1、 学年论文 （课程论文、课程设计） 题 目： 明胶在生物医学材料中的应用进展 姓 名： 欧 阳 发 学 号： 201004174060 专业年级： 10 级化工与制药 成 绩： 指导教师（职称）： 吴飞跃（助教） 2012年 12月 20日 明胶在生物医学材料中的应用进展 摘 要 明胶 是一种天然的高分子材料 ，在 生物医用材料 中具有广泛应用，如创面修复材料、组织修复材料、止血材料、制备缓控释材料、血液代替材料。综述了明胶在生物医学材料中的应用。 关键词 明胶 ， 生物医学材料 ， 应用 明胶是由胶原部分水解而得到的一类蛋白质，是已知的用途最广的天然产品之一 ， 具有重要的生物学性质 力学性
2、能高、促进细胞生长、止血、生物相容性和生物降解性 。明胶 在医药工业、临床医学和临床治疗中有广泛的应用 ，如 可应用于创面修复材料、组织修复材料、止血材料、血液替代材料以及制备控缓释材料等。明胶的用途已经知道的罗列起来似乎是 没有止境的，而新的用途仍不断被发现。 本文 就明胶在生物医学材料中的应用 进行 综述。 1 创面修复 创面修复是整个医学界所面临的最重要、最基本的问题之一，随着分子生物学的发展，创面修复的基础研究已深入到细胞、分子及基因水平。组织工程学的出现 ,使烧伤创面皮肤移植有了新的突破，即由活细胞应用组织培养方法，以某种方式连接到天然的、人造的或二者混合物构成的基质或支架上，形成人
3、工复合皮，然后进行皮肤移植 1。人工复合皮不仅能够促进皮肤愈合，而且没有免疫原性，具有来源充足、使用方便安全等优点。因此开发与天然皮肤 2结构和 功能相似的人造生物皮肤，对于救治重度烧伤病人具有非常重要的意义。以明胶 3为基础制备或合成组织工程材料，特别是用壳聚糖与明胶进行复合是目前生物材料的研究热点之一。如尹玉姬等人将体外扩增的角质形成细胞 2次接种于人工真皮结构物上，经过空气界面培养，可在体外构建具有模拟真皮和表皮双层结构的真皮替代物。壳聚糖明胶双层支架 4表层的小孔可防止下层成纤维细胞向上生长，也防止表层角质形成细胞落入成纤细胞层面。该支架的致密层虽然隔离了角质形成细胞与成纤维细胞，但同
4、时又允许营养物质和生长因子及生物信便的传递。这说明将成 纤维细胞在壳聚糖明胶支架内培养一段时间后，形成细胞支架结构物，可作为人工真皮。 Mao J S等人还证明了透明质酸和壳聚糖明胶网络复合制成的双层支架也能用作人工皮肤支架 5。 姜广建、赵沉浮等人 6也研制出了明胶 -壳多糖混合膜，通过实验论证发现明胶壳多糖膜具有良好的透气率和吸水率，这对于膜吸收伤口渗出液非常有利。加入适量的甘油作为增塑剂和保湿剂，使明胶壳多糖膜具有良好的透气性、柔韧性和膨胀特性。该膜柔软透明，机械强度适中，且具有止血、减少创面渗出和避免伤口干燥的三重效果，在伤口愈合过程中起到了保护 创面的作用。壳聚糖明胶膜片在动物实验中
5、也有着良好的表现。杨光辉、杨军等人 7将体外培养的人表皮细胞接种于壳聚糖明胶膜片（ Chitosan-gelatin membrane， CGM）上构建出了适于移植的人表皮细胞（ Epidermal cells， EC） /壳聚糖明胶膜片（ EC/CGM），并移植膜片修复裸鼠背部全厚皮肤缺损，发现人表皮细胞可以在创面存活并继续增殖分化，形成连续的表皮覆盖创面。此研究表明人表皮细胞壳聚糖 /明胶膜是一种理想的组织工程表皮替代物。 2 组织修复 骨折和骨缺损是严重的健康问题，现 有的骨修复或骨取代材料包括自体移植物、同种异体移植物和各种类型的人工合成材料移植均不甚理想。在骨和关节系统的系统复杂的应
6、力条件下，不仅要求修复材料无毒副作用、有生物安全性，而且必须有足够的力学强度并能与原骨牢固的结合。皮质骨本身为脆性羟基磷灰石(HA) 晶粒和柔性胶原原纤维的复合材料。大多数生物陶瓷的刚性比骨大得多，而断裂韧性较差。因此，只有将模量较高的陶瓷如 HA与柔性的人工细胞外基质如聚乳酸、胶原、明胶等复合才能使合成材料的力学性能与骨相互匹配 8。 据此，尹玉姬等人 9以水为致孔剂采用冷冻干燥法制备 了 HA/壳聚糖明胶网络复合支架和 磷酸三钙 ( TCP) /壳聚糖明胶复合支架。结果表明，此类支架的生物相容性良好，可以作为骨修复或骨取代材料。 梁东春、左爱军等人 10探讨了复合重组人骨形成蛋白 2 (
7、recombinant human bone morphogenetic protein 2, rhBMP-2)的壳聚糖明胶支架的体外成骨作用，研究表明复合有 rhBMP-2的壳聚糖明胶人工骨支架材料在体外具有良好的诱导成骨能力。这一系列的研究成果都充分地说明了明胶在骨修复的领域有着良好的前景。 明胶不仅可应用于骨修复，而且还可应用于神经修复等。李晓光、杨朝阳等人 11借助人工神经胶原导管做载体，连接大鼠坐骨神经 10mm缺陷，观察周围神经再生的规律，在手术后两个月后导管被分解吸收，缺损部位神经再生完成。结果表明，明胶是用来修复周围神经损伤的良好医用载体材料。 况光仪，陈剑飞等人 12通过临床
8、研究，利用缓降解骨基质明胶 (BMG) 修复喉框架缺损，研究结果表明，应用缓降解 BMG修复喉缺损，重建喉功能，既可恢复喉的外形，又可恢复喉的功能，是目前最为理想的新喉再造的生物活性材料和手术选择。 3 止血材 料 在组织表面使用止血材料的目的是使断裂的血管收缩闭合。止血机制通常是以物理的方式形成支架结构，直接促进凝血过程，主要用于广泛渗血创面，且渗血率不能过高。目前已经开发出许多种类的创面止血材料，主要有：纤维蛋白胶、胶原蛋白、壳聚糖、多微孔类无机材料如沸石 (zeolite) 等、羧甲基纤维素 (可溶性止血纱布 )、 - 氰基丙烯酸酯类 (cyanoacrylate) 组织胶等 13。明胶
9、海绵以及增凝明胶海绵是胶原蛋白止血材料中的两种。该类材料止血速度较慢，对血小板等血液成分的牵拉能力以及和创面组织附着力均差，容易破 裂，因此，常与其他类创面止血材料如壳聚糖合用作为止血材料 14。 崔永红、金岩等人 15通过自制明胶、聚乙烯醇 ( PVA)以及壳聚糖三者混合冻干膜材料与复合胶原海绵、氧化纤维素、明胶海绵和医用纱布止血做比较，观察止血时间和计算出血量，并观察了止血的可靠性，探讨了对创伤出血创面的止血效果。结果表明，明胶 - PVA -壳聚糖材料可作为创面止血修复材料，且比其它几种止血材料的止血性能优异。牛金柱、冯晋斌等人 16将烧伤植皮病人 26例随机分为 A、 B两组， A组用
10、 20%利多卡因明胶纤维网， B组用医用凡士林油纱，分别在取皮部位加压止血，观察止血效果，结果发现 20%利多卡因明胶纤维网不但止血效果优于医用凡士林油纱，且具有缓释止痛作用。 明胶海绵不仅能应用于皮肤表面的渗血，而且在静脉和动脉渗血治疗研究中也取得了一定的效果。郑娟莲、朱锦慧等人 17探讨了明胶海绵对深静脉留置导管穿刺口渗血的止血效果，他们将 36例留置导管合并穿刺口渗血的血液净化患者随机分为观察组和对照组各 18例，分别在留置导管时或拔管后给予明胶海绵和无菌纱块按压穿刺口，观察两组止血效果，并采取相应护理措施，结果发现留置导管穿刺口渗血时采用明胶海绵局部止血， 止血效果好，是留置导管穿刺口
11、渗血时的有效止血方法。吴渭贤等人利用明胶海绵栓塞 52例大咯血或顽固性咯血病人的支气管动脉，经 3个月 9年的随访， 47例栓塞后咯血完全控制， 4例仍有间断性痰中带血，但出血量明显减少，出血间隔时间延长。 1例支气管动静脉畸形栓塞后出血停止，但 48h后发生急性大咯血窒息死亡。结果证明，明胶海绵栓塞支气管动脉是治疗大咯血和顽固性咯血的有效手段。 4 制备控缓释材料 自从 96年国家自然基金招标指南中，把缓释与控释药物的研制开发列为我国 “九五 ”期间医药上重点课题之一时，由于明胶独特的理化性质， 在这一重点课题中的价值与作用受到了人们的充分重视。明胶作为缓释材料的作用主要是作为药物载体、赋型
12、剂或缓释壳层。主要是利用明胶的独特的理化性能：明胶能形成凝胶，易于成型；明胶能与别的物质（如戊二醛）发生交联反应，形成缓释层；明胶能被酶降解，易于被人体吸收等 18。 张根成、张红梅等人 19采用荧光光谱法研究了氧氟沙星与明胶的相互作用，探讨了氧氟沙星对明胶荧光猝灭过程的机理。氧氟沙星药物与明胶的作用过程为静态猝灭，其结合位点数及表观结合常数随温度的升高而减小，同时药物对明胶的构象影响不大。基于对骨架材料要求 是具有一定的生物降解速度和生物相容性，从表观上说明以明胶作为骨架材料来包裹水溶性药物是可行的。 近年来，靶向药物控制释放体系成为医学领域研究的热点，特别是利用药物的顺磁性，在服药后通过体
13、外的强磁场控制制剂的行径，使药物微球浓集和停留在靶区，并产生栓塞，然后局部释放药物，可使欲治疗区药物浓度大为提高，而正常组织受药量极低，这样就降低了药物的毒副作用，提高了疗效，而且通过高分子包裹，可延长药物的生理活性，提高药物的稳定性，使药物的释放达到较为理想的效果。 王彦卿，张朝平等人 20选用具有良好生物相容性的明胶作 为载体，以诺氟沙星为水溶性模型药物， Fe3O4作为磁性内核，戊二醛作交联固化剂，采用反相悬液冷冻凝聚法，制备出了强磁性的诺氟沙星明胶微球。结果表明，明胶的浓度、戊二醛的用量、固化时间等均对微球的结构和性能产生影响，经优化条件得到了成球率、药物包裹率、体外释放效果都较好的载
14、药微球。 5 血液替代 自 50年代以来明胶类代血浆经过不断改进，其胶体渗透压与人血浆白蛋白相近。但其扩容作用较右旋糖酐和羟乙基淀粉弱。近年来，临床常用的有脲联明胶和琥珀明胶 21两种溶液，琥珀酰明胶是目前广泛应用于临床的血浆代用品，现在新 兴的明胶代血浆主要有聚明胶肽和多聚明胶肽。明胶做为血液替代品时，其优点是无特异抗原性、分子量大、可以保持胶体的特性、在体内无蓄积、可参与体内代谢以及大量输入无毒性反应等。 赵景轩、钱永华等人 22利用聚明胶肽注射液（商品名为菲克雪浓，是国产的新一代明胶类血浆代用品）治疗急性失血性休克 40例，临床表明，聚明胶肽注射液在输入人体后能够增加血容量，维持血浆渗透
15、压，从而提高平均动脉压、心脏指数和心搏指数，保障氧的运输和有效利用，可有效改善微循环，确保血管内液与组织间液的平衡，明显地缓解休克。王勇、孟凌新等人 23在研究国产聚明胶肽与 6%羟乙基淀粉在术中急性失血病人的血浆替代疗法的效果、安全性等方面的差异时发现两组病人在血压、脉搏、中心静脉压、离子以及血红蛋白和血细胞比容方面的变化均无明显统计学差异。这表明聚明胶肽对于术中失血的血液替代作用是安全有效的 ,与羟乙基淀粉对比无明显差异。 明胶不但可以作血液的替代品，而且也可以用于手术中补充血量及血压。陈仁军，谢少杰等人在解决在剖宫产腰麻联合硬膜外麻醉 (combined epidural and spi
16、nal anesthesia ,CESA)时所致的低血压时，在麻醉开始 时注射多明胶肽（多聚明胶肽是一种胶体液 ,由牛的动物胶制成的新一代等渗明胶类代血浆 ,其渗透压和黏稠度与人体血液相似），结果表明多聚明胶肽能有效地预防低血压等不良反应。 展望 现代医学的发展，对材料的性能提出了复杂而严格的多功能要求，这是大多数金属材料和无机材料难以满足的；而天然高分子材料与生物体天然高分子则有着极其相似的化学结构，具有良好的物理 -机械性能，一定的生物相容性及简便的生产、加工成型特性，使其在生物医学领域占绝对优势。随着科学技术的不断发展，明胶这种性能优越的天然高分子生物材料将会进一步展现出其 它生物材料不
17、可比拟的优势。可以预见，在不久的将来，将会有更多明胶聚合物的出现并造福于人类，从而大大地提高人类的生命质量和生活水平。 参考文献 1 郭圣荣 .医药用生物降解性高分子材料 M.北京 :化学工业出版社 ,现代生物技术与医药科技出版中心 .2004. 2 俞耀庭 ,张兴栋 .生物医用材料 M.天津 :天津大学出版社 .2000. 3 徐润 ,梁庆华 .明胶的生产及应用技术 M.北京 :中国轻工业出版社 .2000 4 姚日生 .药用高分子材料 .北京 :化学工业出版社 M,教材出版中心 .2003. 5 徐绪国 ,阎天堂 ,等 .明胶在缓释药物中的应用 J.明胶科学与技术 ,1996, 16(4)
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