1、弥漫性肺间质疾病,合肥市第一人民医院呼吸科,讲授目的和要求,1.了解肺间质的概念。2.了解慢性间质性肺病的分类。3.了解结节病的诊断和治疗。4.掌握弥漫性肺间质疾病的诊断依据。5.掌握特发性肺纤维化的诊断依据及治疗原则。,间质性肺疾病(ILD),一组肺部弥漫性疾病群累及肺间质、肺泡和（或）细支气管,弥漫性间质性肺疾病临床共同特点,活动后呼吸困难;X线胸片双肺可见弥漫性阴影;肺功能表现为限制性通气功能障碍、弥散功能降低和肺泡动脉血氧分压差(P(A-a)O2)增大;组织学显示不同程度的纤维化和炎变伴或不伴肺实质肉芽肿或继发性血管病变.,第一节弥漫性间质性肺疾病概述,肺间质的概念发病机制 弥漫性间质
2、性肺疾病的分类 弥漫性间质性肺疾病的诊断依据,肺间质的概念,肺组织：肺实质-指各级支气管和肺泡结构肺间质-指肺泡间及终末气道上皮以外的支持组织，包括血管及淋巴组织。位于肺泡上皮细胞基底膜和毛细血管基底膜之间。正常的肺间质主要包括两种成分：细胞 细胞外基质,一、细胞成分,在肺间质内体积比中，约75是细胞成分，其中间叶细胞占3040，其余为炎症细胞及免疫活性细胞。(一)间叶细胞 包括成纤维细胞、平滑肌细胞及血管周围细胞等，成纤维细胞包括难以分类的间质细胞、成纤维细胞及肌纤维母细胞。(二)炎症细胞及免疫活性细胞 包括单核巨噬细胞(约占90)、淋巴细胞(约占10，以T淋巴细胞为主)及少量的肥大细胞等。
3、这些炎症细胞尤其是单核巨噬细胞，可以产生许多化学介质或细胞因子，在间质性肺疾病的发病中起重要作用。,二、细胞外基质,包括细胞外基质和结缔组织纤维成分。细胞外基质-基底膜及其它一些糖蛋白、层粘连蛋白、纤维连接蛋白等。结缔组织纤维-胶原纤维(约占70)及弹性纤维。,间质性肺疾病的病理改变,已超出了解剖学上的肺间质，不仅包括了肺泡上皮细胞、毛细血管内皮细胞和结缔组织，还常波及到细支气管等肺实质。,发病机制,尚未完全阐明，不同病种改变都从肺泡炎开始，在其发展和修复过程中导致肺纤维化。肺实质细胞受某种致病因素直接作用，或通过炎症和免疫细胞系统的间接作用而致急性肺泡炎，即巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴 细胞在
4、肺泡壁和肺泡腔内积聚。,按肺泡腔内炎症细胞及免疫活性细胞比例的不同，将肺泡炎分为两种：,中性粒细胞型肺泡炎：中性粒细胞增多，巨噬细胞略减少，但仍占多数。属本型的有特发性肺纤维化、家族性肺纤维化、胶原血管性疾病伴间质纤维化等。淋巴细胞型肺泡炎：淋巴细胞增多、巨噬细胞略减少。巨噬细胞淋巴细胞型，即。如肺结节病、过敏性肺泡炎和铍中毒等。 肺泡炎阶段如去除致病因素或接受治疗，病变可以逆转；如果炎症持续，肺泡壁遭到破坏，间质内胶原紊乱，大量纤维组织增生，形成囊性纤维化，病变即不可复原。,间质性肺病的分类,按发病的缓急：急性、亚急性和慢性。按病因明确与否分为病因已明与病因未明（又称为原发性或特发性间质性肺
5、疾病）按其主要病理改变分为：,按发病的缓急：,急性亚急性慢性,按病因明确与否分,病因已明（原发性间质性肺疾病）病因未明（特发性间质性肺疾病）,病因已明（原发性间质性肺疾病）,一 职业/环境1 无机粉尘（硅沉着病、石棉肺、煤工尘肺及慢性铍肺等）2 有机粉尘吸入导致的外源性过敏性肺泡炎（霉草尘、蔗尘、蘑菇肺、饲鸽肺等）3 有害气体或烟雾（二氧化硫、氮氧化物、金属氧化物、二异氯甲苯和热源树脂等）,病因已明（原发性间质性肺疾病）,二 药物1 抗肿瘤药物（博来霉素、丝裂霉素、白消安、甲氨蝶呤等）2 心血管药物(胺碘酮等)3 抗癫痫药（苯妥英钠、卡马西平等）4 其它药物（呋喃妥因、柳氮磺吡啶、口服避孕药物
6、、海洛因、口服降血糖药物、三环类抗抑郁药等）,病因已明（原发性间质性肺疾病）,三 治疗诱发1 氧中毒2 放射线照射四 感染（血行播散型肺结核、卡氏肺囊虫病、病毒性肺炎或肺部真菌感染等）五 慢性心脏病（肺水肿等）六 肿瘤(癌性淋巴管炎等)七 其它.（慢性肾功能不全、移植排斥反应、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）等）,病因未明（特发性间质性肺疾病）,一、 特发性间质性肺炎（IIP）1 特发性肺纤维化（IPF）2 非特异性间质性肺炎（NSIP）（暂定）3 隐源性机化性肺炎(COP)4 急性间质性肺炎（AIP）5 脱屑性间质性肺炎（DIP）6 呼吸性细支气管炎性间质性肺病（RB-ILD）7 淋巴细胞性间
7、质性肺炎（LIP）,病因未明（特发性间质性肺疾病）,二、 结节病三、 结缔组织相关的ILD类风湿关节炎（RA）、全身性硬化症（PPS）、系统性红斑狼疮（SLE）、多发性肌炎/皮肌炎（PM/DM）干燥综合症、混合性结缔组织病（MCTD）、强直性脊柱炎（AS）等四、 肺血管病相关性的ILDWegener肉芽肿、ChurgStrauss综合征、坏死性结节样肉芽肿病（NSG）等,病因未明（特发性间质性肺疾病）,五、 淋巴细胞增值性疾病相关的ILD淋巴瘤样肉芽肿等六、 肺淋巴管平滑肌瘤病（PLAM）七、 遗传性疾病相关的ILD家族性肺纤维化、结节性硬化病、神经纤维瘤病等八、 肺泡蛋白沉积症、肺泡微石症、
8、肺含铁血黄素沉积症等,按其主要病理改变分为,1肉芽肿性间质性肺病 如结节病、外源性过敏性肉芽肿性肺泡炎。2非炎症性非肿瘤性疾病 如慢性间质性肺水肿、肺泡蛋白沉着症、原发性肺含铁血黄素沉着症、尿毒症等。,按其主要病理改变分为,3非特异性炎症 如普通型间质性肺炎、闭塞性细支气管炎并机化性肺炎(BOOP)、外源性刺激性烟雾、液体以及其他毒性刺激性慢性间质性肺炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、特发性肺纤维化及肺血管炎等。4无机粉尘吸人性职业病 如尘肺、石棉肺等。5增生及肿瘤性病变 如原发性细支气管肺泡癌诱发肺间质病变、弥漫性霍奇金淋巴瘤。6肺间质纤维化及蜂窝肺(末期肺)。,弥漫性肺间质疾病的诊断依据
9、,（一）病史、临床表现（二）胸部影像学检查（三）肺功能（四）纤维支气管镜（五）血液学检查组织病理学改变（六）组织病理学改变（七）全身系统检查,（一）病史,职业接触史用药史发病经过伴随症状既往病史治疗经过,症状,最突出的症状是进行性气短和干咳，部分患者有不同程度的乏力、食欲不振、体重减轻和关节痛等临床表现。,体征,在疾病早期，体检可无阳性所见。随着病情进展，患者表现为呼吸急促，部分患者可见杵状指（趾）。常见在双肺于吸气时听到Velcro音。晚期，主要表现为以低氧为主的呼吸衰竭。,（二）胸部影像学检查,X线胸片早期呈毛玻璃状或面纱样改变，也可有点片阴影。随病情进展相继出现网织状、小结节状阴影或二者
10、并存。晚期呈多囊状蜂窝肺，又称终末肺。可伴胸廓缩小、膈肌上提及胸膜改变。合并肺心病时可有肺动脉高压征。肺内病变呈弥漫性、散在性、边缘性分布，肺下野常多于上野。CT尤其是高分辨薄层CT(HRCT)可显示早期轻度病变和被掩盖部位病变，因而有助于早期诊断。,（三）肺功能,限制性通气功能障碍和弥散功能障碍。表现为肺总量(TLC)、肺活量(VC)、潮气量(VT)均减少；功能残气量(FRC)和残气量(RV)下降；最大呼气中段流速(MMEF)、第1秒用力呼气量与用力肺活量之比(FEVlFVC)正常。通气血流比失调，血气Pa02下降，P(A-a)O2：增大，PaC02常减低。,（四）纤维支气管镜,经纤维支气管
11、镜行支气管肺泡灌洗，其灌洗液进行细胞学检查，或行肺活检病理学检查，其主要意义在于除外其他疾病，如肿瘤、感染、嗜酸粒细胞肺炎、结节病和肺泡蛋白沉积症等。,（五）血液学检查,IPF的血液改变缺乏特异性，可见红细胞沉降率增快、丙种球蛋白和乳酸脱氢酶(LDH)升高。某些抗体如抗核抗体(ANA)和类风湿因子(RF)可呈弱阳性反应。,（六）组织病理学改变,典型特点：“轻重不一，新老并存”，即在广泛纤维化和蜂窝肺组织中，混杂着炎性细胞浸润、肺泡间隔增厚等早期病变和正常肺组织。尚有增生活跃的“纤维母细胞灶”分布其间，表明纤维化正在进行。,（七）全身系统检查,ILD可以是全身性疾病的肺部表现，对于这类患者的诊断
12、，全身系统检查特别重要。,特发性肺纤维化(IPF),特发性肺间质性肺炎中病理表现为普通型间质性肺炎（UIP）的一种类型。多指病因不明，局限于肺部的弥漫性肺间质纤维化，是特发性ILD中最常见的一种。,病理,以肺泡壁炎性细胞浸润、增厚和肺间质纤维化及蜂窝肺为特点。受累肺组织由于纤维组织增生而体积缩小，晚期可硬似橡皮，表面有大小不等的囊肿突出和交叉分布的灰白色纤维索条及斑痕。,临床表现,一、症状二、体征三、辅助检查,一、症状,少数急性起病，多发生于儿童和青少年，可在两周至半年内死于呼吸衰竭。绝大部分呈慢性经过，咳嗽较顽固，以隐袭性、进行性呼吸困难和缺氧为其突出特点，合并感染时痰液增多并呈黄色。部分病
13、人有胸痛、盗汗、食欲减退、体重减轻、消瘦乏力等临床表现。,二、体征,呼吸浅快，双肺底出现吸气暴裂音，似尼龙带拉开声音，为本病的一个特征。50左右的病人出现杵状指(趾)；后期可有呼吸衰竭及肺心病表现。,三、辅助检查,(一)胸部影像学检查(二)肺功能(三)纤维支气管镜(四)血液学检查(五)组织病理学改变,IPF 影像学,诊断,在除外了以知原因的ILD： 如尘肺、放射性肺纤维化、药物性肺炎、过敏性肺泡炎、结缔组织病的肺损害、肺结节病、肺血管炎、癌性淋巴管炎、细支气管肺泡癌、泛细支气管炎、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎、血行播散型肺结核等。,IPF的诊断主要根据为：,一、临床表现：症状、体征二、肺功能三
14、、胸部影像学检查 四、纤维支气管镜 五、组织病理学改变,诊断标准,一、确诊标准一1、外科肺活检显示组织学符合普通型间质性肺炎的改变2、同时具备下列条件1）排除其它已知的可引起ILD的疾病，如药物中毒、职业环境性接触和结缔组织病等；2）肺功能检查有限制性通气功能障碍伴弥散功能下降；3）常规X线胸片或HRCT显示双下肺和胸膜下分布为主的网格改变或伴蜂窝肺，可伴有少量磨玻璃样阴影。,诊断标准,二、确诊标准二 无外科肺活检时，需要符合下列所有4条主要指标和3条以上的次要指标。1、主要指标1）除外已知原因的ILD，如某些药物毒性作用、职业环境接触史和结缔组织病等；2）肺功能表现异常，包括限制性通气功能障
15、碍；3）胸部HRCT表现为双下肺和胸膜下分布为主的网格改变或伴蜂窝肺，可伴有极少量磨玻璃样阴影；4）TBLB或BAIF检查不支持其它疾病的诊断。2、次要诊断条件1）年龄50岁；2）隐匿起病或无明确原因的进行性呼吸困难；3）病程3个月；4）双肺听诊可闻及吸气性Velcro罗音。,治疗,对IPF尚无令人满意的治疗方法。临床常用的药物包括糖皮质激素、免疫抑制剂细胞毒药物和抗纤维化制剂。推荐治疗方案为糖皮质激素联合环磷酰胺或硫唑嘌呤，但强调用量及疗程个体化。,治疗,治疗至少持续6个月。治疗过程中需检测，预防药物的不良反应其它治疗包括N-乙酰半胱氨酸、-干扰素和吡非尼酮（TNF-抑制剂）、秋水仙碱、青霉
16、胺等。当肺功能严重不全、低氧血症迅速恶化，但不伴有严重的心、肝、肾病变、年龄小于60岁者，可考虑进行肺移植。,预后,IPF预后不良，平均存活5-6年，最长可达15年，若并发感染、肺心病或呼吸衰竭可在短期内死亡。因病因不明，目前尚无确切预防措施，主要是在病程中预防感冒和下呼吸道感染。,第二节 结节病,是一种病因未明、多器官受累的肉芽肿性疾病。任何器官均可受累，但以肺脏和胸内淋巴结受累最常见。本病特征的病理所见为淋巴细胞和单核-巨噬细胞集聚及非干酪性类上皮肉芽肿形成。部分病例呈自限性，大多预后良好。,诊断：,结节病的诊断应符合三个条件：患者的临床表现和X线表现与结节病相符合：活检证实有非干酪样坏死
17、性类上皮结节除外其它原因引起的肉芽肿性病变,临床表现,急性者少见，临床以隐匿的亚急性或慢性起病者常见。约2/3病人无任何症状，而在健康体检时发现。全身症状可能有发热、乏力、消瘦、盗汗等。,胸内结节病,肺门、纵隔淋巴结及肺实质受累最为常见，约占90%以上。可表现为咳嗽、咳痰、胸闷、血痰等。发展成广泛肺纤维化时，可有活动后气短，甚至发绀。广泛肺气肿可并发自发性气胸。,肺外结节病,眼部：虹膜睫状体炎、急性色素层炎、角膜-结膜炎皮肤：结节性红斑、冻疮样狼疮、斑疹、丘疹表浅淋巴结：多为轻度肿大，活动佳，无触痛肝脾：肝肿大、脾肿大神经系统：脑神经麻痹、神经肌病、脑肿瘤、脑膜炎骨关节：多发性关节炎、指骨囊性
18、变心脏：心律失常内分必系统：高钙血,X线表现,异常的胸部x线表现常是结节病的首要表现，约有90以上的患者伴有胸片改变。肺门、气管旁、纵隔淋巴结肿大和肺部浸润影是主要的表现。典型的改变是双测对称性肺门淋巴结明显肿大，呈土豆状，边界清晰，密度均匀。无融合和坏死，也不侵犯邻近器官。肺部病变多数为两侧弥漫性网状、网结节状、小节状或片状阴影。后期可发掌成肺间质纤维化或蜂窝肺。,胸内结节病,Sarcoidosis 是一种多器官系统损害的非干酪性上皮细胞肉芽肿性疾病。1877年首次报告。诊断通常需要一个以上受累脏器的典型表现，并排除其它已知的肉芽肿疾病，组织学检查见典型非干酪性肉芽肿改变。多见于中、青年人。
19、有自愈倾向。少数患者呈进行性加重，导致肺、心、肾等重要脏器受损，严重者可致死亡。,除外其它原因引起的肉芽肿性病变,肺门淋巴结结核淋巴瘤肺门转移性肿瘤其它肉芽肿瘤,判断累及器官的范围分期活动性,分期,根据x线分5期，以I期和II期为常见0期 肺部x线检查阴性，肺部清晰I期 两侧肺门和（或）纵隔淋巴结肿大，常伴右支气管旁淋巴结肿大，肺内无异常II期 肺门淋巴结肿大，伴肺浸润影III期 仅见肺部浸润影，而无肺门淋巴结肿大IV期 肺纤维化，肺大泡和肺囊肿的改变,结节病活动性的判定,有活动:病情进展，SACE活性增高，免疫球蛋白增高或血沉增快。BALF中淋巴细胞分数和CD4/CD8+比值明显增加。67Ga扫描阳性无活动：临床稳定或好转，上述客观指标基本正常,治疗,病情稳定、无症状者且肺功能正常的I期、II期、III期患者无需立即治疗，每三个月复查胸片和肺功能等，无进展则不需治疗。,治疗指针：,症状持续或进行性肺损害；器官功能受到危害如眼部严重受累，中枢神经系统或心脏受累，肝、肾功能障碍；持续性高血钙；局部激素治疗无效的后或前葡萄膜炎；垂体病变；肌病；可触及的脾肿大或有脾功能亢进证据如血小板减少等；明显乏力、体重下降、毁容性皮肤损害及淋巴结肿大。,治疗药物,糖皮质激素，总疗程一年以上糖皮质激素治疗欠佳的患者可试用甲氨蝶呤、硫唑嘌呤。,
