局部转移 远处转移肿瘤标志物(疗效、复发)全身机能状态 ECOG Kanofsky体重5计算体表面积，AUC mg/ml.min,抗肿瘤药物治疗进展,抗肿瘤药物发展简史细胞毒药物的分类、机制内分泌治疗-乳腺癌分子靶向药物耐药调变剂的应用化疗期改善
14、生活质量治疗,抗肿瘤生物靶点治疗(临床),EGFR HER1单抗(人)Herceptin(乳癌/Chemo协同)EGFR HER2 TK拮抗剂吉非替尼(gefitinib)/NSCLCVEGF单抗(人)Avastin(结直肠癌),Gefitinib作为三线药物治疗晚期NSCLC的研究,Semin Oncol. 2003;30(1 Suppl 1):30-8,51,54,疾病控制率(),19,18,有效率（）,500mg/d,250mg/d,IDEAL-1,N210,35,43,症状改善率(),9,12,有效率（）,500mg/d,250mg/d,IDEAL- 2,N216,Factors pr
15、edicting Gafitinib Sensitivity IressaTM package insert,抗肿瘤药物治疗进展,抗肿瘤药物发展简史细胞毒药物的分类、机制内分泌治疗-乳腺癌分子靶向药物耐药调变剂的应用化疗期改善生活质量治疗,抗肿瘤药物治疗进展,抗肿瘤药物发展简史细胞毒药物的分类、机制内分泌治疗-乳腺癌分子靶向药物耐药调变剂的应用化疗期改善生活质量治疗,化疗期改善生活质量措施,控制呕吐(急、迟晚)刺激食欲，增加体重预防继发感染保护骨髓功能预防肝功损伤预防肾功损伤止痛(三级止痛),Glutathione(谷胱甘肽)保护CDDP肾损伤,原理：Glutathione cell内解毒时需
16、r-谷酰胺转肽酶 (r-glutamyltranseptidase) 肾小管细胞含量丰富，肿瘤细胞量极少临床：150例晚期卵巢癌随机 CDDP+Glutathione* CDDP(单) 6 *CDDP前3000mg/m2 i.v.点15分结果：6次化疗后 Glutathione组 vs 对照 CR+PR% 58 39 肾毒性% 38 49 贫血% 17 34 听N% 相似新衍生物Ethyol已广泛用于CDDP治疗为主实体瘤,化疗期并用肝得健保护肝功能效应,吴梅娜等中国肿瘤临床1999,紫杉醇与多西紫杉醇（Docetaxel）作用机制及其异同,相同点： 周期特异性药，对G2/M细胞敏感。特异性与微管蛋白位形成稳定结合。抑制微管网动力形重组。使细胞微管束排列异常 阻碍纺锤体形 成，干扰M.,不同点,多西紫杉醇与微管蛋白结合位点亲和力高1.9倍。使微管聚合的药物浓度低2.1倍。诱导细胞凋亡作用强于紫杉醇。,吉西他滨（Gemcitabine ,健择）,阿糖胞苷衍生物，周期特异性药物。以多模式作用于DNA合成的S期抑制核糖核苷酸还原酶 脱氧核苷酸合成 DNA合成掩蔽链终止作用自我增强作用临床治疗：胰腺癌、NSCLC、乳腺癌等。,长春瑞滨（NVB）,细胞周期特异性药物作用机制： 阻滞微管蛋白聚合 诱导微管解聚 细胞分裂停止于M中期临床治疗：NSCLC,乳腺癌。,
