1、丁丙诺啡与阿片类药物,萌蒂（中国）制药有限公司医学部,阿片类药物的分型与作用,阿片类药物分类,阿片受体的作用,沈庆，复旦大学药学院药化教研室，阿片受体相互调节作用及药物发现与设计策略,丁丙诺啡拮抗受体,激动剂、部分激动剂及拮抗剂的作用机制,阿片类药物效能比较,阿片类药物效能多样性的探讨,药物结合阿片受体亲和力比较：从强到弱： 舒芬太尼丁丙诺啡吗啡芬太尼羟考酮可待因曲马多,Donna A. Volpe, et al. Uniform assessment and ranking of opioid Mu receptor binding constants for selected opioid
2、 drugs. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 59 (2011) 385390,阿片类药物效能多样性的探讨,除药物与阿片受体的亲和力外，其它因素也影响药物的临床效能：完全或部分激动剂(完全激动剂效价较高)次要药理学特性(亲脂性高的药物效价较高)通过血脑屏障的能力(a. 哌啶类如芬太尼类亲脂性强于吗啡，较易通过血脑屏障) (b. 羟考酮的大脑：血浆浓度比值高于吗啡，效价较高),Donna A. Volpe, et al. Uniform assessment and ranking of opioid Mu receptor binding co
3、nstants for selected opioid drugs. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 59 (2011) 385390,丁丙诺啡透皮贴剂滴定与换算,5mg丁丙诺啡透皮贴剂（释放速率：5g/h，日剂量0.12mg/d丁丙诺啡）根据研究证据显示：当量剂量30mg/d以下的吗啡 ；20mg/d以下羟考酮；300mg/d以下曲马多；130200mg/d可待因。10mg丁丙诺啡透皮贴剂（释放速率：10g/h，日剂量0.24mg/d丁丙诺啡）当量剂量3080mg/d吗啡；2055mg/d羟考酮；300400mg/d曲马多；130530mg/d
4、可待因。中国暂未有20mg剂型。根据当量剂量换算，替换使用于原使用80mg吗啡的患者。,阿片类药物对机体的影响,便秘 维持足够液体摄入，大便软化剂/泻药恶心、呕吐 止吐药物、5-羟色胺拮抗剂嗜睡、眩晕 可自行缓解，减少阿片类药物剂量、必要时给予咖啡因或苯海拉明瘙痒 可自行缓解，皮肤护理，必要时抗组胺药物尿潴留 热敷、按摩，导尿与非甾体类药物不同，阿片类不良反应多为一过性的，撤掉药物后反应即缓解消失，而非甾体类造成的胃肠道损失、肝肾毒性和心血管风险则是器质性的，停止使用药物后，损伤持续存在。,阿片类药物常见不良反应与处理,NCCN clinical practice guidelines in
5、oncology.Adult cancer pain.2013：.32-34,阿片类呼吸抑制作用,阿片类呼吸抑制作用,丁丙诺啡是受体部分激动剂，其呼吸抑制等受体介导的副作用有封顶效应1丁丙诺啡静脉给药，在剂量0.05-0.6mg范围内，呼吸抑制有天花板效应，且出现较迟，但镇痛无封顶效应2其他完全激动剂如：芬太尼、吗啡、羟考酮等呼吸抑制无封顶效应，会导致出现较严重的呼吸抑制。地佐辛等激动-拮抗剂亦存在呼吸抑制封顶效应。,1. Norspan IB. 2007. version:72. Dahan A, Yassen A, Romberg R, et al. Br J Anaesth.2006.9
6、6:62732,丁丙诺啡引发呼吸抑制有天花板效应，约在4mg及更高时达到最大呼吸抑制4次/min，这种程度在临床上不需要处理,丁丙诺啡的呼吸抑制封顶效应,阿片类药物的耐受性及成瘾性,丁丙诺啡不会导致阿片受体数量减少和功能下降。丁丙诺啡可最大化结合受体（88%-95%），高剂量下药效不再随血药浓度增加而增加2,3。,Zaki PA, et al. 2000. Ligand-induced changes in surface mu-opioid receptor number:relationship to G protein activation? J Pharmacol Exp Ther,
7、292:112734.Greenwald MK, et al. Effects of buprenorphine maintenance dose on mu-opioid receptor availability, plasma concentrations, and antagonist blockade in heroin-dependent volunteers. Neuropsychopharmacology. 2003 Nov;28(11):2000-9.Walsh SL, Eissenberg T. The clinical pharmacology of buprenorph
8、ine: extrapolating from the laboratory to the clinic. Drug Alcohol Depend. 2003 May 21;70(2 Suppl):S13-27.Lutfy K, Cowan A. Buprenorphine: a unique drug with complex pharmacology. Curr Neuropharmacol. 2004 Oct;2(4):395-402.,阿片受体在激动剂长期作用下可出现脱敏(desensitization)、下调(down-regulation)和内吞(internalization)。
9、这是阿片类药（如吗啡、芬太尼）产生耐受和依赖的主要原因1。研究表明，芬太尼和吗啡会导致阿片受体数量35和9，而同等量丁丙诺啡可使阿片受体数量10(P10%患者）： 胃肠道：便秘、恶心、呕吐、口干中枢神经系统：头晕、嗜睡、意识模糊皮肤及附属物：瘙痒，敷贴处瘙痒，红斑（敷贴处反应） 全身症状：头痛除了便秘以外，其他阿片类药物相关的不良反应会随时间减少,肾功能不全患者阿片类药物的使用注意,除丁丙诺啡之外，其他阿片类药物（吗啡、羟考酮、芬太尼、美沙酮）在肾功能不全患者体内的代谢速率减慢，代谢产物蓄积，用药需减量。引自：老年患者慢痛管理共识：肾功能不全老年患者阿片类药物的使用注意,Joseph Perg
10、olizzi, et al. Pain Practice, Volume 8, Issue 4, 2008 287313,阿片类药物对免疫系统的影响,Joseph Pergolizzi, et al. Pain Practice, Volume 8, Issue 4, 2008 287313,阿片类药物中，吗啡和芬太尼与免疫抑制+，丁丙诺啡与羟考酮、美沙酮无明显影响,阿片类药物与其他药物骨折风险,1.Vestergaard P, et al. Fracture risk associated with use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs, a
11、cetylsalicylic acid, and acetaminophen and the effects of rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Calcif Tissue Int. 2006 Aug;79(2):84-94. 2.Vestergaard P, et al. Fracture risk associated with the use of morphine and opiates. J Intern Med. 2006 Jul;260(1):76-87.,OR ，比值比Odds ratio，代表暴露因素与疾病的关联强度，是指某
12、事物发生的概率与不发生的概率之比。1 暴露与疾病的危险度增加 正相关1 暴露与疾病的危险度减少 负相关 （暴露因素对疾病有保护作用）=1 暴露与疾病的危险度无关,阿片类药物的临床应用及指南,WHO三阶梯止痛原则,按阶梯给药,慢性非癌性疼痛的治疗方法,药物治疗：阿片类药物：作为二线或三线使用的阿片类药物，在临床特殊情况下，可考虑作为一线药物使用NSAIDs抗抑郁药物抗惊厥药物骨骼肌松驰剂外用药物物理、康复和心理治疗方法介入治疗：神经阻滞、外科手术等补充和替代医学（CAM）以及其他非药物治疗方法,32,Dennis Turk，et al. Lancet 2011; 377: 222635,临床指南
13、的变化,2002APS（美国疼痛学会）指南COX-2 选择性抑制剂被认为是治疗骨关节炎中度到重度疼痛和/或炎症的一线治疗方法12009APS阿片类药物治疗慢性非癌性疼痛临床指南对于中至重度慢性非癌性疼痛患者，当疼痛严重影响患者日常活动和生活质量，且潜在的治疗效益大于或可能大于潜在风险时，可以尝试使用阿片类药物（A级推荐）,1. American Pain Society. Guideline for the Management of Pain in Osteoarthritis, Rheumatoid Arthritis and Juvenile Chronic Arthritis. Gle
14、nview, Ill: American Pain Society; 2002; 2. APS. The Journal of Pain, Vol 10, No 2 (February), 2009: pp 113-130,临床指南的变化,2002AGS（美国老年病学学会）指南需要使用NSAIDs类药物的老年患者应首选COX-2选择性抑制剂12011AGS老年患者持续疼痛管理指南对乙酰氨基酚仍然是治疗老年患者轻度疼痛的一线用药在老年患者中，NSAIDs类药物的使用增加不良反应的风险由于COX-2抑制剂的胃肠道风险较大，老年人在服用COX-2抑制剂时，应同时服用一段时间的质子泵抑制剂或其他胃肠道
15、保护剂强烈推荐中至重度疼痛，伴有疼痛相关的功能损伤或者疼痛导致生活质量下降的患者，应使用阿片类药物进行治疗,AGS Panel on Persistent Pain in Older Persons. J Am Geriatr Soc. 2002;50(suppl):S205-S224.AGS. The Journal of Pain, Vol 12, No 3 (March), Suppl. 1, 2011: pp S14-S20,丁丙诺啡在临床中的应用,1979年开始在临床应用，在全球30余年的临床应用表明，丁丙诺啡对于缓解中度至重度疼痛是安全有效的丁丙诺啡的临床应用：术后镇痛和爆发痛的治
16、疗：静脉、舌下含服、肌内、椎管内给药1慢性疼痛的治疗：透皮给药2戒毒的维持治疗3：剂量约为16mg/日4,1. 徐建国.疼痛药物治疗学.2007:1182. Nalini V, Roberta LH. Clin Inter in Aging 2008:3(3) 421-430.3. 戴体俊，喻田. 麻醉药理学. 2011:53, 1884. Herbert D. K. Dialogues Clin Neurosci. 2007;9(4):455-70,2010年 欧洲慢性骨关节炎治疗共识,2010 Consensus guideline for the primary care managem
17、ent of chronic osteoarthritic pain,第一阶段：对乙酰氨基酚是安全的，并且是骨关节炎治疗的一线药物第二阶段：当对乙酰氨基酚和/或局部制剂不能缓解疼痛，考虑NSAIDs或曲马多或7天剂型5 10 20ug/h的丁丙诺啡透皮贴剂第三阶段：如果上述治疗无法提供足够的镇痛，对于重度疼痛可考虑使用阿片类药物的口服制剂或者透皮贴剂吗啡、羟考酮、高剂量曲马多，芬太尼或者丁丙诺啡透皮贴剂,多国跨学科专家对6种WHO三阶梯临床常用药物在老年患者中使用的共识申明,37,Joseph Pergolizzi, et al. Pain Practice, Volume 8, Issue 4, 2008 287313,阿片类药物在非癌性疼痛中的应用：试验证明，阿片类药物用于非癌性疼痛是有效的，但需要进行个体化滴定并兼顾个体对阿片类药物的耐受性,阿片类药物在肝肾功能不全患者中的使用：除丁丙诺啡以外的所有阿片类药物用于伴有肝肾功能损害的老年患者，特别是存在肾功能损害的情况应减小药物剂量，延长使用间隔时间，并检测肌酐清除率,阿片类药物与呼吸抑制：并不是所有的阿片类药物都表现出同等的呼吸抑制作用，丁丙诺啡是唯一被证实的有呼吸抑制封顶效应的药物，在使用时不存在其他中枢神经系统抑制作用,谢 谢！,
