1、恶性肿瘤治疗最新进展, 赵 达兰大一院肿瘤内科、放疗科,主要内容,胃癌治疗新进展晚期NSCLC免疫治疗和靶向治疗新进展HER-2阳性晚期乳腺癌靶向治疗再思考肝细胞肝癌的治疗进展结直肠癌靶向治疗：EGFR或VEGF,胃癌治疗新进展,肿瘤生长的关键机制,Hanahan D,et al. Cell.2011 Mar 4;144(5):646-74.,胃癌治疗靶点与靶向药物,World J Gastroenterol 2015; 20:2042.,Onartuzumab利妥木单抗,西妥昔单抗帕尼单抗,曲妥珠单抗TDM-1,贝伐单抗Ramucimumab,阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivo
2、zanib多韦替尼阿法替尼,Tivantinib,厄洛替尼吉非替尼,拉帕替尼,阿法替尼,达可替尼,依维莫司,晚期胃癌患者的中位生存期 (月),N Engl J Med 2008; 358:36-46. Kang YK, et al. Ann Oncol 2009; 20:666-673. Bang YJ, et al. Lancet 2010; 376:687-697.,靶向治疗的出现使晚期胃癌患者的生存期大幅提升,1年,由于靶向治疗的普及，2015年NCCN指南在描述中将 “化疗” 变更为“全身治疗”,靶向治疗的不断进步使胃癌全身治疗不再是单纯的化疗2015年NCCN指南更是废弃“化疗”或“
3、全身化疗”的说法全部替代为 “全身治疗”，以兼顾化疗和靶向治疗,2009年ToGA研究的成功宣告胃癌治疗进入分子靶向时代,Bang YJ, et al. Lancet. 2010; 376(9742): 687-97.,ToGA研究是一项随机、开放、国际多中心期临床研究，共纳入3807例进展期胃癌和胃食管结合部腺癌患者进行HER2检测。其中584例HER2阳性患者被随机分为单纯化疗组卡培他滨或5-氟尿嘧啶+顺铂（XP/FP）和曲妥珠单抗联合化疗组（曲妥珠单抗+XP/FP）。,目前NCCN指南对于HER2检测和抗HER2治疗的推荐均是基于ToGA研究,Ramucirumab在2014年成为纳入N
4、CCN指南的第二种靶向治疗药物,Charles S, et al. Lancet 2014; 383: 3139.Wilke H, et al. J Clin Oncol 2014; 32 (3_suppl): Abstract LBA7.,抗VEGF血管靶向药物Ramucirumab在晚期胃癌二线治疗中获得阳性结果2014年开始NCCN指南将ramucirumab紫杉醇作为晚期胃癌2线治疗的1类优选方案,REGARD研究RAM单药显著延长OS达1.4个月,Charles S, et al. Lancet 2014; 383: 3139.,从随机开始时间（月）,41.8%,31.6%,17.6
5、%,11.8%,mOS：RAM vs. 安慰剂5.2个月 vs. 3.8个月OS显著延长1.4个月,一项国际多中心，随机，双盲，安慰剂对照，3期临床研究，在北美，中美，南美，欧洲，亚洲，澳大利亚和非洲的29个国家，119个中心进行，时间2009年10月6日至2012年1月26日，纳入355名一线含铂类或含FU方案化疗后进展的晚期胃或EGJ腺癌，2:1随机接受RAM或安慰剂治疗，治疗直至影像学确认疾病进展，毒性不耐受或死亡。研究主要终点OS,RAINBOW研究RAM+P较P单药OS显著延长2.27个月,Wilke H, et al. J Clin Oncol 2014; 32 (3_suppl)
6、: Abstract LBA7.,ORR,p=0.0001,月,HR：0.807（0.678-0.962）p=0.0169,HR：0.635（0.536-0.752）p0.0001,p0.0001,延长 超过2个月,一项全球性，安慰剂对照，双盲，III期研究，研究时间：2010年12月2012年9月，纳入665名一线含铂类或含FU方案化疗后4个月内进展的转移性胃或EGJ腺癌，随机接受RAM+P或安慰剂+P治疗，治疗直至疾病进展，毒性不耐受或死亡。主要终点：OS,胃癌靶向治疗的III期临床研究,*HER2阳性: IHC3+或FISH+,内容,内容,RAINBOW：国际、III期、双盲临床研究，R
7、amucirumab联合紫杉醇对比安慰剂联合紫杉醇在一线含氟尿嘧啶和铂类化疗后进展的转移性胃或胃食管结合部腺癌的疗效年龄亚组分析,RAINBOW: A global, phase 3, double-blind study of ramucirumab (RAM) plus paclitaxel (PTX) versus placebo (PL) plus PTX in the treatment of advanced gastric and gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma following disease progressio
8、n on first-line platinum- and fluoropyrimidine-containing combination therapyAn age-group analysis.,Kei Muro, et al. 2015 ASCO GI Abs11,胃癌治疗靶点与靶向药物,World J Gastroenterol 2014; 20:2042.,Onartuzumab利妥木单抗,西妥昔单抗帕尼单抗,曲妥珠单抗TDM-1,贝伐单抗Ramucimumab,阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼,Tivantinib,厄洛替尼吉非替尼,拉帕替
9、尼,阿法替尼,达可替尼,依维莫司,以VEGF/VEGFR通路为靶点的药物,阿帕替尼,SunitinibsorafenibRegorafenib,研究设计,主要终点：OS次要终点：PFS、ORR和安全性,Kei Muro, et al. 2015 ASCO GI Abs11,研究结果（按不同年龄组进行比较）,Kei Muro, et al. 2015 ASCO GI Abs11,安全性：3级不良事件,Kei Muro, et al. 2015 ASCO GI Abs11,两个年龄亚组中，RAM+PTX组的3级AE发生率均较高但从整体来看两个年龄亚组3级AE发生率相似,*仅3级,研究结论,RAM+
10、PTX组较之PL+PTX组在两个年龄亚组中OS、PFS和ORR的改善均相似两个年龄亚组中，安全性相似，尽管65岁亚组中，3级中性粒细胞减少和白细胞减少的发生率相对较高,Kei Muro, et al. 2015 ASCO GI Abs11,阿帕替尼治疗晚期胃癌III期研究来自中国的突破性研究,随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计,分层因素：根据受试者转移脏器数2个，2个,主要终点：总生存期（OS）次要终点：无进展生存期（PFS)、客观缓解率（ORR），疾病控制 率（DCR），生活质量评分（QoL)；安全性,R,ASCO 2014.Abstract #4003,胃癌治疗靶点与靶向药物,Wo
11、rld J Gastroenterol 2014; 20:2042.,Onartuzumab利妥木单抗,西妥昔单抗帕尼单抗,曲妥珠单抗TDM-1,贝伐单抗Ramucimumab,阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼,Tivantinib,厄洛替尼吉非替尼,拉帕替尼,阿法替尼,达可替尼,依维莫司,以VEGF/VEGFR通路为靶点的药物,阿帕替尼,SunitinibsorafenibRegorafenib,在FAS集中阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者总生存时间,+ CensoredLogrank P=0.0149, 阿帕替尼 - - 安慰剂,存活率,总生存期（月）
12、,FAS集中，阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长1.8个月 (P=0.0149),FAS集：全分析方案集,ASCO 2014.Abstract #4003,在PPS集中阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者总生存时间,存活率,总生存期（月）,PPS集中，阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长2.6个月（P=0.0027）,PPS集：符合方案集,ASCO 2014.Abstract #4003,在FAS集中阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者无进展生存时间,存活率,无疾病进展期（月）,FAS集中，阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组延长0.8个月（P0.0001）,FAS集：全分析方案集,ASCO 2014.Abstract
13、#4003,在PPS集中阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者无进展生存时间,存活率,无疾病进展期（月）,PPS集中，阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组延长0.9个月（P 0.0001）,PPS集：符合方案集,ASCO 2014.Abstract #4003,阿帕替尼有效控制肿瘤进展显著优于安慰剂组,*客观缓解率（ORR）: 包括CR和PR的病例 *疾病控制率（DCR）: 包括CR、PR和SD的病例,ASCO 2014.Abstract #4003,1-4级不良反应发生率,ASCO 2014.Abstract #4003,3/4级不良反应发生率,ASCO 2014.Abstract #4003,小结,艾坦（
14、阿帕替尼）-精准强效，全球首个晚期胃癌的口服抗血管生成药物艾坦对VEGFR-2具有高度选择性，强效抗血管生成二线治疗失败后，晚期胃癌患者在阿帕替尼组的中位总生存时间仍有7.6个月，较对照组延长2.6个月，死亡风险下降接近40% 阿帕替尼的不良反应可预期、可耐受，可控制。,瑞格非尼用于伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的晚期胃间质瘤，一个国际、随机、安慰剂对照、III期临床研究（GRID）OS更新数据,An updated overall survival analysis with correction for protocol-planned crossover of the internation
15、al, phase III, randomized, placebo-controlled trial of regorafenib in advanced gastrointestinal stromal tumors after failure of imatinib and sunitinib (GRID).,George D. Demetri, et al. 2015 ASCO GI Abs110,研究背景,GRID研究是一个随机、双盲、安慰剂对照、III期临床研究研究结果显示，与安慰剂相比，瑞格非尼能够显著改善GIST患者后线治疗PFS（HR 0.27，95% CI 0.19-0.3
16、9，p0.0001），但未观察到OS的显著改善（HR 0.77，95% CI 0.42-1.41，p=0.199）本次数据更新，旨在分析PBO组交叉至REG组后的OS,George D. Demetri, et al. 2015 ASCO GI Abs110,胃癌治疗靶点与靶向药物,World J Gastroenterol 2014; 20:2042.,Onartuzumab利妥木单抗,西妥昔单抗帕尼单抗,曲妥珠单抗TDM-1,贝伐单抗Ramucimumab,阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼,Tivantinib,厄洛替尼吉非替尼,拉帕替尼,阿法替尼
17、,达可替尼,依维莫司,以VEGF/VEGFR通路为靶点的药物,阿帕替尼,SunitinibsorafenibRegorafenib,研究设计,主要终点：PFS次要终点：OS疾病进展后，经中心评估盲法，PBO组患者可交叉至REG组，同时揭盲,George D. Demetri, et al. 2015 ASCO GI Abs110,基线特征,George D. Demetri, et al. 2015 ASCO GI Abs110,OS更新（Crossover）,疾病进展后，PBO组55/66例（85）患者交叉至REG组REG组更新中位OS为17.4个月交叉后，经RPSFT分析，PBO组中位OS
18、为8.6个月，HR 0.39（95% CI 0.26-0.58，p0.000001）；经IPE分析，PBO组中位OS为10.1个月，HR 0.51（95% CI 0.35-0.73，p=0.000119）,George D. Demetri, et al. 2015 ASCO GI Abs110,研究结论,GRID研究探索性分析发现，瑞格非尼能够改善GIST患者后线治疗OS至数据截止时，有22例患者仍在持续使用瑞格非尼治疗，这些患者的中位治疗时间已经超过了2年,内容,曲妥珠单抗联合S-1单药治疗晚期胃癌老年患者，多中心、II期临床研究（JACCRO GC-06）,Multicenter pha
19、se II study of trastuzumab with S-1 alone in elderly patients with HER-2 positive advanced gastric cancer (JACCRO GC-06).,Toshiki Masuishi, et al. 2015 ASCO GI Abs106,胃癌治疗靶点与靶向药物,World J Gastroenterol 2014; 20:2042.,Onartuzumab利妥木单抗,西妥昔单抗帕尼单抗,曲妥珠单抗TDM-1,贝伐单抗Ramucimumab,阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多
20、韦替尼阿法替尼,Tivantinib,厄洛替尼吉非替尼,拉帕替尼,阿法替尼,达可替尼,依维莫司,研究设计,S-1剂量根据BSA调整，D1-28：BSA 1.25 m2：80mg1.25 m2 BSA 1.5 m2：100mg1.5 m2 BSA：120mg曲妥珠单抗：6mg/kg D1 D22（初始8mg/kg）,主要终点：ORR（统计学假设期望的ORR为35）次要终点：OS、PFS、TTP、安全性,Toshiki Masuishi, et al. 2015 ASCO GI Abs106,N=50,基线特征,Toshiki Masuishi, et al. 2015 ASCO GI Abs10
21、6,研究结果,Toshiki Masuishi, et al. 2015 ASCO GI Abs106,研究结论,研究达到主要重点，ORR为40，曲妥珠单抗联合S-1单药有望为HER2阳性晚期胃癌老年患者带来生存获益研究方案的安全性可管理，对于HER2阳性晚期胃癌老年患者或许是较好的方案后续结果（OS、PFS、TTP）将于2016年公布,Toshiki Masuishi, et al. 2015 ASCO GI Abs106,TRIO-013/LOGiC：拉帕替尼联合CapeOx用于HER2阳性晚期胃腺癌，基于人群和年龄的Post-hoc分析,Post-hoc analyses of over
22、all survival (OS) and progression-free survival (PFS) in the TRIO-013/LOGiC trial of lapatinib (L) in combination with capecitabine plus oxaliplatin (CapeOx).,Yung-Jue Bang, et al. 2015 ASCO GI Abs133,胃癌治疗靶点与靶向药物,World J Gastroenterol 2014; 20:2042.,Onartuzumab利妥木单抗,西妥昔单抗帕尼单抗,曲妥珠单抗TDM-1,贝伐单抗Ramucimu
23、mab,阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼,Tivantinib,厄洛替尼吉非替尼,拉帕替尼,阿法替尼,达可替尼,依维莫司,研究设计,主要终点：OS次要终点：PFS、安全性分层因素：既往是否接受辅助/新辅助化疗区域（亚洲、北美、其他）,OS结果：LAP vs. PBO = 12.2 vs. 10.5 个月HR 0.91（0.73-1.12）p=0.3492虽然未达到主要终点，但发现在亚洲人群中疗效似乎更佳，本研究旨在通过年龄及人群分析，寻找适合人群,Yung-Jue Bang, et al. 2015 ASCO GI Abs133,基线特征,Yung-J
24、ue Bang, et al. 2015 ASCO GI Abs133,研究结果,无论哪个年龄组，亚洲人群接受LAP治疗的PFS及OS均有改善，其中小于60岁的患者改善最明显,Yung-Jue Bang, et al. 2015 ASCO GI Abs133,OS,PFS,亚洲,其他,亚洲,其他,不良事件,Yung-Jue Bang, et al. 2015 ASCO GI Abs133,研究结论,对于亚洲患者，在不同的年龄亚组中，OS及PFS均有改善；对于其他地区患者，60岁人群存在OS及PFS的改善由于其他地区老年患者（60岁）的OS及PFS较低，影响了全组数据3/4级不良事件发生率在各组
25、间并未出现显著改变可以考虑对于亚洲患者进行CapeOx联合LAP的相关研究,虽然拉帕替尼的研究为阴性结果但其他抗HER-2药物的研究仍然在进行中,J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA4001)J Clin Oncol 32:2039-2049. Annals of Oncology 2013; 4 (4): iv38iv121.http:/www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01641939?term=NCT01641939&rank=1,内容,FOLFOXMET抑制剂Onartuzumab治疗晚期胃食管腺癌，随机、I
26、I期临床研究,Randomized phase II study of FOLFOX MET inhibitor, onartuzumab (O), in advanced gastroesophageal adenocarcinoma (GEC).,Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs 2,胃癌治疗靶点与靶向药物,World J Gastroenterol 2014; 20:2042.,Onartuzumab利妥木单抗,西妥昔单抗帕尼单抗,曲妥珠单抗TDM-1,贝伐单抗Ramucimumab,阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib
27、多韦替尼阿法替尼,Tivantinib,厄洛替尼吉非替尼,拉帕替尼,阿法替尼,达可替尼,依维莫司,研究背景,胃食管肿瘤（GEC）是常见疾病，每年约一百万新发病例，死亡率高1胃癌的MET过表达率约1322%2，3Onartuzumab是全人源化、单价抗MET抗体，可拮抗HGF的结合及受体的激活在前期的I期和II期研究中显示对GEC患者抗MET治疗有效5,6,胃癌患者中MET高表达VS低表达的总生存4,1.Bray.et al. Int J Cancer 2013;132:1133-452.Gavine, et al.Mol Oncol 2015;9:323-333.Ha, et al. Mod
28、Pathol 2013;26:1632-414.Toiyama, et al. Int J Cancer 2012;130:2912-215.Moss,et al. ESMO 2010 6.Catenacci,et al. Cancer Discovery 2011;1:573-9,Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs 2,研究方法,根据Lauren分型、是否进行过胃切除术进行分层主要终点：ITT人群及MET阳性亚组（50%肿瘤IHC染色较强）的PFS次要终点：ITT人群及MET阳性亚组的OS、ORR，安全性入组120名患者，观察到84个PFS事件，I
29、TT人群HR0.70，MET阳性亚组HR0.60在澳大利亚，韩国，新加坡，台湾，泰国，美国的30多个地区进行*奥沙利铂85mg/m2+LV 200mg/m2+5-FU bolus 400mg/m2,2400mg/m2 iv,Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs 2,MET的IHC评分（以50%为截点）,0,1+,2+,3+,同时进行了以90%为截点的探索性分析,Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs 2,MET表达*,MET的IHC评分50%染色为阳性，探索性的分析为90%染色,*IHC的测定使用Ventana
30、CONFIRM anti-total c-MET(SP44),Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs 2,主要终点PFS,*IHC以50%为截点,Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs 2,次要终点OS*,截止到2014.1.29，OS最终分析显示Onartuzumab组有34名患者(占54.8%)，对照组有30名患者(占49.2%)死亡。在MET阴性亚组中， OS的HR为1.09(95%CI 0.56-2.12)ITT人群中，Onartuzumab组ORR为60.5%(26/43，4例CR)，安慰剂组为57.1%
31、，(24/42，1例CR)。,*以50%为截点,Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs 2,安全性,治疗相关AE报导率在Onartuzumab组患者中为100%，安慰剂组为93.3%3级AE发生率两组分别为88.3%和78.3%，SAE两组分别为55%和40%两组分别有53.3%和33.3%的患者因为AE退出试验Onartuzumab组更常见（差异5% ）的3-5级AE包括：中性粒细胞减少（58% VS 45%），血小板减少（10% VS 3%），外周性水肿（10% VS 0%），肺栓塞 （7% VS 2%）,Manish A. Shah, et al.
32、 2015 ASCO GI Abs 2,研究结论,在非选择人群及MET阳性人群中，Onartuzumab联合mFOLFOX6并未提高转移性GEC患者的PFSOnartuzumab的安全性与以往的研究类似， 其AE包括：水肿，静脉血栓栓塞等。 Onartuzumab组因AE导致治疗中止相比安慰剂组更常见,Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs 2,晚期NSCLC免疫治疗和靶向治疗新进展,主要内容,1.免疫部分 (1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点 (2).目前热门的免疫治疗进展： a.抗CTLA-4 (Ipilimumab等) b. 抗PD-1 (Ni
33、volumab,MK3475等） 抗PD-L1 (MPDL-3280A等） c.通过补体受体3（CR-3）依赖性机制激活: （Imprime PGG）2. 新靶向药物和化疗的联合a. Necitumumab联合化疗用于鳞癌一线治疗b.Ramucirumab联合化疗用于NSCLC的二线治疗,The hallmarks of cancer.Cell. 2000,Hallmarks of cancer: the next generation.Cell. 2011,恶性肿瘤的特征（肿瘤微环境）,新增4个特征,肿瘤微环境,Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg,肿瘤免疫
34、和免疫逃逸机制,免疫平衡状态,增强因素,调节因素,抑制因素,免疫刺激和免疫抑制的平衡,刺激,抑制,免疫监视和免疫治疗,免疫逃避和免疫抑制,刺激,刺激,抑制,抑制,NSCLC免疫治疗方法免疫检查点抑制剂,肺癌主动免疫治疗,1.靶向T细胞共抑制分子的单抗治疗 CTLA-4、PD-1与配体相结合可导致：T细胞对于肿瘤细胞的杀伤效应减弱，持续的信号可导致T细胞功能耗竭，包括增殖、分泌细胞因子、裂解肿瘤细胞的功能下调。,阻断共抑制分子信号能够活化T细胞，激活抗肿瘤免疫应答,主要内容,1.免疫部分 (1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点 (2).目前热门的免疫治疗进展： a.抗CTLA-4 (Ipili
35、mumab等) b. 抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等） 抗PD-L1 (MPDL-3280A等） c.通过补体受体3（CR-3）依赖性机制激活: Imprime PGG2. 新靶向药物和化疗的联合a. Necitumumab联合化疗用于鳞癌一线治疗b.Ramucirumab联合化疗用于二线治疗,Ipilimumab,CTLA-4: 下调 T-cell 活化Ipilimumab：全人源化单克隆抗体阻断CTLA-4 受体增强 T cell 活化,Korman, Peggs and Allison: Adv. In Immunol. 2006;90:297-339,Ipilimum
36、ab：作用机理,T cell,TCR,CTLA4,APC,MHC,B7,T-cell inhibition,T cell,TCR,CTLA4,APC,MHC,B7,T-cell activation,T cell,TCR,CTLA4,APC,MHC,B7,T-cell potentiation,IPILIMUMABblocksCTLA-4,CD28,CD28,CTLA-4 单抗治疗肺癌的在研研究,主要内容,1.免疫部分 (1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点 (2).目前热门的免疫治疗进展： a.抗CTLA-4 (Ipilimumab等) b. 抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等） 抗PD-L1 (MPDL-3280A等） c.通过补体受体3（CR-3）依赖性机制激活: Imprime PGG2. 新靶向药物和化疗的联合a. Necitumumab联合化疗用于鳞癌一线治疗b.Ramucirumab联合化疗用于二线治疗,抗PD-1/PD-L1Ribas A. N Engl J Med 2012; 366(26):2517-2519.,
