1、致幻剂的药理学行为摘要：到目前为止，只有为数不多的几个科学家正在研究致幻剂。虽然如此，选择对抗物剂对于 5-羟色胺受体来说是有效的，这些受体中的大部分已经被克隆，同时为了合理应用都通过了药理学研究。对致幻剂作用显著的动物模型已经建立并考察。精湛的遗传技术使的小鼠的变异成为现实，而已经证明这些变异的小鼠在致幻剂的研究中有着重要的作用。反馈受体信号触发能力的研究促成了对致幻剂的拟合作用机制的提出。本文主要通过综述苯乙胺、色胺、麦角灵致幻剂的药理学行为，特别关注对它们在人类精神药理学形成的构效关系，同时它们各种不同的动作中形成的受体，及在限制条件下与非限制条件下的影响。因为这些致幻剂在临床治疗上的应
2、用的潜力的吸引，认识到从对这些致幻剂在可控的临床前试验得到的丰富的数据是非常重要的。关键词：致幻剂、5-羟色胺受体、药物辨别 (试验)、头部颤搐症、苯乙胺、色胺内容：1引言182与致幻剂相关的动物模型1921 药物辨别试验1922 药物引起的头部颤搐症1923 自动给药203 5-羟色胺受体和致幻剂的神经药理学224 谷氨酸和多巴胺能的共混的致幻剂的神经药理学225致幻剂的化学种类2351 苯乙胺2352 色胺2453 麦角酸二乙酰胺276摘要与结论28致谢28参考文献28引言虽然引起感觉变形的药物已经被用于人体几个时代，但是人们认为致幻剂的作用是现代开始研究的，是自从 1943年Albert
3、 Hofmann发现麦角酰二乙胺促进精神的作用后。这个发现引起了人们对LSD的关注，到 1961年约有1000篇关于LSD 医学文献出现。大多数早期研究都是以药物产生精能力为基础的，然后LSD诱导与内在引发精神病的行为这两者之间有明显的不同。到20世纪60年代中期，LSD与其它相关药物与反文化运动联系在了一起，被描述为与滥用药物同样的危险，因此到20世纪60年代后期，科学家对这些药物的热情也相应的降低了，然后目前，人们对与致幻剂相关的研究已经经历了一个短暂的文艺复兴。用“致幻剂”一词来描述麦角酰二乙胺及相关药物的基础是以这些药物引发致幻作用的推测，但是已经证明产生幻觉的剂量为相当的小，虽然如此
4、这类药物还有其它命名（例如引起幻觉的，拟精神药物，entheogens等。）还不能被完全理解，因此即使对这个命名还有争议存在，我们依然在提到的文献中使用致幻剂一词。作为一类药物的范畴，典型的致幻剂被认为是包括大量的药理学物质，从作用机制看包括大麻素促进作用（例如9-四氢大麻酚）、N-甲基-D 天冬氨酸酯（NMDA）拮抗作用（例如苯环已哌啶），毒蕈碱受体拮抗作用（例如东莨菪碱）， 类吗啡物质（例如salvinorinA），单胺（MDMA）释放的混合作用等。因此，在本文做了一个界定，我们把与3，4，5-三甲氧基苯乙胺(麦斯卡林)图A， N，N- 二甲-4-羟色胺磷酸酯图B ，麦角酰乙二胺图C这三种
5、药物具有相似药理学的化合物定义为致幻剂。本文主要对这些药物的所有功能像是对5-HT 2A受体的促进作用和其它的被普遍接受的这个特殊受体引发这些药物唯一效应的可能性的分子机制的作用做综述。本文的主要目的是对存在于致幻剂研究领域的大量变化做个标定。到目前为止，只有很少的科学家正在研究这些特殊的化合物，可能要归因于他们缺少精确有研究技术。举个例子，在Nichol最近的综述里面，很多杰出的临床医生被引证用来描述致幻剂卓越的药理学性质是不可预知的，而且近乎神秘。虽然如此，对致幻剂作用的描述是接近了终点。考虑到对药理学性质合理彻底的研究，选择对抗剂对于5-羟色胺受体的研究是有用的，而且5-羟色胺受体已经被
6、大量克隆。对致幻剂作用敏感的动物模型已经被建立，并研究出了大量与实际一致的数据。同样，更为精准的遗传技术被用于变异小鼠的研究，这项技术已经被证明在致幻剂的研究中是有用的。最后，对反馈受体信号传导机制的研究对这些药物拟合作用机制的提出。目前对致幻剂研究的工具比先前类罂粟碱、苯地西泮、胆碱能药物等其它中心活性物质更为丰富、更为科学、更为先进。对致幻剂研究的兴趣应当受到这些方法与工具的发展的激励，同时，我们希望继续增加对这个领域的“科学责任”。 图A为致幻剂麦斯卡林的化学结构，图B为致幻剂N，N-二甲-4-羟色胺磷酸酯的化学结构式，图C为致幻剂麦角酰二乙胺的化学结构式。2致幻剂作用机制的动物模型21
7、 药物辨别(试验)由于致幻剂对感觉和其它主观变量的深入影响，评价这些药物作用机制的动物模型对估计人体实验的自觉效果有特别的作用。目前，用在这个项实验中的主要方法是药物辨别(试验)。在经典的药物辨别(试验)中，通过训练后的实验动物可以在实验期间在特殊药物的投入（训练药物）初期表现出单一的响应，而在给予药物赋形剂后表现出不同的响应。虽然在实验过程中，一系列不同的响应被引发，但是这个实验主要涉及到鉴别通过渴望的增强或是电击回避维护两种实验装置（杆杠，鼻头刺孔等）其中之一的不同响应。在这些偶然性事故下，注射条件（例如含盐的训练药物）可用做内在感受辨别刺激来开始动物在给药期间在某方面增强的响应，用同样的
8、方法通过外在刺激来引导动物的操作行为，比如有色的灯光或是固定频率的声音等。药物辨别(试验)实际上是一种药物的检测过程，检测了小鼠为何辨别特殊训练药物的不同给予剂量的刺激效应。在测试的过程中，受训良好的小鼠用不同剂量的同一测试药物或是不同剂量的与测试药物具有相似自觉效果的不同化合物。这些实验的结果产生了一个渐近的剂量效应曲线当用具有刺激性质的测试的化合物喂养时，这些受训的小鼠对药物械杆会出现测试药物的剂量依赖性响应。同样的，对于竞争性拮抗物优先的作用在这些药物辨别试验的剂量效应上会产生向右的一个转折。这个实验第二个要测量的是应答率。这个测量是非常关键的，因为它可以正调控提供一个支持，而这个正调控
9、可以确保测试药物行为的剂量效应的延伸。随着药物剂量的增加，操作人员的实施性被打断，因为，如果测试的药物未能引发以剂量的合适的响应，将会抑制应答率，这就不难推断出这些待测药物的刺激性特必不能用这些特殊药物的覆盖。图2描述了这个测试的理论数据。异常药物的完整的特征不能再通过其它单个的药理学过程的药物辨别试验来测定，而药物辨别试验的强度在于获得一系列与药物刺激相关的药理学变量，包括时程相关（起始速度、动作延续时间等），受体机制对药理作业的重要性，对其它药物的主观相似性，相关化合物的构效关系，拮抗剂的认别与研制。这个过程的另一个优点在于高度的药理学特异性。在这个实验中，当注射与训练药物具有相同作用的特
10、异怀药物后，受训后的动物将会对药物杠杆做出反应，在这种情况下，待测药物可以取代用来训练的药物。重要的是，这些特异化合物虽然有活性，但是药理学特性与用来训练的药物不相似，在受训阶段，药物赋形剂的加入，将会增强在典型时期的对杠杆的应答。各种各样的致幻剂的辨别刺激的作用将会在下文中进行阐述。22药物引发的头部颤搐行为药物引发的头部颤搐应答（HTR）是对啮鼠动物5-HT 2A促进活性的选择性行为模型。这种行为的个别与“湿狗抖动症”相似，可以被定义为一种头部快速的、旋转反射，而这种反射可以与动物的理毛、或是搔抓行为相区分。几个之前的研究已经确定是5-HT 2A促进剂直接和间接的诱发了这种行为，同时研究还
11、表明5-HT 2A受体的拮抗剂能阻断药物引发的头部颤搐应答。更为重要的是，这些拮抗剂减弱药物引发的头部颤搐应答的潜能与这些拮抗剂对5-HT 2A的受体的亲和力紧密相连。药物引发的头部颤搐应答实验在研究新药物的在体内的药理学作用的初期有很大的帮助。比如说，通过注射类罂粟碱很容易观察到啮齿动物的斯特劳布举尾反应（骶尾肌收缩导致的尾部竖起反应），并且表明在小鼠种观察这种行为主要取决于类罂粟碱的活性。尽管如此，致幻剂的大部分作用特征（比如说使知觉的变形、增强、混合，对传代时间的变更等）还是观察不到的，尤其是在人类中。然而，在啮齿动物的头部颤搐行为的诱发好像是致幻类药物的普遍特征，同时现存着一个一般的结
12、论就是这种行为是由5-HT 2A受体介导的。但是这并不是说所有能导致头部颤搐行为的药物都是致幻剂。事实证明，各种5-羟色胺能都能诱发头部颤搐，但是这些并不都是致幻因子。没有更进一步的研究头部颤搐的诱发就不能被当做是致幻剂影响的初步证剧。然而，这个实验的建立需要稍多点的摄像机和监视器，这可能会使我们对致幻剂的研究更为方便。这些实验的结果产生了一个双相的剂量效应曲线，这个曲线表明，这些有活性的化合物的投放与HTR呈现出剂量依赖效应一起达到一个高峰，然后随着剂量的进一步增加而降低头部颤搐。早期加入拮抗剂将会在剂量效应曲线上出现一个向右的平行转变。这个数据如图3所示。由于头部颤搐行为响应曲线的二重性质
13、，对头部颤搐效应的单剂量实验不是特别有意义，尤其是出现药理学免疫时，将会减弱头部颤搐行为。由于全剂量效应曲线确定的缺失，这个弱化作用要么归因于真实的拮抗作用（实验量模拟出了拮抗剂量的低剂量效应），要么归因于增强作用（实验量模拟了与拮抗理论不相符的较高剂量的效应）。不同致幻剂对头部颤搐行为的作用将在下面讨论。23 自动给药行为主义者提出生物的活动是由操作条件制约的原理导致的结果支配的，同时“强化”一词是用来描述行为与结果关系的。药物的自我给药实验是考虑到药物增强研究的一项技术，因为操作人员为直接产生药物学物质的投放。这个实验能通过量化药物供给行为频率的增加来反应药物的增强作用。在给定的偶然性事故
14、下建立与保持行为的一个关键性因素是即时强化交付，然而在研究做为增强剂的药物时，可能会出现一些问题。事实上，实验人员经常要求实验动物的行为（比如说对响应杠杆的降低）与通过药物实施诱发的内在的某些变化联系起来。理想的状态是，这种内在感觉的变化能够在给药后迅速出现，以便能够形成这个可能的联系。在某种程度上来说，药物供给的不同途径能够影响药物作用的初始阶段，用在自我给药实验的大量研究者选择用静脉注射样品以便能便是诱发的药物的作用速度最大化，虽然如此，还应当注意到通过肌肉注射、吸入、口服同时能够产生实现这些行为。在实验动物中，静脉注射的样品都是通达留置静脉注射导管通过外科手术插入（一般是进行颈静脉）从皮
15、下进行到中部肩胛区。从这儿，这根导管既能够从动物身体上出来，同时又能够进行到组织系统中，或是连接到皮肤底下的血管通路。另外一种情况是，这根导管连接在通过电子输注泵进行的药物补给上，这样就可以按照实验者归划好的实验方案控制动物行为运行实验。虽然自从20世纪70年代初对致幻剂的合理、时常的娱乐使用，但是对致幻剂的培强效应还没有在实验动物中研究清楚。事实上，对于弥猴用静脉注射的方式进行的致幻药物的强化效应的一项早期研究表明，如果不是本能或是一个月的按部就班的注射，不会有一个动物一开始就自我注射麦斯卡林。同样的，用苯乙胺致幻剂、2，5-二甲氧基-4-甲基苯丙苯（DOM ）在猕猴持续自我给药也不是我效的
16、。然而，致幻剂的类似物、苯乙胺、(MDMA能够在狒狒、猕猴、大鼠、小鼠在静脉自我给药中扮演增强剂的作用。一些MDMA的结构类似物、绝大多数N-乙基-3 ，4-甲撑二氧苯丙胺同样在保持狒狒的自我给药行为上有增强的作用。这是考虑到的一个重点，因为传统的以苯乙胺和色胺为结构的致幻剂长时间被区分开的药物而被人们滥用，而这些药物未能引起实验动物的的自我给药行为。这些二甲氧亚基苯乙胺与大多数如DOM或是麦斯卡林的传统致幻剂作用相反。虽然如此，在之前对受训过的猕猴进行MDMA的自我给药实验中，几个猴子周期性的出现高比率的应答，同时用一些看不清的方式和规律吸收了大量的有效浸出的麦斯卡林、西洛西宾、N，N-二甲
17、基色胺（DMT）。这种单个的自我给药的方式可能表明这些传统的致幻剂有弱的强化效应，或者说，选择性的对一些强化与有害效应进行混合。药物的效应显示出了后来注射的初始效应的历程，自我给药的特殊化合物的性质在前面已经做了综述，同时，很合理的就假设出一个使用了5-羟色胺能药物的增强效应的行为历程可能会对先前持续的行为中没有看到的自我供给的致幻剂化合物的生物给以伤害。进一步研究中，更为广泛的操作是致幻剂增强效应的理解力。有趣的是，具有对抗作用的类似致幻剂的化合物能过亲和谷氨酸-N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体加强对实验动物的拮抗作用。因些强化效应已经被苯环己哌啶（PCG），氯胺酮、美金刚胺证明。此外
18、，虽然大麻素促进剂的自我给药的作用很慢，但是在松鼠猴中利用四氢大麻酚的强化效应后已经确信大麻素能够起到很强的作用。这些发现表明采用适当的强化规划是保持苯乙胺、5-羟色胺能致幻剂的常规自我给药必需因子还有被证明。通过意外交付规划证明行为药理学的基本教条之一是药物的强化效应是受影响的，有时候也的确如此。由于致幻剂的自我给药实验的数据很单薄，因此本文对于致幻剂的强化的论述非常少。尽管如此，更多的工作应该被做，因为这能最大程度证明那些通过实验动物自我给药的致幻剂的重为行为与药理学变量是非常有用的，同时，这大概也是致幻剂在人体中使用的因素之一。35-羟色胺受体和致幻剂的神经药理学目前，药理学家发现了7种
19、不同的5-羟色胺（5-HT）受体与14种不同的亚型。当前的分类图是从20世纪80年代到20世纪90年代期间分子生物学革命时期的知识大爆发中衍生到的，做为一种新发展起来的技术，考虑到序列同源性的准确性，导致了新受体亚型更多精确特性出现和之前已知受体的一个重新分类。虽然产这个工作对研究致幻剂不是很重要，但是这些药物受体与行为药理学没有与这些联系到新的显著的受体的配基就不会进行下去。只到最近，这些5-羟色胺系统的药理学性质才开始与分子生物学并驾齐驱。因此，对5-羟色胺系统的药理学性质的研究，很大程度上集中在了对5-羟色胺亚群的研究上，因为选择亚基已经很重要。随着5-羟色胺做为生物活笥剂的发现，由于L
20、SD与5-羟色胺结构相似，5-羟色胺迅速出现在了药房。尽管如此，还不能很快清楚是否LSD模拟或阻滞5-羟色胺的作用。实事上，JohnGaddum和其它人的初步研究已经赞成了LSD 阻滞5-羟色胺的作用机制。然而，5-羟色胺拮抗剂活性的早期假设被限定了，因为一些药物如在周缘组织的与5-羟色胺具有相同功能的2-溴代-LSD的出现，不仅减少了LSD的自觉效应，而且阻滞了LSD本身的主观效应。这些发现，导致了人们广泛的接受LSD的自觉效应实际上是由5-羟色胺受体的拮抗活性介导的。第二个有关致幻剂作用机制的杰出假说是Aghajanian和他同事观察的结果为基础的，假设认为LSD同单纯的色胺、二甲-4-色
21、胺、DMT和5-甲氧基-N，N- 二甲色胺一样，抑制了背缝神经核神经元的形成。这些研究者假设是以色胺与麦角灵引起幻觉的作用形成的机制为基础的。尽管如此，这个假设也被抛弃了，因为人们发现非致幻剂的麦角灵麦角乙脲也能够抑制中缝背核有形成，而苯乙胺缺不这个作用，同时在形成抑制的持续时间比模型中行为作用的时间长。更多致立于致幻剂发生机制的研究集中在5-羟色胺受体。最新出现的一个以药物辨别实验为内容的假说指出，苯乙胺和色胺的辨别刺激性质都能被像酮舍林、哌仑哌隆一样的5-羟色胺受体拮抗剂所阻止。这项工作的一部分是引人注目的，因为它提供了苯乙胺与色胺之间的共同作用机制。可能20年前最早的报道的一篇文章是5-
22、羟色胺介导的致幻作用是最令人信服的论证。在这些研究中，在人体中5-羟色胺受体与致幻效应不能令人相信的相关性（r=0。97）被建立。这项工作通过更进一步的研究，提供了一个有说服力的作用原理。尽管如此，我们应当注意到通过置换实验对评价5-羟色胺受体有明显亲和力的拮抗剂将依赖于用放射性配体标记结合位点内在效能。通过将人体的5-羟色胺受体固定在NIH3T3 细胞，然后用 3H5-羟色胺， 3H4-溴代-2，5-二甲苯异丙胺和 3H酮舍林标记过的实验进行更好的论证。在这篇报道中，用 3H5-羟色胺标记过的受体显示出Kd值为1。3nM，Bmax 3461fmol/mg蛋白质，放射性标记技术对于固定的GTP
23、、GMP-PNP是敏感的。酮舍林（Bmax=27，684fmol/mg蛋白质，Kd=1。1nM）标记了比 3HDOB（Bmax=8332fmol/mg蛋白质，Kd=0。8nM ）更多的受体，但是这两种因子标记的受体都比 3H5-羟色胺标记的显著。对于当前论证最有利的促进剂对于 3H的促进剂比用 3H标记的拮抗剂有更高的亲和力。因此，对于各种致幻剂多重作用部位亲和力的比较是暂时的，特别是当用不同效力的配基标记的不同受体群。4致幻剂神经药理学中的谷氨酸与多巴胺能在脑部区域中与致幻剂作用相关的5-羟色胺受体的刺激与自发的谷氨酸介导的联会染色体的增长相关。这些理论与发现表明虽然5-羟色胺受体可能会调整
24、特殊的神经系统，但是5-羟色胺/谷氨酸相互作用理论依然不完整，由于缺少对这个效应的合理的、机械学的解释。虽然对5-羟色胺介导的5-羟色胺/ 谷氨酸刺激已经提出了多重解释，但是这个最被普遍接受的理论纠结在了未被确定的触发5- 羟色胺/谷氨酸释放的退行信使的能力。虽然这个理论符合从细胞水平到整个动物准备的一系列数据，但是未能确定退行性信使失败已经阻碍了精确的实验。尽管如此，最近，用分子、细胞技术的一系列研究直接测试了退行性信使的不同方面的，但结果与这个理论相矛盾。但是，作者证明了通过直接对额前皮质深层的特殊锥体细胞的直接刺激，5-羟色胺受的体刺激可能会导致谷氨酸再生网活性的增加。同样的，多巴胺D1
25、/D5受体激动剂可能与降低额前皮质的神经调节物质具有相同的功能，同时具有降低由致幻剂诱发的再生网的活性的效应。通过收集的大鼠额前皮质切片，证明低浓度的D1/D5促时剂能够抑制再生活性与致幻剂诱发的强化活性具有相反的作用。这些多巴胺介导的作用能够完全克服由2，5-二甲氧基-4-碘代安菲他命刺激产生的活性。虽然本综述对于神经药理学的进行了大量讨论，但是有兴趣的读者可以直接阅读本文提到的参考文献，以便更好的理解文章的内容。5致幻剂的化学分类对于致幻剂的存在两种主要的类型，一种是以苯乙胺（类似麦斯卡林）为基础的，别一种是以色胺（类似西洛西宾）为骨架的化合物。LSD 和一些同类型的化合物代表了构象受制的
26、色胺，同时像麦角灵一样广泛提到。在此我们说明一种 LSD 与非致幻剂的分离麦角乙脲的方法。这些药物的行为药理学将在下面的部分进行描述。特别是要注意可以形成的结构与活性的关系及在行为过程中所涉及到的受体、辨别刺激效应、引发头部颤搐的反应、和人类的精神药理学。51 苯乙胺所有引起幻觉的苯乙胺的化学骨架都是以氨基酸-苯丙氨酸为基础的。通过酶促脱羧的生物转化由苯丙氨酸生成的苯乙胺，这是一系列内在化合物的普遍结构，包括神经递质与激素。关于不同于致幻剂的滥用药物，取代苯乙胺发挥兴奋药的作用（例如安非他命）、头部颤搐（亚甲二氧基甲基安非他明）、甚至是类罂粟碱（左吗南）。尽管如此，在这篇综述中，我们还会大量介绍以色胺类的迷幻剂，同时发现苯乙胺结构能为比麦角灵更为复杂的环状的组成也是
