1、http:/ 同许多其他疾病一样，肿瘤的发生也是遗传因素（个体的易感性差异）和环境因素（电离辐射、黄曲霉素、病毒等）共同作用的结果。,第一节 肿瘤的遗传基础,一、肿瘤发病率的种族差异,某种肿瘤的发病率在不同的种族中有显著差异，且不会因为移居、混居或生活习惯、社会环境的改变而改变，这主要是遗传因素的差异。,肿瘤发病率的种族和群体差异,白血病、Bloom血症,犹太人,乳房癌发病居世界榜首。,美国人,犹他州摩门教家族中唇癌发病率。,中国人,黑人中多发骨髓瘤,鼻咽癌, 日本人60倍 印度人30倍,松果体瘤,日本人, 其他民族12倍,二、肿瘤的家族聚集现象许多肿瘤发生有明显的家族聚集现象，肿瘤患者的家属
2、中发生癌症的风险性明显高于普通人群。,1.癌家族（cancer family） 指一个家系中某些恶性肿瘤的发病率高，发病年龄较早，通常按常染色体显性方式遗传。,G家族,癌症发病的家族聚集现象,2.家族性癌(familial carcinoma),是指一个家族中多个成员患同一种癌,通常是较常见的癌瘤,患者一级亲属发病率远高于一般人群,一般不符合孟德尔遗传。,例：12%25%的结肠癌患者都有家族史。,例：乳腺癌患者一级亲属发率高于一般群体34倍。,遗传性前列腺癌,例：,三、遗传性恶性肿瘤遗传性肿瘤由单个基因的异常决定遗传方式：AD发病特点：遗传性的：发病率高、发病年龄早、有家族性、双侧性或多发性等
3、。（非遗传性的：发病年龄晚，常单发或散发。）,（一）视网膜母细胞瘤（Retinoblastoma，RB) 儿童期（多在4岁以前）发病的一种眼内的恶性肿瘤，发生率约1/280001/15000 临床表现：按发展进程分为四个时期：眼内生长期：视网膜上有圆形隆起，以后肿瘤长入玻璃体，使瞳孔呈黄色光反射，才容易被发现，称为“猫眼”。,青光眼期：眼压增高，呈急性闭角型青光眼状态，形成“牛眼”，表现为眼痛、头痛、哭闹不安；眼外蔓延期：肿瘤可沿视神经向球后发展。,全身转移期：沿血液及淋巴向全身转移。,视网膜母细胞瘤 （RB）,遗传性 非遗传性（散发型） AD遗传 散发 家族史 无 双侧 单侧(约90%） 早
4、发 晚发,（二）神经母细胞瘤（ Neuroblatoma，NB) 一种儿童常见的恶性实质性肿瘤，主要位于腹部或胸部，后期会发生扩散，发病率约1/10000 症状: 以发热、疼痛、面色苍白为主要临床特征 分型：可分为遗传型和非遗传型。 遗传性 非遗传性（散发型） AD遗传 散发 早发 晚发 多发 单发 占20% 占80% 致病基因定位于1p36。该基因的第一次突变可能只干扰神经嵴的正常发育，第二次突变才导致恶性肿瘤的发生。,（三）肾母细胞瘤（ Wilms瘤，WT),婴幼儿恶性胚胎肿瘤，患者腹部有无症状光滑、质坚硬的肿块，常伴发一些先天畸形如假两性畸形、智力低下等。 发病率为1/10000，3/4
5、的肿瘤发生在4岁以前，90%在20岁前发生。 可分为遗传型和非遗传型。 遗传性 非遗传性（散发型） AD遗传 散发 双侧 单侧 早发 晚发 38% 62%,四、遗传性癌前病变,一些单基因遗传的疾病和综合征中，有不同程度的恶性肿瘤倾向，称为癌前病变（precancerous lesion)。其遗传方式大部分为AD。,（一）家族性结肠息肉 （Familial Polyposis Coli, FPC) 遗传方式：AD 特征：为病变局限于结肠和直肠，息肉为腺瘤 性，数目可多可少，十几岁时即可能开始恶 变为腺癌，40岁前多恶变为结肠癌。 致病基因：APC是一种抑癌基因，位于5q21-q22,（二）基底细
6、胞痣综合征（basal cell nevus syndrome）,遗传方式：AD，致病基因位于9q22-31特征：（1）儿童期多发性皮肤基底细胞痣，青春期可癌变；（2）常见软组织钙化和先天骨骼畸形，如，前额突起、鼻梁低平、下颌骨表皮样囊肿、肋骨二分叉等；（3）痣为多发性，可达数百个。,癌变之前做手术,（三）神经纤维瘤病 遗传方式：AD 患者的皮肤有牛奶咖啡斑和纤维瘤样皮肤瘤， 在儿童期，皮肤中即可出现神经纤维瘤，主要分布于躯干，从针尖至橘子大小。3%15%可恶变为纤维肉瘤、鳞癌和神经纤维肉瘤。致病基因NF位于17q11.2，是一种抑癌基因，其产物有特异的抑制RAS癌基因的作用。,五、染色体不稳
7、定综合征与肿瘤发生概念：AR染色体不稳定肿瘤1、Fanconi贫血：又称先天性血细胞减少症临床症状：是儿童期的骨髓疾病，故患者有贫血、易疲劳、易出血和感染等症状，并常伴有侏儒，小眼球，心、肾畸形，皮肤簌簌沉淀等症状染色体断裂率升高，白血病发病率是正常人20倍,2、Bloom综合症：染色体畸变，易患白血病和其他癌症（淋巴瘤）。 多见于东欧犹太人的后裔。 临床症状：患者身材矮小，对日光敏感，故面部常有微血管扩张性红斑。早年发生的癌症。 遗传学：染色体不稳定或基因组不稳定是该症的显著特点：微核 结构、姐妹染色单体交换现象（SCE）、四射体结构,3、着色性干皮病：紫外线敏感，DNA修复酶缺陷，常导致多
8、种肿瘤的发生。临床症状：幼年时在颜面部及其他处皮肤暴露于外界，接触日光部分发生红斑，多次反复后，出现粟粒大的褐色色素沉着，皮肤干燥且粗糙，伴有角质增生，毛细血管扩张等症状。,着色性干皮病,着色性干皮病,4、毛细血管扩张性共济失调：AR；染色体非随机畸变，常涉及14号；X线敏感，DNA修复力下降；易患血液系统肿瘤。临床症状：多见于儿童，表现为小脑性共济失调；4-6岁时，眼、面部、颈部尤其是眼结膜可出现毛细血管扩张，由于动眼神经功能障碍，眼球不能随意运动。免疫功能缺陷，淋巴细胞减少。,六、染色体异常与肿瘤,研究结果证实，大多数人类恶性肿瘤中伴有染色体数目或结构的异常。（一）肿瘤的染色体数目畸变（二
9、）肿瘤的染色体结构畸变 由于染色体数目或结构异常，导致基因量的失衡，进而导致癌变。,第二节 肿瘤的发生的遗传机理,细胞癌基因是细胞正常生长、分化所必需的，是生长发育过程中所不可缺少的。 在发育过程中的一定时间、一定组织中定量的表达，产生生命活动中所必需的蛋白质，促进某些生命过程的进行，使生长发育得以实现。在机体生长发育过程完成后多处于关闭状态，即不表达或低表达。 一旦在错误的时间，不恰当地点，不适量表达即可能导致细胞无限制的增长而趋于恶性转化。,癌基因和抑癌基因,肿瘤抑制基因/抑癌基因（Tumor Suppressor Gene ，TSG）,正常细胞中存在的一类调节细胞生长增殖分化的基因，具有
10、抑制肿瘤细胞增殖作用。,抑癌基因与原癌基因的比较,肿瘤发生学说 一、单克隆起源假说 二、二次突变说 三、肿瘤发生中的多步骤遗传损伤假说四、细胞凋亡学说,单克隆起源假说,致癌因子引起体细胞基因突变，使正常体细胞转化为前癌细胞，然后在一些促癌因子的作用下，发展成肿瘤细胞。肿瘤是突变细胞的单克隆增殖细胞群。,正常组织细胞 肿瘤细胞,例：慢性粒细胞性白血病病人恶变细胞均带有特异 的Ph1染色体,例：,二次突变说,癌症发生的多步骤遗传损伤假说,细胞凋亡学说,细胞凋亡，分化细胞大多数具有死亡能力，这种生理性死亡要通过有序的、可控制的方式，以细胞固有的、由DNA编码的自杀程序来完成，这种程序化的细胞死亡，又称为程序性细胞死亡。,正常细胞,受损细胞,不能正常启动凋亡,导致肿瘤,
